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Virus de la inmunodeficiencia humana. Inmunogenicidad, variabilidad genética y correceptores

Autores: Arianna García González y Arley Guelmes Domínguez estudiantes del 5to año de Medicina, Armando Rodríguez Sáez, estudiante del 3er. Año de Medicina de la Facultad de Ciencias Médicas de Sancti Spíritus.

Tutores: Dr. Emilio Carpio Muñoz, Especialista de II Grado en Inmunología y el Dr. Manuel Enrique Pérez González, Especialista de Ier. Grado en Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Médicas de Sancti Spíritus.

Asesora : Dra. Odalys Anoceto Armiñana, Especialista de Ier. Grado en Bioquímica Clínica, Facultad de Ciencias Médicas de Sancti Spíritus.

RESUMEN

El presente trabajo constituye una revisión bibliográfica que pretende de manera concreta hacer una reseña de los hechos más relevantes que han venido desarrollándose y han marcado pautas en las investigaciones que a nivel mundial se realizan sobre el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Tenemos como objetivos:

Profundizar en la estructura molecular de la tercera región variable (V3) del VIH; analizar los mecanismos de variabilidad genética utilizados por el virus; discutir la importancia de los correceptores en el proceso infectivo del virus, así como en el tropismo viral; valorar el posible empleo de este material como documento bibliográfico de apoyo a la docencia en el pregrado y postgrado, por la importancia que reviste el tema.

Para la revisión del tema utilizamos artículos científicos y libros que se citan en la bibliografía.

Desde su aislamiento, en 1983, se han ido esclareciendo cada vez más los aspectos relacionados con la estructura viral, la patogénesis y los mecanismos, a través de los cuales, se produce la infección viral. De especial interés ha sido la tercera región variable (V3) de la proteína de la envoltura del virus gp 120, la cual constituye el principal sitio de neutralización y ha sido incluida en la mayoría de los candidatos vacunales que hoy en día se evalúan en diferentes partes del mundo.

Desde 1984 se conoce que la molécula CD4, expresada principalmente en linfocitos y macrófagos, es el principal sitio receptor para la entrada del virus; sin embargo, existían muchas evidencias que indicaban que la sola presencia del CD4 en la membrana de una célula no garantizaba la unión y penetración del virus, y que debía existir otra molécula que funcionara como correceptor. En 1996 se describe el primer correceptor y de esta forma se abrió un nuevo campo en las investigaciones sobre el SIDA. En la actualidad se conocen varias moléculas que pertenecen a la familia de los receptores de quimocinas que pueden funcionar como correceptores para la entrada del VIH, destacándose el CXCR4 para los virus T- trópicos y el CCR5 para los M- trópicos. El desarrollo de nuevas drogas antivirales y nuevas estrategias de vacunas también se verán beneficiadas con todos estos avances. Al concluir apreciamos que la tercera región variable (V3) de la proteína de la envoltura viral gp 120 constituye el principal dominio de neutralización del virus, siendo incluida en la mayoría de los candidatos vacunales que se evalúan actualmente en el mundo; la recombinación intersubtipos de VIH-1 juega un papel importante en la diversificación genética del virus; la proteína CXCR4 es el correceptor utilizado por los aislamientos T- trópicos; los aislamientos de tipo M- trópico utilizan como proteína correceptora el CCR5; la principal conclusión que debemos tener presente es que a pesar de los esfuerzos que se realizan en el campo molecular por encontrar un tratamiento eficaz para dicha enfermedad, lo más importante para nuestra población es la Prevención de la infección.

Palabras claves: Epítopo, región V3, anticuerpos monoclonales, correceptores, recombinación. 

INTRODUCCIÓN

En el año 1983 Montagnier aisló por vez primera el virus de la inmunodeficiencia humana (1), y en el 1984 fue caracterizado como agente etiológico del SIDA (2). Desde entonces, 33,3 millones de personas han sido contagiadas en el mundo.

Actualmente se infectan 6 000 personas diariamente y más del 90% de las mismas pertenecen a los países pobres (3). El continente africano encabeza la lista de estos nuevos casos, seguido por Asia y América Latina. La gran mayoría de la población con riesgo de infectarse son jóvenes en plena capacidad laboral lo cual puede ser funesto para su integración social.

En los últimos años se han venido logrando avances en el conocimiento de los aspectos básicos de la infección por el VIH, pero aún sigue existiendo incertidumbre en las investigaciones que se desarrollan para el logro de una vacuna eficaz como es el hecho de no disponer de un modelo animal que reproduzca la enfermedad, el desconocimiento de los indicadores de protección y el polimorfismo del virus. Todo esto ha provocado el diseño de diferentes estrategias vacunales como es el caso de vacunas atenuadas, subunidades recombinantes, vectores vivos, péptidos sintéticos y ADN desnudo (4).

No obstante, en los últimos años se han venido produciendo resultados que han propiciado nuevas esperanzas, como es el empleo de drogas capaces de inhibir en gran medida la multiplicación del virus en los pacientes como lo constituyen las drogas que inhiben a las enzimas virales reversotranscriptasa y proteasa, que han resultado ser más eficaces en la clínica que el AZT (Zidovudine, primer medicamento utilizado en el tratamiento del SIDA en el año 1987), prolongando en mayor medida el período asintomático de la enfermedad y la supervivencia. No obstante, el costo para cada paciente por el uso de estos medicamentos está en el orden de los 10 000 dólares anuales como promedio, cifra inalcanzable para los enfermos pertenecientes a los países pobres. El desarrollo de una vacuna sigue siendo pues la única solución plausible para el control de la epidemia.

En el mundo hay varios candidatos vacunales que han comenzado sus estudios clínicos con voluntarios para determinar la inmunogenicidad y la inocuidad. La mayoría de ellos consisten en la proteína de la envoltura viral gp 120, obtenida por ingeniería genética o

fragmentos de ellas. Con esto se busca la obtención de anticuerpos neutralizantes en los individuos vacunados, como una probable respuesta protectora. Existen evidencias que apoyan la utilidad de los anticuerpos neutralizantes como mecanismo protector. En modelos animales la protección se ha relacionado con los títulos de anticuerpos neutralizantes. La administración previa de anticuerpos monoclonales contra la región V3 impide la infección con el virus en el modelo hu-scid-mice(5). También se han protegido chimpancés con la administración previa de anticuerpos neutralizantes (6)(7).

Las investigaciones encaminadas a conocer mejor la biología del virus, para poder desarrollar vacunas y nuevos agentes terapéuticos, continúan siendo de primera prioridad. Uno de los aspectos más importantes es tratar de descifrar los mecanismos que utiliza el virus para poder penetrar en la célula y de este modo diseñar estrategias que permitan bloquear esta primera fase del ciclo de vida viral.

OBJETIVOS

1.Profundizar en la estructura molecular de la tercera región variable (V3) del VIH.

2.Analizar los mecanismos de variabilidad genética utilizados por el virus.

3.Discutir la importancia de los correceptores en el proceso infectivo del virus así como en el tropismo viral.

4.Valorar el posible empleo de este material como documento bibliográfico de apoyo a la docencia en el pregrado y postgrado por la importancia que reviste el tema.

DESARROLLO

El Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), se trata de una esfera de aproximadamente 1 000 Angstrom (una milésima de milímetro) de diámetro. La partícula se encuentra recubierta por una membrana constituida por dos capas de material lipídico. Enclavan la membrana glicoproteínas(Gp)(proteínas a las que se unen

azúcares). Cada Gp posee dos componentes: el Gp41 forma parte de la membrana y la Gp120 se extiende más allá de ella. La membrana y una cubierta de proteínas envuelven al nucleoide, constituido por proteínas denominadas p24 y p18. El RNA viral se encuentra en el nucleoide, unido con varias copias de la enzima retrotranscriptasa, la cual cataliza el ensamblaje del DNA viral (8).

Desde muy temprano se conoció en las investigaciones sobre SIDA que las células CD4+ eran depletadas de manera específica en los pacientes con SIDA. No tardó mucho tiempo en conocerse después que el SIDA era debido a una infección retroviral y que la molécula del CD4 era el receptor primario para el HIV. Hallazgos claves para ello fue el hecho de que anticuerpos monoclonales obtenidos contra el CD4 inhiben la replicación in vitro del virus. Evidencias posteriores para demostrar el papel receptor del CD4 vinieron de dos estudios realizados en el año 1986; el primero demostró que la glicoproteína gp 120 de la superficie del virus formaba un complejo que inmunoprecipitaba con el CD4 (9); el segundo puso de manifiesto el hecho de que la transfección del gen humano para el CD4 en células humanas no infectables le confería susceptibilidad a la infección por el VIH (10). De esta manera quedaba demostrado que para que una célula se infectara con el VIH debía expresar el CD4 en su membrana. Sin embargo, en este propio trabajo se cuestionó si el CD4 era suficiente para permitir la infección, pues células no humanas transfectadas y unas pocas líneas humanas no se infectaban a pesar de expresar el CD4. Los epítopos blancos de la acción de anticuerpos neutralizantes se localizan en la envoltura del virus, la cual está formada por dos glicoproteínas: la gp 41 o proteína transmembránica y la gp 120 o proteína externa. El lazo de la tercera región variable de la glicoproteína externa del virus de la inmunodeficiencia humana tipo I (gp 120), es el principal sitio de neutralización de estos anticuerpos neutralizantes, constituyendo una de las regiones más fascinantes de la envoltura viral; probablemente no exista en otro virus una región que haya sido tan estudiada y genere opiniones tan controvertidas. En esta región V3, además de epítopos de unión de anticuerpos neutralizantes, coexisten epítopos para células T auxiliadoras (Th) y citotóxicas. Además, la región V3 es considerada una parte importante en el proceso infectivo del virus, ejerciendo una influencia importante en el tropismo viral. Por todo lo anterior ha sido incluida de una forma u otra en casi todos los candidatos vacunales que se encuentran en fase de evaluación actualmente.

Uno de los primeros reportes de epítopos de anticuerpos neutralizantes en la gp 120 fue el de Ho D. et al (11), quienes generaron antisueros neutralizantes en conejos, a través de la inmunización con péptidos del segundo dominio conservado (aminoácidos 254-274). Este resultado fue además confirmado para primates(12), aunque otros autores no fueron capaces de reproducirlo (13).

También se han descrito anticuerpos neutralizantes en macacos contra las regiones152-176, 193-218 y 206-230 de la gp 120(12). La primera de estas regiones se ubica entre los dominios V1 y V2 y sobrelapa con el péptido 164-187 también descrito como un sitio de neutralización en la región V2 (14). Otros autores asimismo han reportado generación de anticuerpos neutralizantes contra el extremo carboxilo terminal (498-508) en conejos y en sueros humanos (15). No obstante, el principal dominio de neutralización en la envoltura del VIH se localiza en la región V3. Los epítopos antes mencionados constituyen epítopos secuenciales y poco dependientes de la estructura terciaria de la proteína. Sin embargo, diferentes trabajos han mostrado que existen epítopos neutralizantes de naturaleza conformacional en la envoltura (16)(17). Los anticuerpos que reconocen estos epítopos muestran un aspecto neutralizante más amplio que la mayoría de los anticuerpos contra V3 y otras regiones.

Para lograr determinar que la tercera región variable del VIH-1 contenía el determinante

principal de neutralización, se diseñó en 1987 un estudio de predicción de epítopos en la envoltura del virus, utilizando para ello un programa que integraba diferentes parámetros como hidrofobicidad, probabilidad de giros beta, accesibilidad y movilidad, concluyéndose que dentro de las regiones señaladas como probables epítopos se encontraba la tercera región variable (V3) de la proteína gp 120(18).

Sin embargo, la variabilidad de secuencia dentro del lazo V3 disminuye su efectividad para una vacuna potencial contra el VIH-1; los anticuerpos generados contra el lazo V3 generalmente exhiben patrones de neutralización tipo específico, aunque una serie de anticuerpos específicos anti V3, para elementos menos variables del lazo V3, muestran una actividad neutralizante en un rango mucho más amplio (19).

La variación genética de los microorganismos y su evolución en el tiempo tienen importantes implicaciones para el control de las enfermedades infecciosas. La variación genética puede ser reflejada en diferencias, en características biológicas que pueden determinar la transmisibilidad, la patogénesis y la inmunogenicidad. La variedad genética de los microorganismos necesita ser tomada en cuenta cuando se desarrollan o se adaptan tests diagnósticos y vacunas, así como cuando se realizan proyecciones de la mortalidad y la morbilidad.

El VIH-1 desarrolla una variabilidad genética importante. Las diferencias entre el VIH- 1 y el VIH-2 están bien documentadas en términos de transmisibilidad, patogénesis y patrones de propagación (20)(21). Sin embargo, los conocimientos actuales acerca de la propagación epidémica de las diferentes capas de VIH-1 son aún deficientes. Hasta el momento ha sido muy difícil conducir estudios comparativos de estos subtipos a gran escala, debido a la ausencia de un simple test.

Por muchos años se pensó que los errores en la fidelidad de copia de la reversotranscriptasa viral era la principal causa de variación genética (22). Resultados de los estudios in vivo han sugerido que la infección por el VIH-1 está caracterizada por un recambio extremadamente elevado del virus, en el rango de 109 partículas virales por día(23). Sobre la base de estos datos ha sido estimado que las secuencias de VIH-1 (genes env.) en una persona infectada y entre personas infectadas en una población cambia aproximadamente un 1% por año. Si este estimado es preciso, 2 serotipos

diferentes de VIH-1 están separados por al menos 30 años uno de otro. Esto podría significar que los patrones de distribución de los subtipos de VIH-1 que ahora vemos en el mundo son el resultado de intercambios virales entre poblaciones (migración viral) más que mutaciones o diversificación dentro de diferentes poblaciones humanas.

Sin embargo, desde 1995, la recombinación intersubtipos de VIH-1 e infecciones duales de personas por dos subtipos diferentes de VIH-1 han sido descritas (24). El análisis de la base de datos de 1993 reveló que el 10% de las secuencias reportadas, son de hecho, recombinantes, lo cual sugiere que la recombinación juega un papel importante en la diversificación genética del VIH-1, mucho más de lo que se pensó inicialmente.

La frecuencia de recombinantes intersubtipos depende de los niveles de prevalencia de los diferentes subtipos de VIH-1 circulantes en una población determinada y la probabilidad de que ciertos grupos de esta población adquieran infecciones múltiples.

Como consecuencia, la emergencia de nuevas variantes de intersubtipos de VIH-1 recombinantes debe ser esperada fundamentalmente en aquellas poblaciones donde exista una variedad mayor de subtipos y en las que se ponga de manifiesto además una elevada probabilidad de personas adquiriendo múltiples infecciones.

Es entonces razonable postular que la coexistencia de diferentes subtipos en una población es determinada por las características biológicas de los subtipos, principalmente la transmisibilidad y la virulencia, así como por interacciones e infecciones cruzadas entre diferentes grupos de riesgo en la población.

En las poblaciones donde existe una gran variedad de subtipos virales, los grupos de personas infectadas con diferentes subtipos pertenecen a distintas cadenas sexuales con pocos contactos y por tanto pocas oportunidades para el intercambio de cepas de virus con otras cadenas sexuales. Con tal patrón de interrelación sexual, la existencia de una multitud de pequeñas redes podría estar relacionada con una difusión relativamente lenta del virus. Esto contrasta con el patrón de intercambio sexual extenso asociado con una rápida difusión del virus (25). En poblaciones con este último patrón de conducta sexual, la introducción de uno o pocos subtipos diferentes de virus podría conducir rápidamente a una epidemia explosiva que es dominada por uno solo de los subtipos de virus. Por ejemplo, la gran variedad de subtipos de VIH-1 en África Central ha sido posible por la difusión relativamente lenta del VIH en la población de esta parte de África.

Debido a que la infección por VIH es diagnosticada con tests serológicos de reacciones antígeno anticuerpo, cambios muy sutiles en la estructura antigénica pueden afectar la sensibilidad de la prueba diagnóstica. En particular se han reportado diferentes ensayos serológicos con anticuerpos por pérdida de la sensibilidad a algunos virus del grupo O (25). Por tanto, existe la necesidad de identificar y caracterizar estos virus aberrantes con vistas a incorporar sus antígenos para mejorar la sensibilidad de los ELISA actuales. Por otro lado, los sistemas ELISA parecen no ver afectada su sensibilidad a ningún subtipo dentro de los virus del grupo M. Sin embargo, existe una urgente necesidad para evaluar ensayos de tercera generación, los cuales incrementarán la sensibilidad para el pesquisaje de sangre para transfusión y la detección de inmunoglobulina de la clase M.

Es conocido que desde el comienzo de la enfermedad el paciente desarrolla una fuerte respuesta humoral; no obstante, ésta no detiene la evolución natural de la enfermedad. Para explicar este fenómeno hay quienes argumentan la incapacidad del sistema inmune del hospedero para adaptarse a la variación que sufren las principales regiones antigénicas del virus. En individuos estudiados 5 años posteriores a la seroconversión se ha encontrado que el patrón de respuesta humoral contra el V3 no difiere generalmente del anterior, sin embargo, se han encontrado variaciones en el tipo de secuencia predominante en el virus (27).

Para explicar este fenómeno hay quienes se basan en lo que conocen como "pecado antigénico original", donde se argumenta que antígenos de naturaleza variable como es el caso del V3, predeterminan el comportamiento del sistema inmune, de manera tal que al ponerse en contacto con una nueva variante del antígeno se estimulan preferentemente aquellos clones de células B de memoria, cuyos receptores de superficie reconocen las regiones comunes a ambas variantes(28). Esto pudiera inhibir de alguna manera la posibilidad de generación por el sistema inmune de un mayor repertorio de inmunoglobulinas.

Es conocido que el V3 juega un papel determinante en la entrada del virus a la célula, la cual ocurre mediante un proceso directo de fusión entre la membrana viral y la membrana citoplasmática, proceso que es independiente del medio. Ha sido demostrado que al mutar las cisteínas que forman el puente disulfuro que estructura el lazo V3, o se elimina totalmente esta región, no se produce procesamiento proteolítico de la proteína gp 160, ni es capaz de enlazar CD4, dando como resultado un virus sin capacidad infectiva(29), lo que pone en evidencia el papel crítico que desempeña este lazo para la conformación tridimensional correcta y funcional de las proteínas de la envoltura; sin embargo, la deleción de fragmentos de V3, así como la inserción de aminoácidos y mutaciones puntuales en esta región, no alteran el procesamiento de la gp 120 ni su capacidad de unión al CD4, pero sí la infectividad del virus y la propiedad de formar sincicios.

Hay estudios que han demostrado el carácter básico del V3, permitiéndole interactuar con moléculas de la superficie celular negativamente cargadas, que facilitan el encuentro con el receptor CD4 (30). En los últimos años se ha evidenciado que el tropismo del VIH-1 muestra una elevada complejidad. Se ha demostrado asimismo, que este virus presenta un espectro infectivo mucho más amplio, siendo capaz de infectar no sólo linfocitos T4, sino también monocitos y otras células del sistema retículo-endotelial que presentan el receptor CD4, así como células de origen nervioso y epitelial (anexo 3). Sin embargo, este tropismo del virus es, la mayoría de las veces, excluyente para cada cepa. Hay reportes que asocian este tropismo con una región de la envoltura que incluye al V3 (31). Ha sido determinado que el intercambio de un fragmento de 20 aminoácidos de la región V3 entre las cepas linfocitotrópicas IIIB y la monocitotrópica BAL, es suficiente para revertir ambos fenotipos (32); esto vino a confirmar que la gp 120 determinaba el tropismo viral y específicamente la región variable 3 (V3) de esta proteína. Como consecuencia de ello, algunos aislamientos virales infectan más fácilmente a macrófagos, mientras que otros a líneas de linfocitos T. Basado en esto existen los llamados aislamientos M trópicos y los T trópicos.

Sin embargo, se sabía de experimentos previos, que la expresión de CD4 en la membrana era necesaria, pero no suficiente, para que el virus se funda con la célula blanco, o sea, que se necesitaba otra macromolécula de la membrana celular para que la infección se produjera, el llamado correceptor.

En 1996 Edward Berger y colaboradores clonaron una proteína que cuando era expresada simultáneamente con el CD4 hacía posible la infección de células no humanas (33). Por estar esta proteína vinculada a la función de la membrana del virus con la de la célula, se le dio el nombre de fusina, perteneciente al grupo de las proteínas que atraviesan 7 veces la bicapa lipídica, así como a los receptores de quimocinas, pequeños péptidos (unos 8 KD de peso molecular), con importante función en la quimiotaxis y la regulación de la inflamación. Los linfocitos CD8 + sintetizan muchas de estas quimocinas.

La fusina fue renombrada posteriormente como CXCR4(34)(35), por tener una estructura similar a los receptores de quimocinas (tienen en su secuencia 2 cisteínas separadas por un aminoácido, por eso CXC). La transfección de células no humanas con esta proteína y el CD4 humano las hace sensibles a la infección por el VIH-1, pero sólo para los aislamientos T-trópicos, pero no para los M trópicos. Esto permitió concluir que los aislamientos M-trópicos debían utilizar otra proteína como correceptor.

En 1995 se logró demostrar que el receptor de quimocinas CCR5 (capaz de unir las quimocinas MIP-1 alfa y MIP-beta) era el correceptor que utilizan los aislamientos de tipo M-trópicos del VIH-1(36)(37)(38)(39). Se ha reportado que otros miembros de la familia de receptores de quimocinas como el CCR2b y el CCR3 pueden mediar la entrada de algunas cepas de virus a la célula( 40).

Los virus M-trópicos son los responsables de la gran mayoría de las infecciones que se producen por vía sexual. Sin embargo, desde hace algún tiempo se conocía que existen individuos que a pesar de haberse puesto en contacto con el VIH en muchas ocasiones, permanecían seronegativos. Se había pensado en una posible respuesta inmune protectora, sin embargo, después de los conocimientos acerca del correceptor CCR5, se llegó a determinar que la causa de esta resistencia a la infección tenía una base genética y no inmunológica, pues muchos de estos individuos no expresaban el correceptor CCR5 en la membrana de sus células, presentando una mutación llamada delta 32 ( una deleción de 32 nucleótidos en la región codificante) en el gen que codifica para esta proteína, no expresándose la misma en la célula y provocando la ya conocida resistencia a infectarse por virus M-trópicos(41). Los individuos con este defecto genético, pero de carácter heterocigótico, son sensibles a la infección, pero con una menor eficiencia. Este defecto se ha visto en el 1% de la población cuando es de carácter homocigótico y en el 15% cuando es heterocigótico; sin embargo, no ha sido detectado en la población negra ni asiática (42)(43).

Se ha descrito otra mutación en el gen del CCR5, la cual ha sido considerada como puntual (TXA) en la posición 303, la cual introduce un codón de terminación prematuro y hace que la proteína no se exprese como un receptor funcional (44). Además de todos estos elementos se sabe que el nivel de expresión de CCR5 en las células y la capacidad de utilización de estos receptores por las diferentes variantes del VIH, constituyen factores importantes en la transmisión del virus por vía sexual y en la progresión de la enfermedad en los individuos infectados por el virus. Por ejemplo, existen variantes virales capaces de utilizar un rango más amplio de correceptores como aislamientos T-trópicos, que van emergiendo en períodos más tardíos; pueden usar tanto el CCR5 como el CXCR4, e incluso, otros correceptores como el CCR3 y el CCR2b pero en menor proporción (anexo 4).

La interacción inicial que se produce entre el virus y la célula a través del CD4 hace posible la aparición de cambios conformacionales en la proteína de la envoltura del virus, determinando que queden expuestos los sitios de contacto para correceptores en la gp 120. De otro modo, el cambio conformacional en la gp 120 sería inestable, con una ineficiente capacidad infectiva del virus(45). La exitosa interacción gp 120 correceptor produciría cambios conformacionales en la proteína transmembránica de la envoltura viral gp 41, produciéndose la fusión de la envoltura del virus con la membrana plasmática de la célula. Varios estudios han demostrado que el CD4 soluble activa la fusión del virus a la célula (46)(47). La capacidad de los receptores de quimocinas para mediar la entrada del virus depende de su habilidad para interactuar con la gp 120 y con el CD4. Estas interacciones han sido demostradas tanto en el caso de CCR5 como de CXCR4 (anexo 5).

La determinación de los sitios de unión a correceptores en la gp 120 ha sido motivo de intensa investigación. El lazo V3 desempeña una importante función en esta unión, pues la gp 120 con la región V3 truncada no se une a los correceptores, lo que ha venido a reforzar la idea del papel protagónico de esta región en la interacción gp 120 receptores. De manera continua se ha podido comprobar la no participación del lazo V1-V2 en esta unión, en la gp 120, donde se ha eliminado el mismo, no presentan alteración de su capacidad de unión al correceptor CCR5. El hecho de que la capacidad de unión al correceptor se mantenga en los diferentes subtipos de virus, e incluso entre cepas emergentes del virus de la inmunodeficiencia de los simios(48)(49),indica que el sitio de interacción debe ser bastante conservado a pesar de la gran variabilidad genética del gen de la envoltura del VIH.

Varios estudios se han encaminado a determinar los sitios en los correceptores, a los cuales se une la gp 120. A pesar de que algunos trabajos ofrecen resultados contradictorios, parece claro que el sitio de unión con el correceptor es discontinuo y complejo y que diferentes aislamientos virales pueden interactuar con diferentes regiones de los correceptores (50)(51). Se realizan grandes esfuerzos por determinar la estructura tridimensional de estos correceptores, específicamente el CCR5 y el CXCR4(52), lo que seguramente abrirá nuevas expectativas en el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos encaminados a bloquear la interacción virus-correceptor. Varios agentes que explotan la interacción VIH receptor están siendo evaluados como fármacos potenciales (53). Entre estos tenemos las propias quimocinas que pueden impedir la infección compitiendo por la unión al receptor, pero aún más atractivos resultan los análogos de estas quimocinas con características farmacológicas más apropiadas, así como compuestos químicos sintéticos de bajo peso molecular que interfieran con la unión gp 120 correceptor. Como ejemplo de lo anterior tenemos una versión truncada de la quimocina RANTES la cual ha sido ensayada in vitro para determinar su capacidad de bloquear la entrada del virus a la célula, mostrando resultados superiores a la quimocina natural (54). También ha sido sintetizada una pequeña molécula con un peso molecular 839 para inhibir la entrada del virus por el receptor CXCR4, lo que demuestra la factibilidad del uso de inhibidores de bajo peso molecular. Todo lo anterior ha sido realizado en modelos in vitro, por lo que aún debe mediar un buen trecho para que una de estas sustancias tenga un uso concreto en la terapéutica médica; no obstante, constituyen una luz dentro de los oscuros caminos que conducen a una solución definitiva en el tratamiento eficaz de este síndrome.

No es tampoco aventurado pensar que nuevas opciones y posibilidades se presentan en el campo de la vacunación, donde serán elaboradas nuevas estrategias que tengan en su diseño la generación de anticuerpos que bloqueen de manera específica la interrelación virus-correceptor.

CONCLUSIONES

1. La tercera región variable (V3) de la proteína de la envoltura viral gp 120 constituye el principal dominio de neutralización del virus, siendo incluida en la mayoría de los candidatos vacunales que se evalúan actualmente en el mundo.

2. La recombinación intersubtipos del VIH-1 juega un papel importante en la diversificación genética del virus.
3. La proteína CXCR4 es el correceptor utilizado por los aislamientos T- trópicos.

4. Los aislamientos de tipo M trópicos utilizan como proteína correceptora el CCR5.
5. A pesar de los esfuerzos que se realizan en el campo molecular por encontrar un tratamiento eficaz para dicha enfermedad, lo más importante para nuestra población es la Prevención de la infección.

 

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