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ACTA MÉDICA 2000;9(1-2):39-43
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Infecciones respiratorias en la fibrosis quística

Dr. José González Valdés1 y Dra. Gladys Abreu Suárez2

Resumen

Las exacerbaciones infecciosas son la principal causa de mortalidad en la fibrosis quistica. La obstrucción de vías aéreas por secreciones viscosas, trastornos de la inmunidad local y factores de adherencia e invasividad bacteriana, contribuyen a la patogénesis, asociados a intensa respuesta inflamatoria persistente: Sthapylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa son los principales agentes infecciosos, también está la Burkholderia cepacia como patógeno importante por su multirresistencia, con deterioro clínico y muerte. Las exacerbaciones se caracterizan por aumento de signos y síntomas pulmonares y de las secresiones de vías aéreas, manifestaciones generales e infiltrados en la radiografía. El tratamiento debe ser multidisciplinario y favorecer el drenaje de las secreciones, controlar la respuesta inflamatoria excesiva y mantener un óptimo estado nutricional. La antibioticoterapia agresiva va dirigida al patógeno sospechado o aislado. Se recomienda la combinación de una penicilina antipseudomonas o cefalosporina con un aminoglucósido, 14 d. Este esquema puede utilizarse en recurrencias o cada 3 meses en pacientes colonizados con pseudomonas. Aerosoles con antibióticos se usan preferentemente para prevenir recurrencias.

Descriptores DeCS: FIBROSIS QUISTICA/quimioterapia; FIBROSIS QUISTICA/complicaciones; INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO/complicaciones; ANTIBIOTICOS/uso terapéutico.

 

La fibrosis quística (FQ) en la enfermedad autosómica recesiva es más frecuente en la población blanca.1-4 El defecto genético se debe a mutaciones en un gen del brazo largo del cromosoma 7 que codifica para el factor regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR). Este factor interviene en el balance de fluidos a través de las células epiteliales, actúa como un canal para el pase del cloro e inhibe la absorción de sodio.1,2,4,5 La deficiencia de CFTR se asocia al transporte disminuido de cloro, sodio y agua a través de las células, por lo que da lugar a manifestaciones en varios aparatos y sistemas.1,3,4 En el aparato respiratorio se producen secreciones mucosas deshidratadas, extremadamente viscosas, que obstruyen las vías aéreas y secundariamente se infectan. La infección crónica persistente inicialmente es por Staphylococcus aureus y Haemophilus influenzae y finalmente coloniza la Pseudomonas aeruginosa. La intensa respuesta inflamatoria del huésped a esta endobronquitis crónica produce más daño hístico y da por resultado las bronquiectasias y la falla respiratoria.1,4,6,7

A pesar de ser una enfermedad multisistemática, las manifestaciones respiratorias son la principal causa de morbilidad y mortalidad en la FQ,2,6-8 por lo que, facilitar el drenaje de las secreciones y combatir las infecciones respiratorias están entre las principales estrategias para el tratamiento de estos enfermos.1,9-12

 

J. GONZÁLEZ VÁLDES

 

Patogenia

Aunque otras enfermedades pulmonares obstructivas también presentan infecciones respiratorias recurrentes, la secuencia precisa que resulta de un deficiente CFTR hasta la aparición de una enfermedad broncopulmonar crónica no está claramente definida.3,6 La inflamación es una respuesta defensiva del organismo contra la infección. Sin embargo, se han detectado marcadores importantes de inflamación en los pulmones de niños fibroquísticos asintomáticos, en los primeros meses de la vida, sin evidencias de infección.3,5,6,11

No se han demostrado deficiencias en la inmunidad sistémica de pacientes fibroquísticos y se ha planteado que existen alteraciones en las defensas locales y los factores asociados al patógeno bacteriano.3,12 Recientemente se ha identificado un péptido con propiedades antibacterianas, la defensina humana beta 1, que es producida por las células epiteliales y que es inactivada en la vía aérea de los pacientes FQ por las altas concentraciones de sales. Este pudiera ser el enlace entre el defecto genético y la patogénesis de las infecciones broncopulmonares crónicas.2,3,13,14 Además, las células epiteliales normales también producen interleucina 10 (IL-10) que es una potente citokina reguladora que disminuye o modera la respuesta inflamatoria y la activación de células T. Esta citokina está disminuida en pacientes FQ.3,6,11 El epitelio de la vía aérea normal no produce interleucina 8 (IL-8) ni expresa moléculas de adhesión ICAM-1; sin embargo, el epitelio de los fibroquísticos los produce activamente, atrae neutrófilos al pulmón y contribuye a una excesiva inflamación local.3,6,11

El neutrófilo es la principal célula inflamatoria de las vías aéreas en la FQ.12,15 Libera metabolitos del oxígeno y enzimas, como la elastasa del neutrófilo. Además del daño hístico, la elastasa estimula al epitelio a producir IL-8 y perpetúa la respuesta inflamatoria.3,11

Esta enzima también incrementa la producción de mucus, y contribuye a la obstrucción.6 El DNA liberado de los neutrófilos lisados incrementa aún más la viscosidad del esputo.3,7,10

Las bacterias y sus productos también promueven la generación de citokinas y otros quimioatrayentes.15

La Pseudomonas aeruginosa puede ser eliminada en inmunocompetentes, pero en la FQ su colonización casi siempre termina en infección persistente. Se piensa que coloniza primero las vías respiratorias altas y después desciende.15 Su adherencia inicial es favorecida por pilibacterianos, proteasas exopo-lisacárido mucoide y otras sustancias,12,15 que se adhieren más ávidamente al mucus y a células dañadas que a células intactas.16 Las proteasas liberadas por la Pseudomonas facilitan la colonización, dañan el tejido, digieren inmunoglobulinas y fracciones del complemento3,12,15 y afectan la opsonización y la fagocitosis. Los anticuerpos antipseudomonas se unen a los antígenos y forman inmunocomplejos que también contribuyen al daño pulmonar.12

Una vez establecida la infección crónica, la Pseudomonas aeruginosa desarrolla preferen-cialmente un fenotipo mucoide, y forma microcolonias cubiertas de exopolisacárido (alginato). Esta cubierta también interfiere con la opsonización y fagocitosis del organismo.6,15

El Staphylococcus aureus también posee factores de adherencia (adhesinas) resistentes a proteasas,16-18 con mayor avidez por la capa de mucus.18

Microbiología

El Staphylococcus aureus es el microorganismo colonizador inicial, la tercera parte de los pacientes está infectada al realizarse el diagnóstico de la enfermedad, y puede persistir por largos períodos.16-18

La Pseudomonas aeruginosa es el patógeno predominante al finalizar la primera década de la vida1 aunque puede evidenciarse infección por Pseudomonas en niños menores de 5 años de edad.3

La Burkholderia (Pseudomonas) cepacia ha emergido como un patógeno importante en la FQ por su multirresistencia a antimicrobianos y asociarse a un gran deterioro pulmonar y muerte.18-21

Macri reporta para la población fibroquística de América Latina el 46,1 % de Pseudomonas aeruginosa, el 32,4 % de S. aureus y el 1,9 % de B. cepacia (Registro Latinoamericano de FQ-1994.

 

INFECCIONES RESPIRATORIAS EN LA FIBROSIS QUÍSTICA

Congreso Latinoamericano de FQ, La Habana, 1997).

Menos frecuentemente se aíslan Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus spp, Neumococos, Xanthomonas maltophilia, micobacterias no tuberculosas y Candida albicans.1,9,22

Aspergillus fumigatus puede complicar la FQ con una aspergillosis broncopulmonar alérgica en el 10-20 % de los casos,3,23 y contribuye a la inflamación y aparición de bronquiectasias.3

No se ha definido bien el papel de los virus,22 se plantea que pueden contribuir a exacerbar los trastornos respiratorios,9,24 pero con una frecuencia de infecciones similar a la de niños sanos.25

La infección es la complicación más frecuente en el trasplante cardiopulmonar en la FQ. En pacientes trasplantados es común la Pseudomonas aeruginosa a partir de colonización persistente en el remanente de tráquea del enfermo. Las infecciones por Citomegalovirus son frecuentes a partir del bloque trasplantado. También pueden aparecer Herpes virus, Ebstein-Barr virus y Pneumocystis carinii por la terapia inmunosupresora.26

Cuadro clínico

Las exacerbaciones respiratorias infecciosas se caracterizan por un incremento en los síntomas pulmonares y las secreciones de las vías aéreas. Son usuales el aumento en la frecuencia y la duración de la tos, mayor producción de un esputo más oscuro. Disminuye la tolerancia al ejercicio y el apetito. Se incrementan la disnea y las retracciones intercostales y disminuye la función respiratoria. Puede haber pérdida de peso y fiebre con leucocitosis. En la radiografía de tórax pueden aparecer nuevos infiltrados.1,9,22 La aparición de eosinofilia y sibilancias es sugestiva de aspergillosis broncopulmonar alérgica.23

Aunque los senos paranasales están habitualmente opacificados, hay pocos o ningún síntoma clínico antes de la edad escolar o adolescencia, en que un grupo de pacientes pueden tener manifestaciones de sinusitis crónica.9

Tratamiento de las infecciones respiratorias

Es importante el tratamiento antibiótico agresivo de las infecciones respiratorias para evitar el deterioro pulmonar, sin olvidar que el control de la enfermedad broncopulmonar debe tener un enfoque multidisciplinario.25 Se debe favorecer el aclaramiento de las secreciones respiratorias (fisioterapia, actividad física, sustancias que disminuyan la viscosidad del esputo), controlar la respuesta inflamatoria excesiva (drogas antiinflamatorias, antiproteinasas, inhibidores del neutrófilo) y mantener un estado nutricional óptimo.1,2,9

Teniendo en cuenta la transmisión de B. cepacia en campamentos de verano y centros de atención para fibroquísticos, es importante evitar la infección cruzada y la transmisión nosocomial de éste u otros microorganismos, y establecer políticas de aislamiento en caso necesario.19-21

La antibioticoterapia en las exacerbaciones infecciosas debe ir dirigida al patógeno sospechado, se deben tomar muestras para cultivo y antibiograma.

En niños no colonizados con Pseudomonas, con cuadros ligeros, puede utilizarse un antibiótico oral: oxacillina, dicloxacillina o amoxicillina, una cefalosporina oral, cloranfenicol o incluso un macrólido.22

En el resto de los pacientes se recomienda la administración parenteral de 2 antibióticos durante 14 a 21 d. Habitualmente se utiliza una penicilina antipseudomonas con un aminoglucósido. Las cefalosporinas de tercera generación son una alternativa a la penicilina. Esta combinación resulta sinérgica y puede evitar la aparición de resistencia.1,9

Se necesitan altas dosis de antibiótico, ya que estas drogas no alcanzan buen nivel en el esputo y los fibroquísticos las metabolizan más rápido.1,9 La capa de alginato de la Pseudomonas mucoide también constituye una barrera al paso del antibiótico.9

De acuerdo con la respuesta clínica y/o la susceptibilidad del patógeno identificado, se modificará el tratamiento impuesto (tabla).

No está definida la efectividad del antibiótico en aerosol por la baja concentración que alcanza la droga. En general, se prefiere usarlo para prevenir exacerbaciones, en pacientes colonizados con Pseudomonas, asociado o no a ciprofloxacina oral.1,9,25

J. GONZÁLEZ VALDÉS

Tabla. Antibióticos comúnmente utilizados en infecciones respiratorias de la fibrosis quística

 
Dosis diaria

Germen

Antibiótico
Niños (mg por kg peso)
Adultos (g)
Vía
Subdosis

S. aureus

Dicloxacillina
25-50
1-2
O
4
 

Cefalexina

50-100
2
O
4
 

Eritromicina

30-50
1
O
4
 

Claritromicina

15
1
O
2
 

Vancomicina

30-45
2
V
2

H. influenzae

Amoxicillin 2
25-50
1,5
O
3
 

Amoxicillin + ácido

25-50 + 7-10
1,5 + 0,375
O
3
 

clavulánico

 

Cloranfenicol

70-100
1-2
O, V
4
 

Cotrimoxazole

40 de SMS +
1,6 SMS + 0,36
O
2
 

6-10 TMP

TMP
 

Ceftriaxone

50-100
1-2
V
2

P. aeruginosa

Amikacina
15-30
Igual al niño
V
2
 

Tobramicina

10-20
Igual al niño
V
2
 
Ciprofloxacina

20-40

1-2
O
2
 

Ceftazidime

150
2-4
V
3

Piperacilina

200-300
6-18
V
4
 

Ticarcilina

200-400
6-18
V
4
 

Azlocillina

300
6-18
V
4
 

Carbenicilina

500
20-40
V
4

 

 

Otro enfoque preventivo para reducir la frecuencia de exacerbaciones es la administración oral de un antibiótico antiestafilocócico, la flucoxacillina, durante los primeros años de la vida, aunque sus resultados son controversiales,2,9 algunos señalan incremento en la emergencia de Pseudomonas.1

Aunque la mayoría de los autores recomienda la antibioticoterapia endovenosa para tratar las exacerbaciones, en Dinamarca se ha utilizado la administración rutinaria de 2 antibióticos cada 3 meses a los individuos colonizados, sin esperar recurrencias. La experiencia danesa plantea una mayor supervivencia sin desarrollo apreciable de resistencia bacteriana, aunque eleva los costos de tratamiento.9

Las exacerbaciones infecciosas respiratorias en la fibrosis quística contribuyen al deterioro pulmonar y afectan la supervivencia de estos enfermos. Es importante la vigilancia microbiológica periódica y en las reactivaciones, así como el reconocimiento de los signos y síntomas que indican una exacerbación infecciosa. El tratamiento agresivo con antibióticos y el control integral de la enfermedad broncopulmonar es fundamental para la vida de estos enfermos. El equipo multidisciplinario que atiende pacientes fibroquísticos debe estar muy actualizado en todos estos aspectos para poder enfrentar este reto.

SUMMARY

Infections exacerbations are leading cause of mortality in cystic fibrosis. Obstruction of airways by viscous secretions, local immunity disorders, and factor of adhesion and bacterial invasiveness, contribute to pathogenesis, associated with persistence of an increased inflammatory response. Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa are main infectious agents, as well as Burkholderia cepacia as a significant pathogen by its multiresistence with clinical deterioration and death. Exacerbations are characterized by an increase of pulmonary signs and symptoms, secretions from airways, general manifestations and inflammatory infiltrates in X-ray. Treatment must to be multidisciplinary and to favour secretions drainage, to control an excessive inflammatory response, and to maintain an optimal nutritional status. Agressive antibiotic-treatment is aimed to suspected or isolated pathogen. Authors recommend combination of antipseudomonas penicillin or cephalosporins together with a aminoglycoside for 14 days. This schedule may be used in recurrences or each three months in patients having Pseudomonas colonies. Aerosols and antibiotics are used mainly to prevent recurrences.

Subject headings: CYSTIC FIBROSIS/drug therapy; CYSTIC FIBROSIS/complications; RESPIRATORY TRACT INFECTIONS/complications; ANTIBIOTIC/therapeutic.

 

INFECCIONES RESPIRATORIAS EN LA FIBROSIS QUÍSTICA

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Recibido: 16 de julio de 1998. Aprobado: 20 de agosto de 1998.
Dr. José González Valdés. Hospital Pediátrico Centro Habana, Morales y Benjumeda, Cerro, Ciudad de La Habana, CP 10600. Cuba.

1 Especialista de II Grado en Pediatría y Administración de Salud. Profesor Titular de Pediatría. Facultad "General Calixto García" del ISCMH. Hospital Pediátrico Docente "Centro Habana".
2 Especialista de II Grado en Pediatría. Profesora Auxiliar y Jefa del Departamento de Pediatría. Facultad "General Calixto García" del ISCMH. Hospital Pediátrico Docente "Centro Habana".

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