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Revista Cubana Aliment Nutr 1996;10(1)
Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos

Alteraciones metabólicas en el alcoholismo

Manuel Hernández Triana

RESUMEN

La ingestión sostenida de alcohol genera a nivel intermediario cambios metabólicos que favorecen la aparición de daño hepático grave y disfunción del transporte axonal que decursa hacia una neuropatía axonal periférica. La malnutrición, primaria o secundaria, vinculada al alcoholismo tiene manifestaciones clínicas similares; sin embargo, la ingestión crónica de alcohol produce alteraciones del sistema de oxidorreducción y modificaciones bioquímicas y morfológicas del transporte neuroaxonal que difieren de las que se presentan en la malnutrición e ingestión sostenida de etanol. Cuando se asocian resulta entonces difícil dilucidar un mecanismo causal común.

Palabras clave: ALCOHOLISMO/complicaciones; ALCOHOLISMO/metabolismo; ENFERMEDADES METABOLICAS/etiología; TRASTORNOS NUTRICIONALES/etiología; MANIFESTACIONES NEUROLOGICAS; ALCOHOL ETILICO/efectos adversos.

ALCOHOLISMO Y NUTRICION

Generalmente se atribuyen a las secuelas metabólicas del alcoholismo un origen nutricional puro. Cada gramo de etanol aporta 7,1 kcal. Doce onzas de una bebida con 86o de alcohol contienen aproximadamente 1 200 kcal, que representan aproximadamente la mitad de la ingesta diaria recomendada de energía alimentaria. El alcohol es capaz de cubrir parcialmente las necesidades de energía del organismo desplazando a los restantes nutrientes de la dieta. Las bebidas alcohólicas no contienen generalmente proteínas, vitaminas, minerales y otros nutrientes, por lo tanto, la ingestión de estos puede convertirse en francamente deficitaria en el caso del consumo regular de alcohol.1 Hasta la década del 60 las secuelas metabólicas del alcoholismo se atribuían únicamente a deficiencia dietaria.2 Sin embargo, la mejoría del suministro de nutrientes no se acompaña en una disminución de las complicaciones hepáticas y neurológicas.1 Deficiencias nutricionales particulares pueden desempeñar una función contribuyente adicional. Desde hace mucho tiempo se reconoce que la deficiencia dietaria de metionina puede potenciar, y su suplementación dietaria puede aliviar la transformación grasa del hígado inducida por el alcohol.2 Inicialmente se pensaba que la causa radicaba en el efecto preservador de la metionina sobre la colina, pero un mecanismo más apropiado parece ser el agotamiento de los niveles de glutation. De forma similar la corrección de la deficiencia dietaria de vitamina A puede incrementar la potenciación del daño hepático alcohólico que favorece la deficiencia simultánea de esa vitamina.3

La fibrosis y la cirrosis hepática son frecuentes complicaciones del alcoholismo que aparecen aunque las dietas sean hiperproteicas, elevadas en grasas y suplementadas con vitaminas y minerales, por lo tanto, desde el punto de vista terapéutico no es totalmente exitoso este procedimiento para la prevención de la cirrosis de los alcohólicos. El consumo crónico de alcohol genera una malnutrición secundaria por la afectación de la digestión y la absorción de nutrientes.

Los niveles hepáticos de vitamina A se reducen con el consumo de alcohol.2,4,5 Esta reducción no puede ser explicada solamente por una alteración de la ingestión, la absorción o por cambios en los niveles séricos del retinol o de su proteína sérica transportadora. Se han sugerido como mecanismos posibles una movilización o un catabolismo aumentado de la vitamina A hepática.2 La eliminación del ácido retinoico del organismo se inicia por el sistema de oxidación microsomal del etanol (SOME), dependiente del citocromo P450. En el alcoholismo este sistema se encuentra inducido,4-6 por lo que aumenta el catabolismo del ácido retinoico, disminuye la concentración hepática de vitamina A y se incrementa la susceptibilidad a las alteraciones morfológicas de la célula hepática y a la cancerogénesis.

El consumno de alcohol afecta además los niveles de ingestión o el metabolismo de riboflavina, piridoxina, ácido ascórbico, vitamina D, vitamina K,2 tiamina,7 ácido fólico8 y niacina.9

EL ETANOL COMO TOXICO CELULAR

Independiente de la malnutrición primaria o secundaria, el etanol tiene un efecto tóxico directo sobre la célula.3 Sólo el 2 % del etanol absorbido es eliminado por los pulmones y riñones. El resto tiene que ser obligatoriamente metabolizado en el hígado, el cual contiene las enzimas involucradas en su oxidación. La oxidación del etanol a nivel hepático carece de mecanismo de retroalimentación para su ajuste y además no puede ser almacenado en el organismo o metabolizado en otros tejidos periféricos. Cuando el etanol se encuentra presente se convierte en el combustible favorito y desplaza el 90 % de todos los otros sustratos normalmente utilizados con fines energéticos.3,10

La vía principal del metabolismo hepático del etanol decursa a través de la deshidrogenasa alcohólica. El etanol pierde su hidrógeno, genera equivalentes reducidos (NADH) y es oxidado a acetaldehído. Cada uno de estos productos es directamente responsable de una variedad de alteraciones que incluyen disfunciones del metabolismo proteico y lipídico. El estado de oxidorreducción alterado que resulta del exceso de oxidación hepática del etanol produce una elevación de la razón NADH/NAD y como consecuencia un cambio en el flujo de los sustratos que son dependientes del acoplamiento al cofactor para su metabolismo. El cociente láctico/pirúvico se eleva, genera una acidosis que reduce la capacidad del riñón para excretar ácido úrico y provoca secundariamente una hiperuricemia. Esto apoya la frecuente observación clínica de que un consumo exagerado de alcohol puede exacerbar las crisis gotosas.11

Como consecuencia adicional de la alteración del estado de oxidorreducción se eleva la concentración de alfa-glicerofosfato, el cual queda disponible para el atrapamiento de ácidos grasos y la deposición hepática de triglicéridos. Los equivalentes de reducción provenientes del etanol son transferidos al interior de la mitocondria mediante varios mecanismos transportadores. En la mitocondria éstos son utilizados preferentemente con respecto a los provenientes de la beta-oxidación de los ácidos grasos, los cuales quedan así disponibles para la síntesis de triglicéridos.

El consumo crónico de alcohol se asocia con la progresión del daño hepático, más allá de la pura deposición grasa. Aunque las alteraciones del mecanismo de oxidorreducción desempeñan una función importante en el desarrollo inicial del hígado graso, la progresión del daño, más allá de este estado, se atribuye, por lo menos en parte, a mecanismos metabólicos diferentes. El etanol inhibe la síntesis de proteínas in vitro a causa de las alteraciones del sistema de oxidorreducción y a la disminución de la concentración hística de ácido pirúvico. In vivo, la administración aguda de etanol disminuye la producción hepática de albúmina, transferrina y lipoproteínas, tanto a nivel de síntesis como de secreción proteica.

Más del 90 % del acetaldehído producido en la oxidación del etanol tiene que ser igualmente oxidado. Sin embargo, el consumo crónico resulta en una reducción de la capacidad de las mitocondrias de la célula hepática para oxidar el acetaldehído y como resultado final sus niveles en sangre se elevan progresivamente, lo cual reduce la actividad de los sistemas transportadores de equivalentes reducidos de la mitocondria, de la fosforilación oxidativa y de la oxidación de los lípidos.

El acetaldehído participa en las reacciones de condensación de aminas biógenas. Algunos de estos productos de condensación pueden ser hepatotóxicos. El acetaldehído puede interactuar también con aminoácidos. La reacción del acetaldehído con la cisteína o el glutation puede contribuir a la reducción de sus niveles hepáticos. El glutation participa en una de las vías metabólicas del organismo para la destoxificación de radicales libres. Una severa reducción de los niveles de glutation en el organismo favorece la peroxidación. Teóricamente la actividad incrementada de la oxidasa microsomal NADPH dependiente que se presenta en el consumo crónico de etanol, puede resultar en una producción elevada de H2O2 y en un aumento de la peroxidación.11

El acetaldehído inhibe también la síntesis de proteínas. La oxidación adicional del acetaldehído eleva el cociente láctico/pirúvico. El suministro crónico de etanol altera también la concentración sanguínea de proteínas cuya síntesis se realiza a nivel hepático (albúmina, transferrina, lipoproteínas). El efecto tóxico del etanol no se produce solamente por una interferencia con la síntesis, sino que la secreción de proteínas a nivel hepático también se encuentra alterada. La afectación de la secreción de proteínas se produce a nivel de los microtúbulos. El acetaldehído es capaz de unirse a la tubulina e inhibir su polimerización.12,13

CONSECUENCIAS METABOLICAS DEL CONSUMO DE ALCOHOL

El aumento de volumen del hepatocito se produce por acumulación de grasa, colágeno y otras proteínas, aminoácidos, agua y electrolitos, sin que aumente paralelamente el número de células. La acumulación de proteínas se produce a nivel citosólico. A pesar de estas contradicciones, la ingestión de etanol eleva las pérdidas de nitrógeno por la orina y los requerimientos de proteína dietaria.

El etanol aumenta además el metabolismo basal y la producción de calor en el organismo, producto del desvío de su oxidación del sistema de la deshidrogenasa alcohólica al de las oxidasas del sistema de oxidación microsomal del etanol (SOME).14 El desacoplamiento de la oxidación mitocondrial del NADH contribuye a la elavación de la producción de calor.15

El consumo crónico de alcohol produce alteraciones de la respuesta inmune que se manifiestan por una susceptibilidad incrementada a las infecciones. La inmunosupresión de los alcohólicos, corregible con vitamina E, se debe a la influencia directa del alcohol sobre las células del sistema inmunológico, a deficiencias nutricionales secundarias,16 al estrés oxidativo o a la disfunción de los neutrófilos.17

Las alteraciones metabólicas en el alcoholismo se traducen en un aumento del riesgo de la cancerogénesis,18 de la incidencia de bajo peso al nacer,19,20 y de la frecuencia de las complicaciones postoperatorias.21

El daño hepático generado por el alcoholismo se acompaña frecuentemente de una nefropatía secundaria similar a la producida por la inmunoglobulina A.22 Las miopatías de músculos esqueléticos23 y las neuropatías periféricas son, sin embargo, secuelas más frecuentes del alcoholismo que la cirrosis o las cardiomiopatías.24

AFECTACIONES NEUROLOGICAS DEL ALCOHOLISMO

Aunque aproximadamente sólo el 10 % de los pacientes alcohólicos sufren de manifestaciones clínicas de neuropatía periférica,25 los ensayos electrofisiológicos del 70 % de ellos muestran alguna evidencia asintomática de daño nervioso.26,27 El más frecuente hallazgo patológico y electrofisiológico es una neuropatía del tipo dying back que afecta las porciones distales de las mayores y más largas fibras nerviosas,28-30 que a causa de la homogeneidad en los cambios electrofisiológicos ha sido generalmente atribuida a la deficiencia simultánea de tiamina, ácido fólico u otras vitami-nas.31-33 Sin embargo, experimentalmente, mediante modelos en ratas que elevan el suministro de alcohol paralelamente a un balance nutricional adecuado34 se ha demostrado que si se suministra el 36 % de las calorías como etanol se genera a las 18 semanas una neuropatía periférica distal, caracterizada por evidencias morfológicas de degeneración y regeneración axonal.34 Por técnicas radioisotópicas se han detectado modificaciones del transporte axonal rápido.35-37 La exposición crónica al etanol disminuye la acumulación de materiales en las terminaciones nerviosas por medio del transporte axonal anterógrado.38 La deficiencia de tiamina reduce la velocidad de conducción en el nervio sural, pero el transporte axonal anterógrado aumenta.39 La neuropatía periférica que se presenta en los alcohólicos se atribuye por muchos autores a distintos grados de malnutrición y deficiencias vitamíninas, especialmente tiamina.40 Sin embargo, estudios radioisotópicos de seguimiento de sustancias sintetizadas en el cuerpo axonal y transportadas hasta las terminaciones nerviosas sugieren que las neuropatías alcohólicas y por deficiencia de tiamina no responden a un agente causal similar, por lo menos en lo referente al transporte axonal.41

La exposición crónica de los nervios al etanol disminuye la acumulación en las terminaciones nerviosas de proteínas marcadas con isótopos como consecuencia de una disminución del transporte axonal rápido anterógrado, mientras que en los nervios de animales con una deficiencia experimental de tiamina se acumulan en las terminaciones nerviosas grandes cantidades de proteínas marcadas. El transporte retrógrado se encuentra alterado en las fibras sensoriales de ratas bajo un suministro crónico de etanol, pero no muestra alteraciones, o quizás sólo aumenta discretamente, en las fibras sensoriales de ratas deficientes en tiamina.

El retorno de materiales al cuerpo axonal mediante el transporte axonal retrógrado no es sólo dependiente del mecanismo específico de transporte, sino también de un adecuado suministro de materiales a las terminaciones nerviosas mediante el transporte axonal anterógrado y el proceso de retorno, el cual convierte los materiales anterógrados en retrógrados. En esta conversión adquieren una gran importancia los procesos proteolíticos.42 Un desajuste en los mecanismos de los procesos del retorno axonal se propone como la causa posible del desarrollo de neuropatías inducidas por agentes tóxicos, entre ellos el etanol.43-45

Sobre la base de estos datos esas dos neuropatías no parecen corresponder a una alteración patológica idéntica, lo cual está de acuerdo con la observación de que no todos los pacientes alcohólicos crónicos con neuropatías periféricas muestran evidencias de deficiencia de tiamina.46,47 Este punto de vista ha sido debatido en las discusiones acerca del agente causal de neuropatía epidémica que se ha presentado en Cuba desde inicios de la década 90.48-53 (Ramírez A, Mas Bermejo P, Mesa G, Hadack J, Marrero A, Zacca E. Neuropatía epidémica ocurrida en Cuba. Síntesis de los principales aspectos y manejo de la epidemia. Taller Internacional sobre Neuropatía Epidémica. La Habana, julio, 1994). Cuando a grupos de pacientes afectados de deficiencia nutricional vitamínica se adiciona los efectos neurotóxicos ocasionados por la ingestión de etanol, puede resultar entonces difícil dilucidar si la causa de la degeneración axonal, que se presenta como resultado final en los nervios periféricos, radica en una modificación inicial del transporte axonal anterógrado, retrógrado, o en una combinación más aceptable de ambos mecanismos etiopatológicos.

SUMMARY

The sustained ingestion of alcohol causes metabolic changes at intermediary level, favoring the appearance of severe hepatic damage and the dysfunction of the axonal transport leading to a peripheral axonal neuropathy. Primary or secondary malnutrition associated with alcoholism presents similar clinical manifestations; however, chronic ingestion of alcohol produces disorders of the oxidation-reduction system and biochemical and morphological modifications of neuroaxonal transport, which are different from those found in malnutrition and sustained ingestion of ethanol. When they get together it is difficult then to find a common causal mechanism.

Key words: ALCOHOLISM/complications; ALCOHOLISM/metabolism; METABOLIC DISEASES/etiology; NUTRITION DISORDERS/etiology; NEUROLOGIC MANIFESTATIONS; ETHYL ALCOHOL/adverse effects.

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Recibido: 20 de septiembre de 1995. Aprobado: 25 de octubre de 1995.

Dr. Manuel Hernández Triana. Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos. Infanta No. 1158, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana 10300, Cuba.

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