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Rev Cubana Aliment Nutr 1998;12(1):40-5
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Actualización

Hospital Pediátrico Docente de Centro Habana

Esteroides y crecimiento

Gladys Abreu Suárez1 y José A. González Valdés2
  1. Especialista de II Grado en Pediatría. Profesora Auxiliar. Jefa del Departamento de Pediatría. Facultad «General Calixto García».
  2. Especialista de II Grado en Pediatría y Administración de Salud. Profesor Titular de Pediatría. Facultad «General Calixto García». Director del Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos.

RESUMEN

Se revisa el uso de los glucocorticoides como medicamentos antinflamatorios en pediatría y sus efectos sobre el crecimiento lineal y la masa ósea. Se recomienda la vigilancia de los niños con este tratamiento y el uso racional de estos medicamentos.

Descriptores DeCS: CRECIMIENTO/efectos de drogas; GLUCOCORTICOIDES/efectos adversos; DESARROLLO OSEO/efectos de drogas; NIÑO; GLUCOCORTICOIDES/uso terapéutico.

Desde su introducción en el arsenal terapéutico, a mediados de este siglo, como potentes agentes antiinflamatorios, los glucocorticoides han sido ampliamente usados en múltiples afecciones, aunque muy pronto se hicieron evidentes efectos colaterales indeseados.

Entre los efectos adversos más temidos en la edad pediátrica se encuentra la supresión del crecimiento lineal, muy relacionada con la dosis y tiempo de administración de estos medicamentos.1-7

La efectividad de estos compuestos para el control de la inflamación no ha podido ser sustituida con el advenimiento de drogas antiinflamatorias no esteroideas, por lo que es necesario continuar su uso con regímenes terapéuticos igualmente eficaces pero menos perjudiciales.8-10

En una sociedad en la que se aspira que el hombre alcance todo su potencial biológico es importante profundizar en el conocimiento y uso racional de los esteroides en niños con este tratamiento.11

ANTECEDENTES

Aunque las glándulas adrenales fueron descritas por B. Eustacchio en 1563, no fue hasta 1849 que T. Addison identificó un síndrome clínico como resultado de la destrucción de estas glándulas, y no es hasta principios del presente siglo que se reconoce a la corteza adrenal como elemento esencial para la vida.

En 1930 pudo extraerse pequeñas cantidades de «cortina» de glándulas adrenales, capaz de mantener vivos algunos enfermos addisonianos cuando se les administraba. Luego Kendall en EE.UU. y Reichstein en Suiza purificaron e identificaron una serie de esteroides adrenales.

En 1948, Hench administró cortisona a un paciente afecto de artritis reumatoide y notó rápida y dramática mejoría. Gracias a dichos descubrimientos estos investigadores fueron galardonados con el premio Nobel de Medicina en 1950.

Entre 1950 y 1960 se sintetizaron potentes análogos de los esteroides. Después han surgido otros derivados sintéticos para usos sistémicos o tópicos como los esteroides inhalados (1972).

En los últimos 20 años se trabaja para disminuir los efectos colaterales adversos que se pusieron de manifiesto en cuanto estas drogas se usaron, sobre todo los relacionados con la supresión del crecimiento lineal, aunque se han descrito efectos perjudiciales en casi todos los aparatos y sistemas.2,12,13

INDICACIONES DE LOS ESTEROIDES

Aunque inicialmente los esteroides fueron considerados como terapia sustitutiva en la insuficiencia suprarrenal, sus efectos contra la inflamación y la respuesta inmune han ampliado su uso a múltiples enfermedades, como por ejemplo:

- Enfermedades del tejido conectivo

- Enfermedades respiratorias - Enfermedades hematológicas y neo-plásicas - Enfermedades alérgicas e inmunológicas - Enfermedades gastrointestinales - Afecciones neurológicas - Enfermedades renales En muchas de estas enfermedades se requiere una administración prolongada y/o en altas dosis, por lo cual se ponen de manifiesto efectos indeseados.

Entre las afecciones que se benefician con el uso de esteroides, es de señalar el asma bronquial, por ser la enfermedad crónica más frecuente de la infancia. El reconocimiento de ésta como una enfermedad pulmonar inflamatoria crónica ha estimulado el uso de los glucocorticoides, los cuales se recomiendan como medicamento de primera línea en casos moderados y severos.5,13-15

EFECTOS SOBRE EL CRECIMIENTO

En dosis fisiológicas los esteroides son inductores del crecimiento, actuando sinérgicamente con otros factores. En dosis elevadas y sobre todo cuando se administran en largos períodos se hace evidente un efecto catabólico e inhibidor del crecimiento lineal.1,2,13 Hay evidencias de que estos efectos pueden producirse de forma directa o indirecta.

Los efectos indirectos son mediados por citoquinas, factores de crecimiento y hormonas calciotrópicas,2 así como niveles disminuidos de la proteína de unión al factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGFBP-1), descrita en enfermos con síndrome de Cushing.16,17

Existen receptores para glucocor-ticoides tanto en fibroblastos como osteoblastos, lo que nos indica un efecto directo de estas drogas. Las altas concentraciones de esteroides inhiben la producción de colágeno tipo I y III por los fibroblastos, así como de glucosaminoglicano, afectando por tanto la formación de la matriz y el colágeno extracelular.2

La biosíntesis de colágeno tipo I es un proceso complejo que involucra la transcripción de 2 diferentes genes procolágeno (pro-A1 y pro-A2), el procesamiento de pre ARN mensajero al respectivo ARN mensajero, la formación de cadenas preprocolágeno A y, por último, de una molécula madura de colágeno (2 cadenas A1 y una cadena A2 enrolladas en una triple helix).

El cortisol reduce la acumulación intracelular de ARN mensajero para ambas cadenas, e incrementa su degradación. La administración in vivo de altas dosis de glucocorticoides a niños, produce caída en niveles séricos de procolágeno tipo 1 en 24 h, lo que conlleva a un bloqueo del crecimiento lineal, en un efecto relacionado con la dosis y el intervalo de administración.2

Los esteroides también pueden actuar sobre el factor de crecimiento insulinoide tipo 1 (IGF1) de forma directa, suprimiendo su síntesis al nivel celular (hígado, fibroblastos y otros tejidos periféricos) o actuando directamente sobre los condrocitos, lo que disminuye su respuesta a IGF-1 y otros mitógenos.

Al nivel del hueso, en dosis fisiológicas los esteroides incrementan la actividad osteoblástica, promoviendo la diferenciación y maduración de células óseas, con un incremento en la producción de colágeno. Los osteoblastos maduros, además de colágeno, sintetizan osteocalcina y otras proteínas no colágeno. En altas dosis el efecto es totalmente contrario, con disminución de los niveles de osteocalcina y un balance negativo del calcio. La absorción intestinal así como su transporte se reduce, oponiéndose a la acción de la vitamina D. También puede haber reducida síntesis de una proteína de unión del calcio intestinal y posible inhibición de otro gen controlado por la vitamina D. El hipercorticismo promueve también el incremento en la excreción urinaria de calcio probablemente por efecto directo sobre los riñones.2 Hay hiperparatiroidismo secundario en respuesta a la disminución del influjo de calcio en el intestino.2,15

La combinación de elevadas concentraciones de parathormona y disminuidos niveles de calcitonina favorecen la elevada reabsorción ósea asociada con altas dosis de esteroides.

También se ha señalado que los esteroides disminuyen la síntesis endógena de prostaglandina E2 (PGE2), lo que interfiere con la proliferación de los osteo-blastos.18

Tanto la inhibición directa de la formación de hueso, como el incremento indirecto en su reabsorción contribuyen a la pérdida progresiva de masa ósea.2,15,19

Los esteroides retardan el cierre epifisario, contribuyendo a la maduración ósea retrasada que es característica de niños tratados con altas dosis.13

El efecto esteroideo depende no sólo de las dosis, ya que persiste en los tejidos aunque se haya eliminado en sangre, toda vez que su biodisponibilidad excede su vida media en el plasma. Una vez que la expresión de un gen es modificada por la presencia de un receptor esteroideo activado y que la síntesis de proteína y el ARN mensajero han sido activados, estos cambios persistirán por horas o días, aunque ya los esteroides hayan desaparecido de la sangre.2

No debe olvidarse, sin embargo, que al suprimirse los esteroides, está descrito un crecimiento de recuperación, que puede normalizar el ritmo de crecimiento en niños que los reciben en ciclos cortos, y no en aquéllos a los que se les administra en altas dosis y de forma prolongada.2,4,6,15

ESTUDIOS CLÍNICOS

La mayoría de los estudios sobre el efecto de los esteroides en el crecimiento y la masa ósea se han realizado en niños asmáticos, aunque se reportan investigaciones en nefrópatas, lactantes pretérminos que reciben esteroides para maduración pulmonar e inclusive en viajeros al espacio estelar, los cuales experimentan un hipercorticismo endógeno.4,9,18 En estos pacientes debe recordarse además que su enfermedad crónica de base puede ser una limitante del crecimiento, asociado con factores dietéticos, metabólicos, emocionales y otros.20-22

En estudios que evalúan el crecimiento en estatura tanto de forma transversal como longitudinal, la mayoría de los autores reportan desaceleración del crecimiento en niños con tratamiento de esteroides orales.1,6,23 En un estudio longitudinal de 26 bebés de 24 a 32 semanas de edad, con tratamiento de dexametasona, Gibson evaluó mediante knemometría la velocidad de crecimiento de la pierna y encontró una media de 0,37 mm/d previamente al tratamiento, la que disminuyó en 0,003 mm/d al instituir éste. Al terminar el tratamiento se elevó a 0,52 mm/d los 10 primeros días, después recuperó el ritmo del principio, lo que evidencia la desaceleración producida por los esteroides y el crecimiento de recuperación que le sigue.4

El uso de regímenes de administración en días alternos siempre y cuando logre mantener el control de los síntomas, es una alternativa que minimiza los efectos indeseados, entre ellos los relativos al crecimiento.2,9

El uso de los esteroides inhalados ha sido un gran avance, ya que aunque no están exentos de efectos sistémicos y de supresión del eje hipotálamo-hipofisis-suprarrenal, se utilizan en dosis mucho más pequeñas y de forma tópica disminuyendo los efectos colaterales. La mayoría de los autores señalan que cuando se usan en dosis entre 400-800 µg no se produce retardo del crecimiento ni de la edad ósea.10,19,24-26

Allen, en un metánalisis de 21 investigaciones que comprendieron 810 asmáticos, encontró una significativa aunque pequeña tendencia de los esteroides a estar asociados con baja talla final, sobre todo en pacientes que recibieron esteroides orales.23

Los estudios que han evaluado los efectos sobre el hueso, han utilizado la radiografía del carpo para determinar la maduración ósea, o marcadores séricos de formación de huesos: fosfatasa alcalina sérica total y fosfatasa alcalina ósea, osteocalcina y PICP (carboxipropéptido de procolágeno tipo 1), así como de reabsorción ósea: excreción urinaria de hidroxiprolina, calcio, piridinolina y desoxipiridinolina urinarias y el telopéptido sérico del colágeno tipo 1. También se utilizan técnicas que miden densidad ósea, ya sean gammagráficas o radiológicas como la absorciometría fotónica simple, la absorciometría fotónica dual y la densitometría radiológica de doble energía.1,2,5,27-29

En dichas investigaciones se reportan pacientes con maduración ósea retardada30,31 así como disminución de la masa ósea,18,28,29,31 aunque este efecto no pudo demostrarse en otro estudio.32

En conclusión, los glucocorticoides son medicamentos ampliamente usados en pediatría, sobre todo en niños asmáticos. Sus efectos adversos en general, pero sobre todo aquéllos relacionados con la desaceleración del crecimiento lineal, deben ser conocidos, vigilados y sobre todo evitados con el uso de regímenes terapéuticos eficaces pero menos perjudiciales.

Summary

The use of glucocorticoids as antiinflammatory drugs in pediatrics and their effects on the linear growth and bone mass are reviewed. The surveillance of children under this treatment, as well as the rational administration of these drugs are recommended.

Subject headings: GROWTH/drug effect; GLUCOCORTICOIDS/adverse effects; BONE DEVELOPMENT/drug effects; CHILD; GLUCOCORTICOIDS/therapeutic use.

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Recibido: 25 de septiembre de 1997. Aprobado: 3 de noviembre de 1997.

Dra. Gladys Abreu Suárez. Hospital Pediátrico Docente de Centro Habana. Morales y Benjumeda, Cerro, Ciudad de La Habana 10600, Cuba.

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