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Descriptores DeCS: DESNUTRICION PROTEICO ENERGETICA/inmunología;
INMUNOCOMPETENCIA/inmunología.
A pesar de los grandes avances que se han logrado en la prevención y tratamiento de la malnutrición proteico-energética (MPE), ésta sigue constituyendo un problema de salud en el mundo y en particular en América. La Organización Panamericana de la Salud estima que entre el 10 y el 20 % de los niños sufren MPE moderada o severa, según el peso para la edad.1
La relación entre el estado nutricional y el sistema inmune ha cobrado una importancia relevante en los últimos años, teniendo en cuenta que una amplia variedad de nutrientes esenciales para garantizar una adecuada salud, tienen un impacto sobre la inmunocompetencia del huésped.2
Cualquier análisis de los efectos de las deficiencias nutricionales sobre la respuesta inmune tiene que ser entendida en el marco de 2 aspectos fundamentales; en primer lugar, debe tenerse en cuenta la heterogeneidad y complejidad de las células inmunocompetentes, sus subpoblaciones, sus activadores como las citocinas e interferones, sus sistemas inductores-reguladores como el complemento y la necesaria interacción entre todos sus componentes, para que esa respuesta inmune sea fisiológicamente normal. Es necesario considerar además, que la malnutrición es un síndrome complejo donde pueden coexistir deficiencias de diferente naturaleza simultáneamente. Por lo tanto, la afectación de diversos componentes del sistema inmune puede ser el resultado de una o más deficiencias nutricionales del individuo.
La disfunción inmunológica asociada con malnutrición ha sido denominada como síndrome de deficiencia inmune adquirida nutricionalmente (SDIAN). Este síndrome es visto frecuentemente en niños y ancianos y puede ser el punto de partida de enfermedades crónicas transmisibles y no transmisibles.3 Los niños tienen un riesgo elevado para desarrollar este síndrome. Los recién nacidos tienen un sistema inmune inmaduro y pocas proteínas de reserva. Es por ello que son altamente susceptibles a infecciones con un elevado costo nutricional, mediante la pérdida de nutrientes vitales. La combinación del SDIAN con infecciones, es la principal causa de muerte en el mundo (aproximadamente 10 millones de niños por año).4
La MPE por defecto es la causa más frecuente de la afectación del sistema inmune. Los resultados obtenidos hasta nuestros días en pacientes con malnutrición generalizada con diagnóstico de kwashiorkor, marasmo o como consecuencia del síndrome de inmunodeficiencia adquirida provocada por el VIH, entre otras requieren de la valoración del estado funcional del sistema inmune.3,5 Los factores nutricionales inciden en el mantenimiento y desarrollo de la inmunocompetencia mediante múltiples vías y mecanismos.
La asociación entre malnutrición infantil y la atrofia tímica ha sido descrita desde hace aproximadamente 150 años,7 incluso antecede al descubrimiento de la función del timo en la respuesta inmune. Con el reconocimiento de la función de los linfocitos como células protagonistas en la inmunidad celular, se comenzó a considerar la malnutrición como enfermedad inmunosupresora con afectaciones tímicas, con consecuencias funcionales similares a los efectos de la timectomía neonatal. Este concepto fue tomado en cuenta por Smythe,8 quien lo denominó timectomía nutricional.
Ha sido descrita atrofia tímica significativa en niños malnutridos, siendo más significativa en pacientes con kwashiorkor que en pacientes con marasmo. Esta atrofia provoca una inmunidad celular deficiente, la cual es capaz de explicar el patrón de infecciones que se presenta en estos niños, con una tendencia a septicemias por patógenos gramnegativos, infecciones con herpes diseminado y una respuesta afebril a las infecciones, entre otras afectaciones.5,9
Los cambios histológicos asociados más frecuentes son la disminución de linfocitos corticales, una pérdida de la diferenciación córtico-medular, infiltración de fibroblastos; en pacientes con kwashiorkor, los corpúsculos de Hassall’s se reducen en número y aparecen con deformaciones y en ocasiones calcificaciones.6,10 La afectación de las células epiteliales del timo provoca una disminución en la síntesis de hormonas tímicas que inciden de forma negativa en la diferenciación y maduración de los linfocitos. Es de destacar que existen aspectos similares entre las afectaciones tímicas provocadas por la malnutrición y los cambios que ocurren asociados con la edad, con la consiguiente alteración de la función inmunológica.11
Existen estudios en la literatura que han descrito una asociación directa entre la atrofia tímica y la deficiencia de cinc, teniendo en cuenta la función de este micronutriente en la síntesis de ácido nucleico y con ello en la proliferación celular.12 Recientemente se ha planteado que el cinc es el componente requerido para la activación de las hormonas tímicas, y para la activación de los linfocitos T en el organismo.13
Se han descrito signos de atrofia en otros tejidos linfoides primarios y periféricos, entre los cuales se incluyen el bazo, los nódulos linfáticos, las amígdalas y las placas de Peyer. En algunos casos se ha observado una disminución significativa del peso del bazo relacionada con una disminución del área de tejido linfoide en amígdalas, apéndice y placas de Peyer, tanto en pacientes con kwashiorkor como con marasmo.6 Beisel3 describe que la forma más fácil y menos costosa de detectar la presencia clínica de amplias afectaciones del sistema inmune en niños malnutridos es la observación de las amígdalas. Estos órganos linfoides son de gran tamaño en estados adecuados de nutrición, pero no son detectables en niños con malnutrición proteico-energética severa. Es por ello que la presencia de atrofia de las amígdalas puede considerarse como un indicador de atrofia en otros tejidos linfoides como el timo, el bazo y los nódulos linfáticos.
La depleción del tejido linfoide se ha enmarcado fundamentalmente en las regiones T de estos tejidos, incluyendo linfocitos paracorticales y áreas periarteriolares, fundamentalmente en caso de kwashiorkor. Las regiones B muestran menos afectación en los tejidos evaluados, aunque conservan centros germinales ricos en linfocitos B, de manera general.6
La cuantificación de subpoblaciones de linfocitos T usando anticuerpos monoclonales que reconocen antígenos de diferenciación CD3, CD4 y CD8, ha mostrado una disminución o inversión de la proporción de linfocitos T auxiliadores/supresores-citotóxicos, comparable con estados de inmunodeficiencia,6 aunque los resultados de los biomodelos recientes han planteado que la relación CD4//CD8 no refleja la atrofia de los órganos linfoides en condiciones de malnutrición proteico-energética severa.15
La inmunidad celular se ha estudiado en estado de MPE mediante pruebas in vivo como la hipersensibilidad retardada cutánea. En niños desnutridos se ha mostrado una energía dérmica con pérdida de la hipersensibilidad retardada cutánea, que se ha asociado directamente con bajos niveles de proteínas totales séricas.3,16
Estudios in vitro han mostrado que la proliferación celular y la síntesis de ADN es reducida en la MPE. Esta ha sido considerada como la deficiencia más notable de la inmunidad celular en pacientes con desnutrición proteico-energética y se ha justificado con la presencia de factores inhibitorios en el suero de estos pacientes, así como con deficiencias de otros nutrientes como el cinc y el hierro, y de metabolitos como la transferrina, involucrados directamente con los procesos de proliferación celular.17
La MPE provoca cambios morfológicos evidentes a nivel de tejidos en órganos linfoides primarios como el timo con afectaciones en la síntesis de hormonas, que muestran una atrofia significativa y con ello, afectaciones en las regiones T de otros órganos linfoides periféricos. Estas modificaciones morfológicas inciden en el proceso de maduración de linfocitos T maduros, aspecto que se ha asociado además con altos niveles de la enzima desoxinucleotidil transferasa, considerada como un indicador del estado de maduración de las células T y con ello a un estado de inmunocompetencia deficiente.5,18
Chandra y otros encontraron una disminución en la afinidad de anticuerpos en pacientes malnutridos, aspecto que pudiera explicar la presencia en ellos de inmunocomplejos circulantes.19 La IgAs disminuye generalmente después de la inmunización con vacunas virales, aspecto que repercute en el incremento de la frecuencia de septicemias observadas en niños desnutridos.5 La disminución de IgAs, se ha asociado con un incremento del acoplamiento bacteriano a células epiteliales. Ambos aspectos sugieren afectaciones en la inmunidad de mucosas, lo que contribuye a la disminución de la función inmune y al incremento de la severidad de las infecciones.6,20
No obstante, si bien es cierto que la inmunidad humoral no es seriamente afectada en la MPE, basándose fundamentalmente en el mantenimiento de reservorios de células progenitoras de linfocitos B en tejidos relacionados, es importante tener en cuenta además que la deficiencia proteica y de amnioácidos esenciales pueden incidir negativamente en la síntesis de proteínas, incluyendo las vinculadas con los mecanismos inespecíficos y específicos de defensa del huésped.21,22
La MPE se ha asociado con una deficiente actividad del complemento hemolítico total y con reducidas concentraciones de los componentes C3, C5, factor B y la actividad hemolítica total, teniendo en cuenta que muchos de ellos se producen en el hígado, órgano seriamente afectado en la deficiencia de proteínas, aspecto que pudiera asociarse con la detección de inmunocomplejos circulantes en estos pacientes.5,16
El proceso de fagocitosis se ve desfavorecido en la MPE. La función del complemento como opsonina esencial, sufre afectaciones al disminuir algunos de sus componentes y el complemento hemolítico total en pacientes desnutridos. Aunque la ingestión de partículas por los fagocitos se muestra intacta de forma general, la destrucción de éstas no es eficiente debido a una actividad metabólica reducida de las vías intracelulares involucradas en el proceso de fagocitosis, por parte fundamental de los leucocitos polimorfos nucleares. Por tanto, las afectaciones que muestra el proceso fagocítico en la MPE se relacionan con la quimiotaxis, el reconocimiento opsónico y una capacidad bactericida deficiente de las células fagocíticas, aspectos que aparecen descritos en la literatura.5,16
Dentro de los fagocitos mononucleares, las células de Kupffer, como población mayoritaria del hígado, actúan como un filtro y están involucradas en los mecanismos de defensa contra microorganismos invasivos y sustancias tóxicas que llegan a través de la circulación. Estudios recientes han encontrado una disfunción de las células de Kupffer en ratones con MPE, aunque no se concluyeron aspectos relacionados con su capacidad proliferativa.23 Investigaciones posteriores mostraron una síntesis disminuida del factor estimulante de colonias que provoca una reducción significativa del número de células de Kupffer en ratones con desnutrición proteica, así como afectaciones en su proliferación, diferenciación y maduración. Se plantea una relación directa entre estos cambios que se producen en las células hepáticas y una compensación mediante el incremento de monocitos en el hígado, procedentes de sangre periférica, unido a un proceso acelerado de diferenciación en macrófagos, en condiciones de MPE.24
Aunque existe poca información acerca de los mecanismos que constituyen las primeras líneas de defensa del organismo, se han detectado niveles disminuidos de lisosima en el plasma, saliva, lágrimas y otras secreciones, como consecuencia de su síntesis reducida y por su elevada excreción en la orina.5
La deficiencia de cualquiera de los mecanismos de protección del organismo incide negativamente en primer lugar en la respuesta inflamatoria, lo que conlleva a un incremento en la frecuencia de infecciones con bacterias, hongos, virus y parásitos.
Es por ello que la respuesta inflamatoria conlleva un gasto metabólico que puede traducirse de manera general en la oxidación de grasas y carbohidratos, una movilización de aminoácidos del músculo esquelético al hígado para la síntesis de proteínas de fase aguda y alteraciones en el metabolismo de los micronutrientes. Estos cambios provocan la activación de las vías neuroendocrinas y de las citocinas.26,27
Las citocinas proinflamatorias dentro de las cuales se encuentran la interleucina 1 (IL-1), la interleucina 6 (IL-6) y el factor de necrosis tumoral (TNF) median y modulan la activación del sistema inmune y dirigen los cambios metabólicos que se producen como consecuencia de la inflamación. El estímulo inflamatorio inicial induce la formación de una cascada de citocinas proinflamatorias y de otras citocinas. Como consecuencia de esta activación se produce la liberación de sustancias oxidantes como el óxido nítrico, el peróxido de hidrógeno y los radicales superóxidos, que a su vez incrementan la producción de citocinas.28
Aunque todo este proceso forma parte de la respuesta fisiológica aguda, su extensión provocará una reducción de la función progresiva del sistema inmune, que sólo puede ser compensada mediante una óptima y balanceada nutrición. Es por ello que en casos de malnutrición no existe una respuesta inflamatoria adecuada y ella puede convertirse en un desgaste metabólico severo, con consecuencias graves para el organismo.29
En relación con la IL-1 se ha planteado la incapacidad para sintetizarla en adultos y en biomodelos con MPE, así como en pacientes enfermos en estado crítico y con malnutrición crónica, de manera que se ha observado un incremento de la mortalidad.30
Los monocitos de niños malnutridos severos no producen IL-1 in vitro, aspecto responsable de la inmunodeficiencia característica en estos niños, y la respuesta de leucocitos polimorfonucleares a esta citocina, se encuentra afectada o deficiente.31
Bhaskaram y otros reportan niveles intracelulares y extracelulares de IL-1 sintetizadas por células mononucleares sanguíneas en niños con kwashiorkor y marasmo, y se ha detectado una afectación más significativa en los pacientes con kwashiorkor.32 Estas afectaciones de la IL-1 se han relacionado con la incapacidad de niños malnutridos para activar su reacción febril frente a agentes infecciosos, aspecto que incide en el diagnóstico de procesos sépticos en estos pacientes.33
Muñoz y otros describieron una disminución de la producción de FNTa en niños marásmicos.33 Existen trabajos anteriores que reportan una disminución de la síntesis de FNTa en jóvenes con anorexia nerviosa.34
La liberación y respuesta deficiente de IL-1 y FNT a se considera uno de los mecanismos por los cuales la malnutrición favorece la afectación de la inmunocompetencia y por tanto, el incremento de la susceptibilidad a enfermedades infecciosas.
Las mucosas por medio de su composición y su estructura, le proporcionan a las células epiteliales la viscosidad y elasticidad necesarias para impedir el establecimiento de microorganismos patógenos y para favorecer los sitios de unión con la IgAs, inmunoglobulina responsable de la inmunidad local. Sin embargo, estudios recientes describen el proceso de translocación bacteriana, que tiene como punto de partida, la mucosa intestinal, que bajo ciertas condiciones permite la adherencia de microorganismos invasivos que pueden ocasionar infecciones sistémicas en pacientes inmunocomprometidos.35 Estudios experimentales han planteado que no existe asociación directa entre la translocación bacteriana y la MPE,36 aunque en la actualidad se realizan investigaciones que relacionan la manipulación de elementos de la dieta con los niveles de IgAs, con el objetivo de lograr una inmunidad de mucosas superior, no sólo en el tracto gastrointestinal, sino en el tracto respiratorio superior.37-40
El estudio de las afectaciones de la MPE sobre la respuesta inmune permite lograr manipulación nutricional y puede ser un mecanismo para disminuir la susceptibilidad a las infecciones en ancianos, niños con bajo peso al nacer, en enfermedades crónicas y síndromes de malabsorción, entre otros.
Subject headings: PROTEIN-ENERGY; MALNUTRITION/immunology; IMMUNOCOMPETENCE/immunology.
Recibido: 26 de marzo de 1999. Aprobado: 29 de abril de 1999.
Prof. Vivian M. Sánchez Álvarez. Instituto de
Nutrición e Higiene de los Alimentos. Infanta No. 1158, municipio
Centro Habana, Ciudad de La Habana 10300, Cuba.
1 Profesora Asistente. Investigadora Agregada.