Formato PDFInstituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos
Los micronutrientes tienen una estrecha relación con el buen funcionamiento del sistema inmune. La vitamina A y los compuestos con actividad de retinol modulan una amplia diversidad de procesos biológicos y participan en la diferenciación de células del sistema inmune especializadas en tejidos. La hipovitaminosis A provoca cambios histopatológicos que van desde la atrofia hasta afectaciones en la distribución y diferenciación celular. Estas afectaciones provocan efectos desfavorables en la respuesta inmune celular y humoral. Los mecanismos de respuesta innata son alterados en la hipovitaminosis A y es por ello que existe una estrecha relación entre la vitamina A y la susceptibilidad a las infecciones en general, pero su carencia en los tejidos provoca la estimulación de indicadores relacionados con la inflamación, capaces de liberar de forma descontrolada moléculas oxidantes que inciden en el incremento de enfermedades crónicas transmisibles y no transmisibles. Es por ello que afectaciones provocadas por un déficit de vitamina A en los tejidos influye considerablemente en la inmunidad de mucosas, reconocida actualmente como la barrera más importante entre el organismo y el ambiente. Por estas razones recientemente se ha vinculado la vitamina A y sus compuestos con actividad de retinol en la modulación de las células relacionadas con el proceso inflamatorio y degenerativo ocasionado por el Helicobacter pylori. El estudio de las múltiples relaciones de la vitamina A con el buen funcionamiento del sistema inmune permite su prevención y el tratamiento oportuno en casos que constituyan un problema de salud de elevada incidencia a nivel mundial.
DeCs: VITAMINA A/inmunología; DEFICIENCIA DE VITAMINA A; MICRONUTRIENTES; ENFERMEDADES TRANSMISIBLES; INMUNOCOMPETENCIA.
La asociación entre micronutrientes y función inmune ha sido fundamentada por su rol determinante como cofactores de rutas metabólicas involucradas en la actividad de enzimas, células y mediadores del sistema inmune.1-3 La malnutrición es un síndrome complejo donde coexisten diversas deficiencias simultáneamente, por ello es poco probable encontrar déficit aislados de micronutrientes con excepción del hierro, el cinz y la vitamina A, aunque las deficiencias de estos micronutrientes pueden agudizar la malnutrición proteico energética (MPE) y otras enfermedades sistémicas.4
Los estudios realizados que han permitido establecer relaciones entre micronutrientes y sistema inmune han concluido los aspectos siguientes:5
En particular, la relación entre vitaminas e inmunología se remonta a 1920, con las observaciones que permitían concluir que las deficiencias nutricionales podían causar enfermedades. A partir de los hallazgos obtenidos por Pasteur y Koch acerca de la función de los agentes microbianos y sus toxinas como causantes de enfermedades, la xeroftalmía, la pelagra y el beri beri fueron incluidos dentro del grupo de enfermedades infecciosas.
Numerosos trabajos han sido necesarios para establecer la función de las vitaminas y su efecto desfavorable en estados deficientes, capaz de incrementar la morbilidad y mortalidad frente a enfermedades infecciosas.6,7
En la década de los 50, Lingen y otros8 descubrieron la presencia de un agente que incrementaba la resistencia a infecciones bacterianas en el jugo de tomate. Su caracterización permitió definir que el responsable de esta propiedad era un licopeno, el cual al administrarse a células de tumor ascítico de Ehrlich provocaba un retardo en el crecimiento tumoral y un incremento del tiempo de sobrevivencia. En los últimos años se ha comprobado que estas propiedades responden a la capacidad antioxidante de los carotenoides que son capaces de bloquear el daño producido por radicales libres en general.9,10
Estudios epidemiológicos unidos a numerosos modelos experimentales han revelado la importancia de la vitamina A y sus metabolitos en el desarrollo y funcionamiento del sistema inmune en particular, así como el papel de los retinoides en el rechazo a ciertos tumores inmunogénicos.11
El efecto pleiotrópico de los retinoides ha encontrado explicación en el descubrimiento de la existencia de receptores nucleares, para ellos en un amplio repertorio de células del organismo y de su función además en el desarrollo de los vertebrados y en el proceso de homeostasis. Por otra parte, la identificación de la familia de receptores nucleares de retinoides establece una relación entre sus efectos biológicos y el control de la expresión génica.12
Los retinoides mediante estudios realizados con células T han sido considerados como moléculas terceros mensajeros intracelulares, por medio de su función como cofactor en la activación de células en reposo. Recientemente se ha revelado la existencia de un metabolito de la vitamina A, el 14-hidroxi-retro-retinol (HRR), el cual desempeña una importantísima función en los mecanismos de señales relacionados con la activación y proliferación de linfocitos y de una amplia gama de líneas celulares y de especies.13
Infección y vitamina A
La vitamina A desde los días de su descubrimiento fue conocida popularmente como la vitamina antiinfecciosa, teniendo en cuenta que su hipovitaminosis provoca una inmunocompetencia deficiente y un incremento de la susceptibilidad, duración y gravedad de las infecciones.14
En los años posteriores al descubrimiento de la vitamina A, se describió una queratinización del epitelio en ratas deficientes de vitamina A producida por la sustitución de células productoras de moco, por células sintetizadoras de queratina, como cambio patológico fundamental. Numerosos estudios experimentales y clínicos han reportado la relación sinergística entre la vitamina A y la infección, basándose en 2 mecanismos fundamentales:14,15
En la actualidad un gran número de investigaciones relacionadas coinciden en afirmar una asociación entre la deficiencia de esta vitamina y la resistencia a infecciones en general.3,11,16,17
Muchas infecciones comienzan con la invasión local de la superficie epitelial. Existen diferentes hipótesis que relacionan a los retinoides con la expresión génica y la síntesis de glicoproteínas estructurales de las células epiteliales, como las mucinas y queratinas, aspectos que pudieran justificar las afectaciones que se producen en las mucosas por la deficiencia de vitamina A.11,18
El establecimiento microbiano en superficies epiteliales facilita la invasión de los tejidos a través de la circulación, como parte de los mecanismos inespecíficos frente a especies bacterianas y micóticas y de forma previa a los eventos propios de la inmunidad celular y humoral.
La asociación entre infecciones virales y deficiencia de vitamina A ha sido descrita desde principios del siglo xx en casos de sarampión en los cuales con altas dosis de vitamina A se logró una disminución significativa de la mortalidad.19 En la actualidad se sigue considerando que dosis adecuadas de vitamina A reducen la mortalidad y las complicaciones pulmonares y gastrointestinales provocadas como consecuencia de infecciones con sarampión en niños.17
El biomodelo mejor caracterizado para estudiar la interacción de la vitamina A con infecciones virales es el que utiliza la infección del virus Newcastle en pollos.20,21 Otros modelos han permitido evaluar la relación entre el déficit de vitamina A y el incremento de la susceptibilidad a infecciones virales, como los que han sido detectados por rotavirus,22 influenza A,23 herpes9 y retrovirus, en particular el HIV,24 así como su repercusión sobre el sistema inmune.
Si bien es cierto que la malnutrición es la mayor causa de inmunodeficiencia, problemas relacionados con la nutrición, como la pérdida de peso, la malabsorción y las deficiencias de micronutrientes son síntomas que se presentan en pacientes con HIV.
Semba y otros25 consideran que la deficiencia de vitamina A es un factor de riesgo de la madre para la trasmisión vertical del HIV y que las citocinas, así como la expresión de sus receptores están involucradas en la desnutrición asociada con el HIV, y con las infecciones oportunistas relacionadas, no solo en la activación de células inmunes periféricas, sino en la función del sistema nervioso central. Diversas investigaciones han mostrado que los niños expuestos al HIV de forma congénita, tienen bajos niveles de vitamina A y que existe una predisposición mayor en los casos de deficiencia de vitamina A en la madre,26 aunque estudios más recientes han indicado que la suplementación con vitamina A debe realizarse con precaución, pues puede estar asociada con una activación viral que puede conducir a efectos inmunológicos adversos, aspectos que se investigan en la actualidad.27,28
Los biomodelos de vitamina A deficiente en infecciones virales han proporcionado una información general relacionada con las alteraciones más agudas provocadas en la respuesta inespecífica y específica del huésped.
Vitamina A y tejidos linfoides
La deficiencia de vitamina A produce cambios significativos en los órganos linfoides que van desde su atrofia hasta cambios histopatológicos que se traducen en la distribución y diferenciación celular de los linfocitos. Se ha observado una disminución del peso del timo con una atrofia marcada,29 una disminución del número de células esplénicas con una atrofia posterior del bazo y ambas afectaciones anteceden a los síntomas característicos de la deficiencia de vitamina A,30 una leucopenia caracterizada por un incremento de neutrófilos y una disminución de linfocitos circulantes, lo cual se atribuye a la atrofia que se produce en tejidos linfoides primarios,31 una reducción en el desarrollo de células B en los centros germinales esplénicos y un incremento de los nódulos linfáticos regionales, producto de la acumulación de restos celulares y de alteraciones en su composición.13
Por otra parte, modelos experimentales en pollos han mostrado atrofia en los tejidos linfoides después de la aplicación de dietas deficientes de vitamina A durante 30 días. Entre las alteraciones encontradas se pueden citar las detectadas en el bursa de Fabricio, la cual mostró folículos con irregularidad, fibrosis y queratinización, así como un epitelio seudoestratificado y desorganizado y una disminución en su peso al compararlos con el grupo control. En modelos de pollos con deficiencia de vitamina A, pero infectados con virus, los folículos mostraron pérdida de linfocitos con invasión de leucocitos polimorfonucleares y eosinófilos. El timo mostró una pérdida de linfocitos con invasión de células polimorfonucleares. La infección viral provocó a los 3 días una pérdida completa de la región cortical y los corpúsculos tímicos mostraron dilatación y degeneración.
Los cambios atróficos fueron descritos en el grupo control deficiente en vitamina A, no infectado, por lo que se corrobora que la hipovitaminosis y la infección tienen efectos sinergísticos sobre el tejido linfoide, incrementándose la severidad de las infecciones.9 La médula mostró invasión de células heterófilas que desplazaron a la población linfocitaria.18
Vitamina A y respuesta inmune celular
La respuesta linfoproliferativa de células esplénicas frente a mitógenos ha sido estudiada ampliamente en modelos con hipovitaminosis A. La deficiencia en la síntesis de ácidos nucleicos y la respuesta a mitógenos se ha asociado con defectos en la síntesis de glicoproteínas de membrana que forman parte de los receptores de los linfocitos, lo cual incide desfavorablemente en la respuesta mediada por células.19
En sangre periférica, la afectación de respuesta mitogénica de células T no se convierte en aparente hasta que exista una deficiencia de vitamina A bien establecida.32
En biomodelos con hipovitaminosis A se encontró una reducción significativa de la hipersensibilidad retardada cutánea. Sin embargo, en estudio con niños evaluados antes y después de la suplementación con vitamina A no se encontraron diferencias en la respuesta. Dichos resultados en humanos se han relacionado con la presencia de MPE en estos niños, la cual provoca una afectación significativa de la hipersensibilidad retardada cutánea.8,33
Vitamina A y respuesta inmune humoral
Los efectos de la deficiencia de vitamina A sobre la inmunidad humoral han sido evaluados y se han obtenido resultados contradictorios, aunque se considera que la vitamina A y sus compuestos relacionados tienen efectos moduladores sobre la función de las células B.34
Bates plantea que aunque la respuesta de inmunoglobulinas G (IgG) y M (IgM) plasmáticas no se afectan, las secretoras son más sensibles.35
La respuesta humoral después de la inmunización con antígenos relacionados con los programas de vacunación y antígenos experimentales ha sido estudiada en ratas deficientes de vitamina A, lo que ha mostrado afectaciones fundamentalmente frente a antígenos T dependientes.
La deficiencia de vitamina A altera significativamente la respuesta de antígenos T dependientes, lo que indica que afecta mucho más la activación antígeno-específica que las poblaciones de linfocitos T. Por otra parte se plantea que la concentración de IgG total es elevada, aunque la respuesta antígeno específica sea baja, lo que induce a pensar que la hipovitaminosis A no afecta de forma general la maquinaria de producción de anticuerpos, ni la memoria inmunológica, a pesar de la deficiente producción de anticuerpos en la respuesta primaria.36
Resultados obtenidos en estudios in vitro con linfocitos humanos describen la posible función del ácido retinoico en la regulación de la transcripción del gen de la interleucina 2 (IL-2), lo que presupone su relación con la respuesta mediada por esta citocina, fundamental en la inmunidad mediada por células T, la respuesta de anticuerpos y la activación de linfocitos asesinos,37 aunque investigaciones más recientes han mostrado que la vitamina A inhibe sólo la secreción de citocinas tipo 1 (interferón g, IL-2) por medio de la inhibición de la actividad de la protein kinasa C6.
Estudios in vivo han indicado que las células de ratones deficientes de vitamina A sintetizan menos Interleucina 4 (IL-4) y 5 (IL-5), lo que influye en la disminución de la respuesta humoral.9
Vitamina A y respuesta inespecífica
Ha sido descrito que la deficiencia de vitamina A incrementa los niveles del complemento, efecto contrario a otras afectaciones nutricionales como la MPE, en la cual la actividad del complemento hemolítico total disminuye.23,38
Sin embargo, se describe que la deficiencia de vitamina A tiende a reducir la fagocitosis por parte de macrófagos. Algunos autores han descrito en modelos experimentales una resistencia inespecífica incrementada frente a infecciones bacterianas y micóticas después de aplicar dosis elevadas de vitamina A con una disminución de la mortalidad y bajos índices de bacteriemia con Pseudomonas aeruginosa, Listeria monocytogenes y Candida albicans. Estos resultados sugieren un incremento de la capacidad fagocítica de los macrófagos, mediante la participación de la vitamina A en las diferentes etapas de la fagocitosis, pero con mayor intensidad en los mecanismos oxígeno-dependientes.21,38
Trabajos recientes describen afectaciones marcadas en los mecanismos de respuesta innata contra Staphylococcus aureus en modelos experimentales ocasionados por deficiencias de vitamina A. Estos trabajos confirman que a pesar de un incremento de células fagocíticas circulantes en el grupo con deficiencia de vitamina A, su capacidad fagocítica y microbicida fue significativamente disminuida en comparación con el grupo control. Por otra parte, el suero de ratas deficientes en vitamina A inoculadas con Staphylococcus aureus presentó una disminución de la actividad lítica del complemento, aspecto que pudiera resultar contradictorio con trabajos que refieren resultados incrementados, pero que se encuentran relacionados con los niveles de vitamina A ensayados, con el tiempo de exposición a la deficiencia vitamínica y con el reto microbiano experimentado.39
Como parte de los mecanismos inespecíficos de defensa, la producción de lisozima se afecta en estados deficientes de vitaminas A, otro aspecto que relaciona a la vitamina A con la infección.22
Inflamación y vitamina A
La deficiencia de vitamina A se describe como un factor que estimula una respuesta inflamatoria intensa, que provoca una intensa activación de macrófagos y una producción descontrolada de citocinas proinflamatorias que conducen a cambios metabólicos como consecuencia del proceso inflamatorio. El FNT provoca una pérdida de peso considerable bajo estas condiciones.38,40
En los casos de infección con una ingestión inadecuada de vitamina A se bloquea la síntesis de proteínas transportadoras de retinol, disminuye la disponibilidad de esta vitamina en los tejidos41,42 y se incrementa la excreción de retinol en la respuesta aguda propia del proceso inflamatorio.9
En muchas especies se incrementan los niveles de proteínas de fase aguda y a su vez disminuyen la síntesis de proteínas como la albúmina, la transferina y PTR, consideradas como de fase aguda negativa, cuestión que agudiza la deficiencia de retinol en los tejidos.
Como consecuencia de la estimulación inflamatoria, el sistema inmune produce moléculas oxidantes que se liberan con el objetivo de eliminar el agente causal, pero solo dentro de límites bien controlados. En caso de extralimitarse la producción de estas sustancias pueden provocarse daños en los tejidos que pueden conducir al desarrollo de enfermedades crónicas y a incrementar la susceptibilidad a las infecciones.43,44
Se ha descrito la afectación de la actividad citolítica de linfocitos asesinos y la respuesta de varias citocinas como los Interferones en la deficiencia de vitamina A, lo que incrementa la susceptibilidad a infecciones virales.11
Recientemente se ha relacionado el desarrollo de aterosclerosis con el siner-gismo de diferentes mecanismos entre los cuales se encuentran la malnutrición, la inflamación, el estrés oxidativo y los componentes genéticos relacionados con la formación de la placa de ateroma de forma directa. La deficiencia de vitaminas antioxidantes como la A y la E inciden de forma nagativa en estos mecanismos.45
Inmunidad de mucosas
Sin embargo, recientemente se ha reconsiderado que las superficies mucosas constituyen la mayor y más importante barrera entre el organismo y el ambiente. Esta afirmación responde a considerar a las células epiteliales como responsables no solo en los procesos de absorción, digestión y secretorios, sino que se encuentran vinculadas de forma activa a la respuesta inmune.46
Las células epiteliales intestinales, en particular, se encuentran relacionadas directamente con un término de extrema actualidad, la conocida tolerancia oral, fenómeno de hiporrespuesta inmunológica sistémica que provoca mediante diferentes mecanismos y factores, una anergia y deleción clonal ante proteínas propias o que pueden ser ingeridas con los alimentos.
En esta respuesta inmunológica adaptativa intervienen células protagonistas del sistema inmune como los linfocitos T, células presentadoras de antígenos, células epiteliales alojadas en las placas de Peyer y en los nódulos linfáticos mesentéricos, y mediadores como las citocinas con diferentes funciones, dentro de las cuales las denominadas como antiinflamatorias (IL-4 y II-10) son las responsables de neutralizar la reacción en cadena que se produce en un proceso inflamatorio normal, que en este caso podría ocasionar una intolerancia alimentaria o enfermedad autoinmune.47,48
Se ha descrito que en el caso de la gastritis crónica ocasionada por el Helicobacter pylori, que a su vez induce daños en las células epiteliales de la mucosa gástrica y duodenal relacionadas con reacciones autoinmunes, pudieran estar relacionadas con la patogénesis y los daños clínicos ocasionados por este microorganismo.49 Estudios recientes han descrito que la vitamina A y compuestos relacionados con actividad de retinol, intervienen en la modulación de las células inmunes involucradas con este proceso inflamatorio y degenerativo ocasionado por este microorganismo y con el buen funcionamiento de la mucosa intestinal y favorecen la síntesis de IgA y de citocinas Th2 como la IL-4 e IL-5 aún en presencia de MPE.50
La función de la vitamina A y su papel sobre el sistema inmune se enmarca en subpoblaciones de linfocitos T, citocinas, y subclases de inmunoglobulinas, cuestiones que se han evidenciado en las últimas décadas, así como la función de los retinoides en la tolerancia oral y su relación con la inmunidad de mucosas.
No obstante, los efectos dañinos de la deficiencia de vitamina A pueden hacerse reversibles con la suplementación de dosis adecuada de este micronutriente, aunque concentraciones elevadas por períodos prolongados pueden tener efectos tóxicos y desfavorables desde el punto de vista clínico.
Micronutrients are closely related to the immune system. Vitamin A and the compounds with retinol activity modulate a wide range of biological processes and participate in the differentiation of cells of the immune system. Hipovitaminosis A produces histopathological changes ranging from atrophy to disturbances in cellular distribution and differentiation. These disturbances bring about untoward effects on the cellular and humoral immune response. The innnate response mechanisms are altered in hypovitaminosis A, and consequently there is a close relationship between vitamin A and the susceptibility to infections in general, but its deficiency in tissues causes the stimulation of indicators connected with inflammation that are able to release in an uncontrollable way oxidizing molecules inciding on the increase of communicable and non-communicable chronic diseases. Therefore, disturbances produced by a deficit of vitamin A in tissues influence on the immunity of mucosas, recognized at present as the most important barrier between the human body and the environment. For this reason, vitamin A and its compounds with retinol activity have been recently linked to the modulation of cells related to the inflammatory and degenerative process caused by Helicobacter pylori. The study of the multiple relations of vitamin A with the immune system allows its prevention and treatment.
Subject headings: VITAMIN A/immunology; VITAMIN A DEFICIENCY; MICRONUTRIENTS; COMMUNICABLE DISEASES; IMMUNOCOMPETENCE.
Recibido: 30 de enero del 2001. Aprobado: 28 de febrero del 2001.
MSc. Vivian M. Sánchez Álvarez. Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos.
Infanta No. 1158, municipio Centro Habana, Ciudad de La Habana, CP 10300, Cuba.
1 Máster en Ciencias en Biotecnología. Investigadora Agregada. Profesora Asistente.