ORIGINAL



Glibenclamida y lipoproteínas modificadas en diabéticos tipo 2 con macroangiopatía

 


Glibenclamide and modified lipoproteins in type 2 diabetic patients with macroangiopathy





María Eugenia Triana MantillaI; Nelson Chirino CarreñoII; José I. Fernández MontequínIII; Julia Zapata VinentIV; Olga Morejón ReinosoV Daysi Adan SimónVI; Liliana Salgado BorisVI; Alicia Rodríguez PérezVII; Amada Fernández BoloñaVII

ILicenciada en Bioquímica. Investigadora Titular. Departamento de Bioquímica Clínica. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
IIEspecialista de II Grado en Angiología y Cirugía Vascular. Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
IIIEspecialista de II Grado en Angiología y Cirugía Vascular. Profesor e Investigador Auxiliar. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
IVLicenciada en Tecnología de la Salud. Perfil Laboratorio Clínico. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
VTécnica en Laboratorio Clínico. Posbásico en Bioquímica. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
VITécnica en Química Analítica y en Laboratorio Clínico. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.
VIITécnica en Hemodinámica Vascular. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Ciudad de La Habana, Cuba.

 

 



RESUMEN

OBJETIVO: Identificar el efecto de la glibenclamida sobre la modificación de las lipoproteínas plasmáticas en pacientes diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética.
MÉTODOS: Se estudiaron 40 pacientes diabéticos tipo 2 (glibenclamida y dieta) y 20 personas supuestamente sanas no diabéticas. Se midieron las siguientes variables: glicemia, HbA1c, el grado de glicosilación de las lipoproteínas [(VLDL + LDL) glc], colesterol total, C-HDL, C-VLDL, C-LDL, triglicéridos, peróxidos lipídicos, dienos conjugados LDL (DC-LDL), y las vitaminas antioxidantes C y E.
RESULTADOS: Al comparar los grupos de diabéticos entre sí, se observó que el grupo con glibenclamida mostró un adecuado control glicémico y perfil lipídico. Se halló una disminución (p<0,05) en los niveles de: [(VLDL + LDL) glc], DC-LDL, DC-LDL/Col LDL y peróxidos lipídicos, y un aumento (p<0,05) en los de vitamina E y en la razón vitamina E/C-LDL. Se encontraron correlaciones lineales significativas (p<0,05) entre la [(VLDL + LDL) glc] con la glicemia (r = + 0,766) y la HbA1c (r = + 0,80). Hubo una asociación entre los valores de DC-LDL con los de peróxidos lipídicos (r = + 0,53), [(VLDL + LDL) glc] (r = + 0,51) y vitaminas C (r = - 0,48) y E (r = - 0,69).
CONCLUSIÓN
: El tratamiento con glibenclamida protege a los diabéticos tipo 2 contra los efectos tóxicos de la hiperglicemia, al disminuir los niveles de lipoproteínas modificadas por la glicosilación no enzimática y el estrés oxidativo.

Palabras clave: Diabetes mellitus, angiopatía diabética, macroangiopatía, glibenclamida, dislipidemia, modificación de lipoproteínas, glicosilación no enzimática, estrés oxidativo.


ABSTRACT

OBJECTIVE: To identify the effect of glibenclamide on the modification of plasma lipoproteins in type 2 diabetic patients with diabetic macroangiopathy.
METHODS: Twenty type 2 diabetic patients were studied (glibenclamide and diet) and 20non-diabetic supposedly healthy persons. Following variables were measured: Glycemia, HbA1c, the glycosylation degree of lipoproteins [(VLDL + LDL) glcl], total cholesterol, C-HDL, C-VLDL, C-LDL, triglycerides, lipid peroxides, conjugated diens - LDL (DC-LDL) and the C and E antioxidant vitamins.
RESULTS: Comparing the diabetic groups amongst themselves, it was noted that the glibenclamide group showed a proper glycemic control and lipid profile. Also, there was a decrease (p<0,05) in levels of: [(VLDL + LDL) glc], DC-LDL, DC-LDL/Col - LDL and lipid peroxides and an increase (p<0,05) in levels of vitamin E and the vitamin ratio E/C-LDL. There were significant linear correlations (p < 0,05) between the [VLDL + LDL) glc] with glycemia (r = + 0,766) and the HbA1c (r = + 0,80) as well as an association among the values of DC-LDL with the lipid peroxides (r = + 0,53), [(VLDL + LDL) glc] (r = + 0,51) y vitamin C (r
= - 0,48) and E (r = - 0,69).
CONCLUSIONS: The treatment with glibenclamide protects type 2 diabetic patients against toxic effects of hyperglycemia decreasing the levels of modified lipoproteins due to non-enzymatic glycosylation and oxidative stress.

Key words: Diabetes mellitus, diabetic angiopathy, macroangiopathy, Glibenclamide, dyslipidemia, lipoprotein modification, non-enzymatic glycosylation, oxidative stress.


 

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica crónica, con altas tasas de incidencia y de prevalencia. Es una causa importante de morbimortalidad, por las complicaciones vasculares (coronarias, cerebrales y arteriales) que los enfermos desarrollan de forma temprana y grave.1-3 En la diabetes de tipo 2 la enfermedad vascular es de dos a cuatro veces más frecuentes que en las personas no diabéticas, con predominio de las enfermedades vasculares periféricas, las que están ya presentes al momento del diagnóstico de la DM y no se puede prevenir el progreso del daño vascular con sólo un estricto control metabólico.4,5

Los fármacos hipoglicemiantes más empleados en la actualidad son: los de la familia de las sulfonilurea, los inhibidores de la a-glucosidasa, las biguanidas (metformina), las meglitinidas (repaglinida, nateglinida) y las tiazolidenedionas (rosiglitazona o pioglitazona). Estos medicamentos poseen mecanismos de acción diferentes, y tienen entre sí ventajas y desventajas en cuanto a la incidencia de estados de hipoglicemias. Entre todos los compuestos señalados es la glibenclamida la más utilizada por los diabéticos en todo el mundo.6,7

Los resultados científicos acumulados en los últimos 20 años establecieron que la hiperglucemia era la única responsable del desarrollo de las complicaciones vasculares crónicas de la diabetes tipo 2,8,9 lo que quedó demostrado con el estudio prospectivo de la diabetes realizado en el Reino Unido (United Kingdon Prospective Diabetes Study, UKPDS).10 Sin embargo, la hiperglucemia por sí sola no puede explicar el exceso de mortalidad por complicaciones vasculares.11

Existen diversos mecanismos que explican cómo la glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular, señalándose entre otros: 1) un incremento en el nivel de glucosa intracelular que implica cambios cuantitativos y cualitativos a nivel de membrana; 2) un aumento en el proceso de glicosilación no enzimática (GNE); 3) un deterioro selectivo de la vasodilatación dependiente del endotelio; 4) un aumento en la liberación de especies reactivas de oxigeno o radicales libres que implica un incremento en el proceso de estrés oxidativo; 5) una elevación en la auto-oxidación de la glucosa; 6) un incremento del proceso de estrés carbonílico y 7) un aumento en la vía del poliol.12-14

El proceso de glicosilación no enzimática (GNE) es el más aceptado por su importancia clínica y relevancia en la aceleración de las complicaciones vasculares en los diabéticos tipo 2.12,13 Cuando el proceso está acelerado, se producen radicales que contribuyen a un aumento del estrés oxidativo.15,16 Ambos procesos en la DM tipo 2 son condiciones patofisiológicas con puntos comunes y similares consecuencias finales, que repercuten de forma negativa en la salud de los pacientes.17

El metabolismo lipoprotéico, unido a la hiperglucemia, desempeña también un papel protagónico en el inicio y progresión de las complicaciones vasculares del diabético tipo 2. Se ha descrito que la dislipidemia en este tipo de pacientes es tres veces más común y más compleja que en las personas no diabéticas.18,19 El enfoque de su participación ha sido modificado al tenerse en cuenta las modificaciones cuali-cuantitativas de las lipoproteínas que pueden permanecer presentes aún después de un adecuado control glicémico.10,19

Se ha reportado que los diabéticos tipo 2 presentan un incremento en las concentraciones de LDL modificadas, ya sea por la GNE (LDL-glicosiladas) o por el estrés oxidativo (LDL-Ox), y que existe una asociación entre ambas,17,20 situación que es agravada cuando concomitan el mal control glucémico y la dislipidemia debido a que se desencadena el llamado estrés carbonílico.13,14 Además, otros parámetros del estrés oxidativo están también alterados como son: el incremento en los niveles séricos de peróxidos lipídicos,21 la disminución de vitamina E,21 de vitamina C22,23 y títulos elevados de autoanticuerpos contra las LDL-Ox.24,25.

Por todo lo anterior fue objetivo de este trabajo identificar el efecto de la glibenclamida sobre la modificación de las lipoproteínas plasmáticas en pacientes diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética.


MÉTODOS

Se estudiaron un total de 40 pacientes ambulatorios con DM de tipo 2, provenientes de las áreas de salud del municipio del Cerro, y de las consultas externas de prevención de angiopatía diabética del Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Los pacientes eran ambulatorios de uno y otro sexos, no estaban amputados ni presentaban lesiones tróficas en sus miembros inferiores. Todos presentaban menos del 120 % de sobrepeso y un tiempo promedio de duración de la DM que oscilaba entre 4,5 y 14 años, con un diagnóstico clínico y hemodinámico de una macroangiopatía diabética de los miembros inferiores. La muestra fue dividida en dos grupos de diabéticos en dependencia de la estrategia seguida para el control metabólico de la DM y uno de referencia:

1. Glibenclamida (N=20): Este grupo estaba compuesto por 10 hombres y 10 mujeres, con una edad promedio de 56,8 ± 7,33 años (rango: 49 y 64 años). Ellos realizaban su terapia antidiabética con glibenclamida, individualizadas las dosis según las necesidades de los pacientes y el criterio médico, basado este en los niveles de glucosa en ayunas. El tratamiento farmacológico podía comenzar con una dosis de 5,0 mg/día (una tableta) y llegar hasta 30,0 mg/día (seis tabletas), sin sobrepasarla. Además mantenían el régimen higiénico dietético de su enfermedad de base establecido por su médico. Todos ingerían el hipoglicemiante por más de 10 años. Los diabéticos no padecían de insuficiencia renal o hepática severa, nunca se habían administrado insulina y no ingerían fármacos que disminuyeran o potencializaran el efecto del hipoglicemiante.

2. Dieta (N=20): Este grupo estuvo compuesto por ocho hombres y 12 mujeres, con una edad promedio de 58,42 ± 7,06 años (rango: 51 y 65 años). Ellos realizaban su control metabólico sólo con un adecuado régimen dietético, consistente en un ajuste calórico en la dieta hasta alcanzar 1 800 calorías/día. La dieta fue diseñada por un nutriólogo con ajustes en el consumo de proteínas, carbohidratos y grasas, teniendo en cuenta la talla, el peso real y el ideal del paciente, y la actividad física que realizaban. Este grupo nunca había ingerido hipoglicemiante oral.

3. Referencia (N 20): Este grupo lo integraban personas supuestamente sanas desde el punto de vista vascular periférico (ocho hombres y 12 mujeres). El rango de edad osciló entre los 46 y 58 años. No eran hipertensos ni obesos, y no presentaban antecedentes de enfermedades arteriales coronarias ni secuelas de enfermedad cerebrovascular. Además, no tenían diagnosticada ninguna otra enfermedad.

Ningún participante en el estudio ingería suplementos orales de vitamina C o E ni drogas que modificaran el metabolismo lipoprotéico. La toma de muestra sanguínea se realizó entre las 07:00 y 09:00 horas, mediante punción de una vena del antebrazo, a las personas en posición decúbito supino y después de un ayuno de toda la noche. Se cuantificaron las concentraciones séricas de: glucosa por el método de la glucosa-oxidasa; colesterol total, colesterol unido a las liporotéinas de alta densidad (C-HDL), y triglicéridos utilizando juegos de reactivos enzimáticos de la firma comercial cubana HELFA® Diagnósticos.

Las C-HDL fueron obtenidas previamente por precipitación selectiva de las restantes fracciones lipoprotéicas con el uso de ácido fosfotúngstico y cloruro de magnesio.26 Los niveles de colesterol, unido a las lipoproteinas de muy baja densidad (C-VLDL) y de baja densidad (C-LDL), se estimaron mediante la fórmula de Friedewald siempre que las concentraciones de triglicéridos no excedieran los 4,51 mmol/L.27

Se determinó la hemoglobina glicosilada (HbA1c)28 y el grado de glicosilación de las lipoproteínas (VLDL + LDL glc), por el procedimiento descrito por López y colaboradores.29 Se midieron los valores basales de dienos conjugados en las LDL (DC-LDL)30,31 como un indicador indirecto de la oxidación de las LDL. Se cuantificaron, además, los niveles séricos de peróxidos lipídicos,32 de vitamina C,33 y de vitamina E.34 Se estimaron las razones DC-LDL/C-LDL y Vitamina E/ C-LDL. Todos los participantes dieron previamente su consentimiento para la realización del total de las pruebas.

Para el análisis estadístico de los resultados se calculó la media (X) como medida del valor central, la desviación standard (DS), y el error típico de la media (ETM) como medidas de dispersión. Las pruebas estadísticas utilizadas fueron el análisis de varianza de una vía (ANOVA) y la prueba t de Student para muestras independientes. También se realizó una matriz de correlación de Pearson para precisar la asociación entre algunas de las variables estudiadas. Se trabajó con un nivel de significación de 95 %.



RESULTADOS

Al comparar el perfil lipoprotéico, desde el punto de vista cuantitativo, se pudo observar que los grupos de diabéticos con respecto al de referencia mostraron valores más bajos de C-HDL (p<0,05), más alto de C-VLDL y de triglicéridos (p<0,05) y no diferencias significativas en los valores de colesterol total y de C-LDL. Al tener en cuenta el tratamiento antidiabético, no se apreciaron tampoco cambios importantes en ninguna de las variables lipoprotéicas (tabla 1).

La tabla 2 recoge el comportamiento de los valores de glucosa en ayuna, así como el grado de control metabólico y de glicosilación de las lipoproteínas (LDL y VLDL). Se puede observar que los diabéticos, con respecto a la referencia, presentaron niveles aumentados (p<0,05) de glicemia, HbA1c y de LDL+ VLDL - glc. Pero al cotejar los grupos de diabéticos entre sí, se halló que el que utilizaba glibenclamida, a diferencia de los que usaban dieta, presentó un adecuado control metabólico dado por los valores de glucosa (6,4 ± 0,44 mmol/L vs. 8,37 ± 0,68 mmol/L, p<0,05), y por los de HbA1c (8,27 ± 0,44 vs. 9,73 ± 0,65 %, p<0,05) y niveles más bajos de LDL+ VLDL - glc: (7,83 ± 0,69 µmol de FA/L vs. 9,39 ± 0,72 µmol de FA/L, p<0,05). Fueron halladas fuertes correlaciones lineales entre los valores de glucosa en ayuna con los de: HbA1c (r = + 0, 806, p<0,05) y los de LDL+ VLDL - glc (r = + 0, 766, p<0,05) y también entre estos dos últimos parámetros (r = + 0, 800, p<0,05).


En relación con las variables medidas del estrés oxidativo, se encontró que los diabéticos de ambos grupos, con respecto al grupo de referencia, presentaron un aumento (p<0,05) en los niveles séricos de peróxido lipídico, en los de DC-LDL, en las razones de DC-LDL/C-LDL, y vitamina E/C-LDL, así como una disminución (p<0,05) en los valores de las vitaminas. Se puede apreciar en la misma tabla, que los pacientes tratados con glibenclamida, a diferencia de los que lo hacían con dieta, presentaron valores más bajos de peróxidos lipídicos (2,24 ± 0,19 µmol de MDA/L en comparación con 2,72 ± 0,12 µmol de MDA/L, p<0,05), de DC-LDL (26,96 ± 1,74 µmol/L en comparación con 30,42 ± 2,21 µmol/L, p<0,05), de la razón DC-LDL/ C-LDL (0,78 ± 0,02 en comparación con 0,97 ± 0,12, p<0,05), y más alto de vitamina E (19,86 ± 0,92 µmol/L en comparación con 17,64 ± 0,59 µmol/ L, p<0,05) y del cocientes vitamina E/C-LDL (6,23 ± 0,41 µmol/L/ mmol/L en comparación con 5,32 ± 0,44 µmol/L/ mmol/L, p<0,05). No se encontraron diferencias significativas en los valores de vitamina C (tabla 3).

Correlaciones lineales fueron encontradas entre los niveles de DC-LDL con los de: LDL+ VLDL - glc (r = + 0, 510, p<0,05), los peróxidos lipídicos (r = + 0, 530, p<0,05), la razón DC-LDL/Col-LDL (r = + 0, 730, p<0,05), el cociente vitamina E/Col-LDL (r = - 0,40, p<0,05), la vitamina E y C (r = - 0,690 y r = - 0,480 p<0,05 respectivamente). Similares asociaciones fueron halladas entre los valores de peróxidos lipídicos y los de HbA1c (r = + 0,450, p<0,05) y también con las vitaminas E y C (r = + 0,575 y r = - 0,420 respectivamente, p< 0,05). Además de apreciarse una correlación lineal entre la vitamina E con la glicemia (r = - 0,520, p<0,05) y con la vitamina C (r = + 0,557, p<0,05).

La tabla 4 resume los valores encontrados para el coeficiente de correlación de Pearson (r). Muchas de ellas ya fueron comentadas, pero otras no, como son los casos de las asociaciones vistas entre la vitamina E con el C-HDL (r = + 0,454, p<0,05), con los triglicéridos (r = - 0,522, p<0,05), con el C-VLDL (r = - 0,564, p<0,05) y con las (LDL+ VLDL)glc (r = - 0, 756, p<0,05). Este último parámetro se correlacionó inversamente con la vitamina C (r = - 0,520, p<0,05).



DISCUSIÓN

Los diabéticos en su conjunto, en comparación a los no diabéticos, presentaron menores valores de C-HDL, y mayores de triglicéridos y C-VLDL, resultados que están en correspondencia con los reportados por otros autores.10,11,18,19,35 Sin embargo, el perfil lipoprotéico de los tratados con glibenclamida fue mejor, lo que permite considerarlo como aceptable al tener en cuenta las recomendaciones realizadas por el III Panel de Expertos sobre la Detección, Evaluación y Tratamiento de los altos niveles de Colesterol en Adultos (NCEP-III)36 y los reportados por las Normas Médicas para el Diagnóstico y Tratamiento de las Dislipidemias.37

Es posible pensar que el mejor perfil lipoprotéico encontrado en el grupo con glibenclamida pudo estar influenciado por el control glucémico, una vez mejorada la acción insulínica inducida por el hipoglicemiante. No obstante, hay que recordar que en la diabetes tipo 2, aunque mejoren los trastornos del metabolismo lipoprotéico, estos no desaparecen, aún logrando un buen control glucémico.

Estudios epidemiológicos han identificado a las LDL como las lipoproteínas más aterogénicas. Ellas son las responsables de suministrar colesterol a los diferentes tejidos por vía de endocitosis, mediado por receptores específicos de membrana Apo B-100. Su acumulación incrementada en el interior del tejido da lugar a la formación de las células espumosas, con lo que se inicia el proceso aterosclerótico. Cuando las LDL están modificadas por los procesos de GNE, de estrés oxidativo u otro mecanismo, aumenta aún más su poder aterogénico.17,19,20,38

Los diabéticos mostraron presencia de lipoproteínas modificadas por los efectos de la GNE (LDL+ VLDL glc), independientemente del tipo de tratamiento antidiabético, aunque en cantidades significativamente menor en los tratados con glibenclamida. Cuando la hiperglicemia es mantenida los productos formados de la GNE se vuelven estables e irreversible y se pueden medir, ya que permanecen por más tiempo en circulación. Lo anterior es confirmado por las fuertes correlaciones lineales halladas entre los valores de glucosa en ayuna con los de: HbA1c (r = + 0, 806, p<0,05) y los de LDL+ VLDL - glc (r = + 0, 766, p<0,05) y también entre estos dos últimos parámetros (r = + 0, 800, p<0,05). Estos resultados están acordes con lo que la literatura plantea.11,12,29

Ante un aumento del estrés oxidativo, las células y las moléculas se protegen por dos mecanismos diferentes de defensa antioxidante: el enzimático [superóxido dismutasa (SOD), la glutation peroxidasa dependiente de selenio (GSH-Px) y la catalasa], y el vitamínico [vitaminas C, E (a -tocoferol) y ß-caroteno].15,16

Se ha planteado que la vitamina E es el antioxidante más importante de las lipoproteínas plasmáticas y de las células de membrana, la cual es secretada por el hígado unida a las VLDL y pasa a las otras fracciones lipoprotéicas por transferencia o intercambio, pero son las LDL las que tienen un mayor contenido en a - tocoferol (aproximadamente 11,0 nmol/L).39

El análisis de la modificación de las LDL, por concepto de estrés oxidativo, es algo complejo de explicar. Los hallazgos en este estudio demostraron que los diabético tipo 2 tienen incrementado del proceso oxidativo. Hay que recordar que la formación de los dienos conjugados es un evento temprano de la peroxidación lipídica en las LDL,31,40 que está asociado con la disminución del sistema de defensa antioxidante vitamínico, y que pudiera guardar relación con el grado de control metabólico. Esta última reflexión quedó avalada por la asociación inversa observada entre los valores de HbA1c con los de las vitaminas antioxidantes.

En relación con el empeoramiento del sistema de defensa antioxidante vitamínico, nuestros resultados coinciden con reportes anteriores que demuestran que los diabéticos de tipo 2 con angiopatía diabética presentan una disminución de vitamina C.22,23 Además, Simón y colaboradores21 encontraron un incremento en los niveles séricos de peróxido lipídico en igual población.

El hecho de haber encontrado una disminución importante en los niveles de peróxidos lipídicos, en los DC-LDL, en el cociente DC-LDL/C-LDL y un incremento en la concentración de vitamina E y en la razón vitamina E/C-LDL, sugiere que la glibenclamida posee cierta propiedad antioxidante.

La correlación inversa observada entre los valores de HbA1c y los de vitamina C es explicada por la similitud que existe entre la estructura molecular de la glucosa y la vitamina C. Por tal motivo ellas competirán por el mismo punto de unión a la proteína durante el proceso de GNE, condición que ha sido utilizada por los terapeutas para inhibir la glicosilación de proteínas.

Como conclusión podemos sugerir que el tratamiento farmacológico con glibenclamida protege a los pacientes diabéticos tipo 2 contra los efectos tóxicos de la glucosa, al disminuir los niveles de lipoproteínas modificadas por la glicosilación no enzimática y el estrés oxidativo.


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Recibido: 2 de octubre de 2010.
Aprobado: 20 de noviembre de 2010.


Lic. María Eugenia Triana Mantilla. Departamento de Bioquímica. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular (INACV). Calzada del Cerro 1551 esquina a Domínguez. Cerro. CP: 12000. Ciudad de La Habana. Cuba. Correo electrónico: triana@infomed.sld.cu