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Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2000;1(2):148-54


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Trombofilia primaria: características de una enfermedad poligénica

Lic. Delsys Almeida Perdomo1

RESUMEN

Se presenta una panorámica sobre las causas hemostáticas de una trombofilia, fundamentalmente las hereditarias como los déficit de antitrombina III (AT III), proteína C (PC), proteína S (PS) y la hiperhomocisteinemia. Se describen sus características moleculares más sobresalientes y sus mecanismos de acción, así como el tipo de herencia que siguen y todos los detectados hasta el momento, los cambios genéticos que los producen, y se refieren en los defectos combinados más frecuentes.

Descriptores DeCS: TROMBOFILIA/genética; DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA III; PROTEINA C; HIPERHOMOCISTEINEMIA.

Al igual que para la tendencia hemorrágica se acuñó el término hemofilia, se denomina trombofilia a la tendencia trombótica. Este sirve para describir en el paciente un estado en el cual hay una mayor posibilidad de padecer una trombosis. Se ha planteado que la trombofilia es una suma de factores endógenos que predisponen a una trombosis, la que se convierte en una trombosis manifiesta bajo la influencia de una exposición a factores exógenos.1

La predisposición está dada por los factores endógenos, los defectos genéticos o adquiridos, los cuales provocan en el individuo una disminución de la resistencia fisiológica hemostática para enfrentar diferentes alteraciones o fluctuaciones normales producto de las interacciones con el ambiente como: la edad avanzada, el embarazo, el puerperio, inmovilizaciones, intervenciones quirúrgicas, uso de píldoras anticonceptivas, etcétera.

La palabra trombofilia suele aplicarse sólo a una parte de los pacientes que presentan cuadros trombóticos poseedores de ciertas características clínicas como la ocurrencia temprana de la primera trombosis (menores de 45 años), trombosis a repetición, historia de trombosis familiar, localizaciones inusuales de las trombosis, severidad desproporcionada con un estímulo conocido, entre otras.

Diversas son las causas hemostáticas de la trombofilia y para algunas de ellas está claramente establecida su asociación a un riesgo protrombótico exagerado, como en los déficits de antitrombina III (AT III), proteína C (PC), proteína S (PS), la hiperhomocisteinemia, y algunas disfibrinogenemias e hipo o displasminogenemias, estas últimas poco frecuentes.

Trombofilia primaria

Por primera vez en 1965 se describió una familia con déficit de antitrombina en la que se demostró la cosegregación entre un defecto congénito y la tendencia trombótica.2 Durante muchos años, esta fue la única causa identificada de trombofilia hereditaria.

Se ha establecido que la trombofilia sigue el modelo conocido como herencia poligénica, es decir, que el rasgo clínico patológico requiere la presencia simultánea de mutaciones en varios genes.3 Sin embargo, aún en la actualidad estos modelos genéticos no permiten explicar un buen número de casos de trombofilia.

Según el Comité conjunto de la OMS y la ISTH, "la trombofilia hereditaria es una tendencia genéticamente determinada al tromboembolismo venoso. Tanto anomalías dominantes, en algunos casos, como combinaciones de defectos más leves, en otros, pueden ser aparentes clínicamente con edad temprana de inicio, recidivas frecuentes o historia familiar de trombosis. Los rasgos leves pueden ser sólo revelados mediante investigación de laboratorio."4

Sistema antitrombina III

La AT III es una glicoproteína de aproximadamente 62 000 y 432 aminoácidos. Es sintetizada en el hígado y su concentración plasmática es alrededor de 2,3 mmol/L.5 Su mecanismo de acción transita por la formación de un complejo ternario Sustrato-ATIII-Heparina, por lo que la molécula posee dos sitios activos bien separados. Uno de ellos para la unión con la heparina, la cual induce un cambio conformacional en la molécula de AT III que hace más accesible el segundo centro activo para el sustrato. En ausencia de heparina la reacción es más lenta.

Es una serpina, es decir, forma parte de la familia de los inhibidores de las serinproteasas y tiene un amplio espectro de actividad inhibitoria: de forma progresiva e irreversible inhibe serinproteasas como VIIa, IXa, XIIa y fundamentalmente Xa y trombina.6

La herencia de este defecto es autosómica dominante, tratándose en general de heterocigotos con niveles de AT III de un 50 %, pero el peligro de la formación de un trombo existe ya a partir de una reducción en la concentración en un 70 % de lo normal.7 Es muy probable que los homocigotos sean incompatibles con la vida excepto en algunas variantes muy raras.

Las primeras trombosis ocurren en un 10 % entre los 10 y 35 años, aumenta su frecuencia con la edad, de modo que más del 85 % la han padecido por encima de los 50 años. Se presentan fundamentalmente trombosis venosas profundas y un 40 % se complica con tromboembolismo pulmonar.

Molecularmente, el déficit de AT III es heterogéneo, se describen varios tipos:

Tipo I: Déficit cuantitativo, en el cual hay disminución real de la proteína.

Tipo II: Déficit cualitativo, incluye defectos funcionales que provocan disminución de la actividad.

IIa: doble defecto, alteración molecular que disminuye afinidad por la heparina y la inactivación de la trombina.

IIb: defecto de inhibición, afinidad por la heparina normal, pero disminuye la capacidad catalítica.

IIc: afinidad por heparina, capaz de inhibir catalíticamente serinproteasas, pero disminuye la afinidad por la heparina.8

En el caso del subgrupo IIc, se presenta una menor tendencia trombótica, puesto que la neutralización por parte de la AT III ocurre pero lentamente. Se dice que sólo los homocigotos presentan trombosis y que el resto de las deficiencias dependen del problema de fondo y, de si coexisten en esos pacientes otros factores de riesgo.6

Para el tipo I, son más frecuentes cambios simples de nucleótidos, pequeñas inserciones o deleciones que pueden afectar el procesamiento del mRNA, rendir una molécula inestable, que no puede ser secretada o provocar una interrupción temprana de la síntesis de la molécula de AT III. Los casos menos frecuentes (10 %) de las deficiencias tipo I, son las que corresponden con deleciones en el cromosoma 1q23-25.7 El tipo II es producto de mutaciones puntuales que provocan sustituciones de aminoácidos que conllevan a una proteína no funcional.9,10

Sistema de la proteína C

La PC es una glicoproteína de 62 000. Se sintetiza en el hígado y la vitamina k cataliza la carboxilación de un e amino de un residuo de lisina. Circula en el plasma como un zimógeno y es activada lentamente por la trombina. Esta realiza una ruptura proteolítica de un enlace Arg-Leu, que pone al descubierto su centro activo, localizado en el NH2-t de la cadena pesada. El mecanismo es lento, por lo que fisiológicamente es catalizado por la trombomodulina, cofactor localizado en la superficie endotelial.11

La unión de esta proteína provoca un cambio conformacional y transforma a la trombina en un potente activador de la PC, es decir, para que se produzca una activación adecuada de la PC se deben ensamblar perfectamente las moléculas de PC, trombina y trombomodulina sobre la superficie de la célula endotelial o de otras células en presencia de ión calcio. Una vez activa desarrolla una potente actividad anticoagulante,12 al inhibir los factores Va y VIIIa de la coagulación, además aumenta la actividad fibrinolítica posiblemente por reducción de la actividad del PAI-1.13 La deficiencia de PC fue descrita por primera vez en 1981 y desde entonces se ha relacionado una fuerte asociación de esta con la enfermedad trombótica venosa.14

Este déficit se transmite como una herencia autosómica, en la mayor parte de los pacientes aparece como heterocigotos y con una actividad plasmática de alrededor del 50 % de la normalidad. Los homocigotos con niveles de actividad inferior al 5 %, presentan manifestaciones clínicas muy severas.

Una carencia de PC nos lleva al desarrollo de una trombofilia venosa recurrente grave, la cual se parece por su cuadro clínico a la de un defecto de AT III, si bien es más frecuente en ellos la tromboflebitis superficial y la trombosis venosa cerebral.

El déficit congénito se ha detectado hasta en un 3,2 % de la población no seleccionada que ha sufrido algún accidente trombótico,15 mientras que en pacientes con accidentes tromboembólicos venosos recurrentes se presenta en un rango de 1,4 a 8,6 % según diferentes estudios.16,17

En los portadores heterocigotos del defecto se distinguen 2 tipos:

Tipo I: aparición conjunta de un déficit cuantitativo y funcional, lo que arroja una falta de síntesis.

Tipo II: se presenta una actividad funcional reducida y una determinación antigénica normal.

Al tener en cuenta esto, se han establecido criterios diagnósticos por actividad de la PC y del antígeno, así como de la relación entre estas (tabla).
 
 

TABLA. Clasificación según la relación entre la actividad y antígeno de la PC.

 
Normal
Tipo I
Tipo II
Actividad PC
0,61-1,32
bajo
bajo
Antígeno PC
0,67-1,40
bajo
normal
Actividad PC/      
/Antígeno PC
0,64-1,57
normal
bajo
       

Para el tipo I, la mayoría de las mutaciones rinden una variedad incorrecta y muy raramente ocurren deleciones e inserciones (10 %).18 En su mayoría conducen a una terminación prematura de la síntesis proteica o ruptura del plegamiento proteico con pérdida de la estabilidad.

Sistema de la Proteína S

Es una glicoproteína de 69 000, dependiente de vitamina k sintetizado en el hígado como un precursor de 676 aminoácidos, y finalmente su forma madura tiene 635. Su concentración plasmática es alrededor de 0,26 a 0,33 mmol/L19 y un tiempo de vida media de 42 horas.20 Es un cofactor no enzimático de la función anticoagulante de la PC.11 Actúa de forma que aumenta la afinidad de la PC activa (PCa) por los fosfolípidos cargados negativamente y forma un complejo unido a la membrana PCa-PS. Esta proteína circula en el plasma tanto libre como unida no covalentemente a la proteína de unión C4b (C4bBP), pero sólo la forma libre (35-40 %) está involucrada en la actividad anticoagulante de la PCa. Es característica de tromboembolias venosas recurrentes graves.21

Los datos disponibles hacen suponer que se presenta con una frecuencia similar a la del déficit de PC y que la forma de herencia y las manifestaciones serían también superponibles pero parece que el déficit homocigótico no llevaría a la gravedad del de PC.

Se distinguen fundamentalmente 2 tipos:

Tipo I: deficiencia cuantitativa, se ve afectada la cantidad total de

PS y la cantidad libre o unidad a C4bBP.

Tipo II: deficiencia funcional, concentración plasmática de PS normal, disminución de la fracción libre.

 Se han identificado muy pocas mutaciones en el gen de la PS, quizás por la talla del gen y la existencia de un pseudogen. Se han localizado dos genes humanos homólogos para la PS, a y b. Para el a se han detectado grandes deleciones, pero la mayoría de los defectos de la PS son mutaciones puntuales que conducen a una terminación prematura de la síntesis proteica o a un plegamiento incorrecto de la proteína.22

 

Hiperhomocisteinemia

La hiperhomocisteinemia de causa hereditaria no es más que mutaciones en los genes de las enzimas cistationina b sintasa y/o metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHR), que conlleva a alteraciones del metabolismo de la metionina con la acumulación de la homocisteína, un intermediario de la ruta metabólica. Tambiém puede deberse a carencias adquiridas de ácido fólico, lo que impide establecer con exactitud la fracción de pacientes con trastornos puramente hereditario.23

La causa más frecuente de una hiperhomocisteinemia severa, niveles totales de homocisteína superiores a 100 mmol/L, es la deficiencia homocigótica de la cistationina b sintasa.24 La moderada (25-100 mmol/L) o suave (16-24 mmol/L) son típicas de individuos heterocigotos y de la variante termolábil de la MTHR, esta es la más frecuente para estos casos. El estado heterocigoto para la ciastotina b sintasa es poco frecuente.

En ambos casos, los individuos afectados sufren de enfermedades vasculares prematuras y tromboembolismo.25 El mecanismo por el cual contribuye a la aterogénesis y la trombogénesis es parcialmente comprendido. Se ha demostrado que se produce una descamación del endotelio vascular.26 activación del factor V, interfiere con la activación de la PC y la expresión de la trombomodulina, inhibición del activador tisular del plasminógeno,27 afecta la producción de óxido nítrico28 y prostaciclina,29 entre otros.

En la hiperhomocisteinemia las manifestaciones de tromboembolismo venoso no difieren del resto de los síndromes trombofílicos. La manifestación clínica más frecuente (64 %) es la trombosis vensosa profunda con complicación o sin ella a tromboembolismo pulmonar.

Déficit genéticos combinados

Anteriormente se expusieron los déficit genéticos simples más frecuentes relacionados inequívocamente con trombofilias. Las frecuencias con que se presentan varían según la ubicación geográfica y los criterios de selección para el estudio. De todos modos estas frecuencias por sí solas explican menos de un 50 % de los casos de trombosis.3

La mayoría de los investigadores defienden la coheredabilidad de varios factores de riesgo trombofílico, leves o moderados, que en combinación producirán una expresión clínica mayor.30

En familias con historias de trombosis y déficit de PS se halló una elevada frecuencia de asociación con la RPCa. Los individuos con doble defecto y que sufren trombosis es de un 80 %.31

Aquí surgen términos como homocigotos para dos déficit heterocigotos idénticos y doble heterocigoto para una mutación diferente en cada uno de los 2 alelos del mismo gen.

Se plantea que de los pacientes con mutaciones a niveles de las enzimas CBS y MTHFR, sólo un tercio manifiestan trombosis arteriales y/o venosas y en un buen número de estos pacientes también está presente la RPCa.32 Esto en gran medida justifica el incremento en la predisposición a presentar episodios trombóticos en aquellos casos donde hay manifiesto más de una deficiencia, que en los individuos con una sola.
 
 

SUMMARY

A panorama on the haemostatic causes of thrombophilia, mainly the hereditary ones, such as the deficits of antithrombin III (AT III), protein C (PC), protein S (PS) and hyperhomocysteinemia is given. The most remarkable molecular characteristics and their mechansims of action, the type of inheritance they follow as well as all those detected up to now and the genetic changes producing them are described. Reference is made to the most frequent combined defects.

Subject headings: THROMBOPHILIA/genetics; ANTITHROMBIN III DEFICIENCY; PRTOEIN C, HYPERHOMOCYSTEINEMIA.


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Recibido: 25 de mayo del 2000. Aprobado: 10 de junio del 2000.
Lic. Delsys Almeida Perdomo. Instituto de Angiología y Cirugía Vascular. Calzada del Cerro No. 1551, esq. Domínguez, Cerro, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 12000.
 
 

1 Licenciada en Bioquímica. Departamento de Bioquímia. INACV.
 

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