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Lic. María Eugenia Triana Mantilla1
La hiperglicemia es uno de los factores de riesgo reconocidos para la aparición y progresión de las complicaciones vasculares de la diabetes mellitus. La elevación mantenida en las concentraciones de glucosa provoca cambios en las proteínas plasmáticas y tisulares con efectos indeseables sobre la salud del paciente diabético. El aumento en la vía del poliol, del proceso de glicosilación no enzimáticas, del estrés oxidativo y del estrés carbonílico son algunos de los mecanismos que tratan de explicar el daño vascular inducido por la glucosa. Los estudios sobre esta temática abrieron nuevos campos de investigación tratando de esclarecer algunos aspectos que no eran plenamente explicados por otras vías metabólicas. En esta actualización se tratará de abordar, de forma sintetizada, el papel que desempeñan los efectos citotóxicos de la hiperglicemia en la fisiopatología de las complicaciones vasculares del diabético.
DeCS: HIPERGLICEMIA/complicaciones; DIABETES MELLITUS; ANGIOPATIAS DIABETICAS; ESTRES OXIDATIVO.
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de disfunción metabólica que se caracteriza por un aumento en las concentraciones de glucosa en sangre, por un déficit absoluto o relativo de insulina, y por alteraciones en los metabolismos de los carbohidratos, las proteínas y las grasas.1
En las últimas décadas se ha reportado un aumento en la prevalencia de la diabetes, una tendencia al incremento de su incidencia y repercusiones nefastas sobre la calidad de vida de las personas que la padecen, esto último es debido a que la DM constituye una causa importante de amputación e incapacidad laboral.2,3
La Declaración de las Américas sobre la DM celebrada en San Juan, Puerto Rico en 19964 enfatiza que son las complicaciones cardiovasculares de tipo aterosclerótico las responsables de la elevada tasa de morbimortalidad en la población diabética, muy especialmente en aquellos pacientes con DM no insulino-dependiente (DMNID).
La hiperglicemia mantenida, cuando el paciente es no tratado o no está mal controlado, es asociada con la aparición y progresión de las diferentes formas clínicas de enfermedad vascular, pero el mecanismo por el cual se establece dicha asociación no es aún concluyente.5,7
La primera manifestación clínica que presenta una persona para ser diagnosticada como diabética es la elevación de los niveles de glucosa en sangre conocida también como hiperglicemia.
La glucosa puede dañar irreversiblemente el endotelio vascular por diferentes mecanismos:
La vía del poliol
Los tejidos que toman libremente glucosa y contiene enzima aldosa reductasa, el flujo de glucosa al interior de la célula está limitado en condiciones de normoglicemia, tanto por las concentraciones intracelulares de dicha azúcar como por la poca afinidad con la enzima.
La hiperglicemia tiene sobre las células un efecto tanto agudo (cambios reversibles) como crónico (cambios irreversibles). El efecto agudo, que induce al daño vascular, está condicionado por el flujo excesivo de glucosa a través de varias vías metabólicas no dependientes de insulina para su transportación. Esto conlleva a que aumente la vía del poliol asociada a la disminución de la síntesis del diacilglecerol unida a la actividad de la protein quinasa C (PKC); al decremento del pool de miositol de los compartimentos subcelulares y a una elevación de productos tempranos de la GNE.
La vía del poliol o sorbitol es una cascada de reacciones químicas en la cual se obtiene fructosa a partir de la glucosa, pasando por el sorbitol con la ayuda de la enzima aldosa reductasa. El incremento de esta vía trae aparejado cambios severos que incluye la disminución en los niveles de NADPH, Glutation y miositol; cada uno con un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética.14
Dos ejemplos de tejidos que no requieren de insulina para tomar glucosa lo tenemos en las células del lente cristalino y las células nerviosas; en ambos casos la glucosa entra por difusión provocando una elevación intracelular de sorbitol. En el caso del lente, la membrana es impermeable al sorbitol lo que trae como consecuencia que el medio se vuelva más osmótico, permitiendo así la entrada de líquido al tejido. Esto causa una opacidad del lente y finalmente la retinopatía diabética. Por otra parte, en las células nerviosas, la toma no controlada de glucosa reduce la entrada de miositol por inhibición competitiva, al mismo tiempo que se produce un aumento del sorbitol intracelular que inhibe la síntesis de mioinositol. La disminución del mioinositol en el nervio trae aparejado el decremento de la velocidad de conducción nerviosa y la aparición de la neuropatía diabética.
Es conocido por todos que el eritrocito del diabético presenta una disminución en su fluidez, en el potencial de membrana, en el sistema antioxidante y un incremento en la resistencia a los cambios térmicos características todas que lo distingue del eritrocito de las personas no diabéticas. Todo lo anterior trae como consecuencia una modificación en las propiedades reológicas de los hematíes relacionadas con los problemas microcirculatorio.15
Las alteraciones en la reología sanguínea juegan un papel importante en el desarrollo de la microangiopatía diabética. Un factor relevante es la reducción en la deformabilidad eritrocitaria, teniendo como antecedente que la misma es la capacidad del hematíe de pasar a través de los capilares. Se ha reportado la presencia de la aldosa reductasa y una acumulación de sorbitol en estas células, sin embargo, aún falta por esclarecer la relación existente entre el flujo exagerado de glucosa por la vía del poliol y las alteraciones reológicas del eritrocito en estos pacientes.14
El riñón es uno de los pocos órganos donde ha quedado bien establecido el papel fisiológico de la aldosa reductasa, ya que en él, el sorbitol es uno de los osmolitos orgánicos eléctricamente neutro, que se acumula para mantener el transporte de agua-soluto sin distorsionar el volumen celular. Un incremento en la vía del poliol conlleva a desórdenes en la hemodinámica renal; por otra parte se ha encontrado una relación directa entre los componentes de esta vía y la microalbuminuria.14-16
A pesar de todo lo antes expuesto, existen otros mecanismos que participan en la aparición y aceleración de las complicaciones vasculares tempranas y tardías de la DM.
La GNE ocurre en condiciones fisiológicas, pero en el caso de la DM se encuentra patológicamente acelerada, sobre todo en períodos de descompensación metabólica. Se define como el ataque directo de la glucosa sobre el grupo épsilon amino de la lisina de las proteínas plasmáticas y tisulares, o al grupo alfa amino terminal de la cadena polipeptídica, o a los grupos amino de las bases de los ácidos nucleicos. La glicosilación trae como consecuencia que las proteínas nativas modifiquen su estructura, sus propiedades físico-químicas y sus funciones biológicas. El grado de glicosilación dependerá de la concentración de glucosa en el medio y del tiempo de vida media de la proteína.17-19
Casi todas las proteínas del organismo se glicosilan y ejemplos de ellas tenemos: albumina,20 hemoglobina,21,22 apolipoproteínas,23,24 colágeno,25 AT-III,26 fibrinógeno,27 inmunoglobulinas,28,29 etc. Esta modificación trae aparejado cambios funcionales y modificación del tejido.
La hemoglobina fue la primera proteína glicosilada estudiada. Su modificación ocurre de forma lenta y continua, de ahí que la medición del porcentaje de glicosilación se utilice en la práctica médica como un índice, del control glicémico del paciente, a largo plazo (últimos 120 días antes de la prueba).21,22 También se puede medir el grado de glicosilación de las proteínas totales y utilizarlo como una medida del control metabólico a corto plazo (últimos 21 días antes de la prueba).17,18
En la secuencia de reacciones químicas se producen en horas productos inestables (base de Shiff) y en días productos estables (productos de Amadori) que estarán en equilibrio en dependencia de los niveles de glucosa en el medio y del tiempo de vida media de la proteína.
Cuando las concentraciones de glucosa se mantienen altas durante varias semanas, ya sea porque el paciente no ha sido tratado, o no ha logrado un buen control metabólico, o han fallado los mecanismos enzimáticos de destoxificación, los productos inestables que se producen en la cascada de reacciones se estabilizan y se transforman en los llamados productos finales de glicosilación internacionalmente reconocidos como AGE (Advanced Glycosylation End Product), que no retornan a sus sustratos de origen después de haber logrado que disminuyan los niveles de glucosa.17,19
Las complicaciones vasculares son asociadas precisamente con los AGE, formados lentamente durante meses y años sobre las proteínas estructurales de vida media larga por ejemplo, colágeno y lente cristalino, antes de que se observen sus efectos acumulativos.30-34
En 1987 los productos de Amadori se consideraban intermediarios esenciales para la formación de los AGE,18,35 actualmente se reconocen otras condiciones metabólicas tales como la dislipidemia, el estrés oxidativo (EO), que contribuyen a la presencia y aumento de los mismos.36,37
La formación de especies reactivas de oxígeno (ERO) favorece el incremento del EO, que condiciona por sí mismo toda una serie de cambios celulares y tisulares, que unido a la hiperglicemia, dislipidemia y la hemostasia, desencadena toda una serie de eventos que conllevan al daño vascular.
La hiperglicemia per se tiene un efecto nocivo sobre las enzimas que participan en el sistema antioxidante de defensa (superóxido dismutasa, catalasa y glutation peroxidasa dependiente de selenio) conllevando así a un aumento de radicales libres, incremento que se ve favorecido también por el propio proceso de GNE. Se ha reportado un aumento del EO en los diabéticos, que conduce a la peroxidación y oxidación de lípidos, lipoproteínas, y carbohidratos.
En 1991 se introduce la hipótesis del estrés carbonílico (EC) la cual pone de manifiesto que el EO puede incrementar la formación de subclases de AGE y que este proceso es una fuente permanente y acumulativa de daño oxidativo sobre las proteínas de larga vida.31
El EC consiste en la producción de especies reactivas de carbonilo formadas a partir de pequeñas moléculas de carbono tanto por vía enzimática o metabólica (EO) como por vía no enzimática sin participación del oxígeno. La concentración del estado estacionario de estas especies va a estar determinada por las velocidades relativas de producción y de destoxificación. El aumento de ellas conduce de manera acelerada a la modificación química de las biomoléculas y a toda una serie de eventos relacionados con el daño vascular tales como: crecimiento celular, reparación y remodelación de tejido, apoptosis y necrosis38,39 (Fig. 1).
Fig. 1. Vías alternativas de producción de AGE.
La diferencia entre EO y EC dependerá precisamente de la naturaleza de los compuestos carbonilos. Si son derivados exclusivamente de reacciones de oxidación tendremos presente el EO, pero si lo son en su totalidad o en parte de procesos no oxidativos estaremos en presencia del EC. Entre los AGE oxidativos se encuentran la pentosidina y la carboximetil-lisina (CML), y entre los no oxidativos tenemos las 3 deoxiglucosonas (3DG) y el metilglioxal (MGO). Cabe señalar que la CML también es obtenida en la peroxidación de los ácidos grasos poli-insaturados durante la peroxidación lipídica, así vemos que la DM es no sólo una enfermedad de disfunción metabólica, sino que está asociada también con la alteración química de los carbohidratos, proteínas y lipoproteínas.38,39
Se ha señalado que otra vía alternativa de obtención de AGE, en los tejidos que toman glucosa de forma no controlada, es la glicosilación de la fructosa. Durante la cascada de reacciones en lugar de un producto de Amadori se obtiene el llamado producto de Heyns que deriva finalmente, de mantenerse la hiperglicemia, en un AGE.34
Vías catabólicas de los AGE
Las proteínas modificadas por los AGE se unen a receptores específicos en las células endoteliales y en los macrófagos para ser catabolizada40,41 (Fig. 2).
Fig. 2. Esquema del catabolismo de los productos finales de la GNE.
A) Los macrófagos
Cuando la Prot-AGE se une al receptor localizado en el macrófago, estimula la síntesis y secreción del factor de crecimiento unido a la insulina (F1C1), del factor de necrosis tumoral (FaNT) y de la Interlukin-1 (IL-1) en concentraciones tales que inducen la proliferación de las células endoteliales y de las musculares lisas.
Estas sustancias pueden además aumentar, en las células endoteliales, la expresión de moléculas de adhesión, la inducción de la síntesis y expresión de células de superficie con actividad procoagulante y de la liberación de IL-1, la que a su vez es capaz a este nivel de células endoteliales de aumentar la permeabilidad vascular y promover la liberación de cantidades elevadas de factores activantes de las plaquetas e indirectamente puede ser la responsable de la proliferación de las células musculares lisas y de los fibroblastos.
B) Las células endoteliales
Cuando la Prot-AGE se une al receptor sobre las células endoteliales se estimula la liberación del factor tisular (FT). Este desencadena la vía extrínseca de la coagulación creándose así una situación procoagulante ya que al mismo tiempo se produce una inhibición de la proteína C, conocido anticoagulante fisiológico. Por otra parte hay un incremento en la producción de la Endotelin 1 que induce un aumento en la vasoconstricción del vaso.
La unión de la Prot-AGE a cualquiera de los dos receptores trae como consecuencia una trombosis focal cuyo resultado final es la obstrucción progresiva del área luminal.
Lo refererido hasta aquí demuestra de forma muy sintetizada cómo la GNE favorece la aparición de una disfunción endotelial al unirse la Prot-AGE a sus receptores específicos, con la consecuente liberación de citoquinas y monoquinas adversas para las células endoteliales. Esta disfunción endotelial provoca en el vaso un incremento en la permeabilidad, una disminución en la antitrombogenicidad, una disminución en la actividad fibrinolítica y el incremento de la adhesión de plaquetas y monocitos, todo lo cual provoca una superficie endotelial permeable y trombogénica.
Se ha descrito que la disfunción endotelial precede al debut de las lesiones tanto micro como macrovasculares.
Complicaciones vasculares de la DM
Se conoce que la fisiopatología de las enfermedades vasculares es compleja, por ser multifactorial, de ahí que abordar un solo aspecto del problema es en ocasiones algo difícil a la hora de interpretar el mismo.
Las complicaciones vasculares del diabético se dividen en microvasculares, cuando se afectan los pequeños vasos (retinopatía, nefropatía y neuropatía) y macrovasculares, cuando están involucrados capilares, vénulas y arterias (macroangiopatía).
La macroangiopatía diabética (MAD) tiene una base ateroesclerótica pero con características propias, que la distingue de la ateroesclerosis en cuanto a aspectos clínicos, topográficos, radiológicos, hemodinámicos y bioquímicos.
Los estudios realizados hasta el presente han planteado que la GNE y en particular los AGE pueden ser la unión bioquímica entre la hiperglicemia y los cambios patofisiológicos involucrados en el inicio y desarrollo de las complicaciones vasculares tempranas y tardías de la DM.11,32-34
Se ha planteado que todos estos cambios están presentes cuando existe un mal control glicémico, sin embargo, se sabe que con sólo la disminución de los niveles de glucosa no se puede prevenir la progresión del daño vascular. En la práctica se ha observado que hay pacientes con un pobre control que no desarrollan complicaciones vasculares, sin embargo, otros con un adecuado control sí la desarrollan de forma severa y grave. Esto pudiera ser explicado con el propio proceso de GNE donde al fallar los mecanismos enzimáticos de destoxificación (enzimas reductasas) se producen más AGE (Fig. 3).
Fig. 3. Mecanismo esquemático que relaciona la GNE con la angiopatía diabética.
Se ha demostrado que en los diabéticos existe una variabilidad genéticamente determinada para la destoxificación de los AGE. Existen referencias que plantean que son los AGE y no los productos tempranos de la GNE los que tienen un papel central en la etiopatogenia de las complicaciones vasculares. De hecho se ha reportado una correlación directa entre sus concentraciones con la duración de la diabetes y con la severidad del daño vascular.34-41
La industria farmacéutica ha trabajado en aras de obtener fármacos que satisfagan tanto los intereses de los médicos como de los pacientes. La finalidad de las drogas hipoglicemiantes que se fabrican es la de disminuir y/o mantener dentro de los límites deseados las concentraciones de glucosa, además de prevenir la aparición o progresión de las complicaciones vasculares. Entre los hipoglicemiantes orales más utilizados se encuentran la tolbutamida, la biguanida, el metformin, la glibenclamida y la glicazida cada uno con diferentes mecanismos de acción.
La glicazida es una potente sulfonilurea de segunda generación ampliamente utilizada en los últimos tiempos que además de su efecto hipoglicemiante actúa sobre otros sistemas biológicos preservando el endotelio vascular.42 Guillansean43 encontró en su trabajo una disminución significativa en el valor de la hemoglobina glicosilada (HbA1) cuando los pacientes fueron tratados a largo plazo, lo que hace pensar que el medicamento pudiera actuar de igual forma sobre los productos tempranos y tardíos de la GNE; de otras proteínas.
Algunos medicamentos han sido utilizados para tratar de inhibir el proceso de GNE, entre ellos se encuentran la aminoguanidina. La aminoguanidina tiene una estructura similar a la a-hidrazinohistidina considerándose un inhibidor prototipo en la formación de los AGE. Es químicamente más reactiva que el grupo beta amino (b-NH2) del residuo de lisina de las proteínas, por lo que compite con ellas produciéndose la formación de un producto de Amadori sustituido y no reactivo, impidiendo así la formación de los AGE44-46 (Fig. 4). Los efectos de la aminoguanidina en el proceso de GNE se han estudiado en algunos órganos y tejidos.
Fig. 4. Mecanismo esquemático por el cual la aminoguanidina inhibe la formación de AGE.
Para finalizar queremos señalar que no es suficiente la elevación del conocimiento científico sobre los mecanismos por los cuales la hiperglicemia daña el endotelio vascular, si no se trata al menos de impedir o retardar las consecuencias nefastas que el incremento de la glucosa provoca en los pacientes diabéticos.
Hyperglycemia is one of the risk factors recognized for the appearance and progression of vascular complications of diabetes mellitus. The maintained elevation of the concentrations of glucose brings about changes in the plasma and tissue proteins with undesirable effects on the diabetic patient's health. The increase in the way of polyol, the process of non-enzimatic glycosilation, the oxidative stress and the carbonylic stress are some of the mechanisms that try to explain the vascular damage induced by glucose. The studies on this topic opened new fields of research in an effort to clarify some aspects that were not fully explained by other metabolic ways. In this updating paper we'll try to explain in a synthetized way the role played by the citotoxic effects of hyperglycemia in the physiopathology of the vascular complications in the diabetic patient.
Subject headings: HYPERGLYCEMIA/complications; DIABETES MELLITUS; DIABETIC ANGIOPATHIES; OXIDATIVE STRESS.
Recibido: 23 de febrero del 2001. Aprobado: 30 de marzo del 2001.
Lic. María Eugenia Triana Mantilla. Instituto Nacional de Angiología
y Cirugía Vascular. Calzada del Cerro No. 1551 esq. Domínguez,
Cerro, Ciudad de La Habana, Cuba. CP. 12000.
1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Titular. Responsable de los Laboratorios de Lípidos y Carbohidratos. INACV