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Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2001;2(2):142-48

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Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular

Eventos celulares en el desarrollo de la insuficiencia venosa crónica

Luisa E. Ramos Morales,1 Luisa Pérez Pérez,2 Arquímedes Díaz Batista3 y Miriam Mahía Vilas2

Resumen

En la insuficiencia venosa crónica, la pared venosa sufre importantes cambios estructurales y funcionales. El vaso se engrosa y deforma con aumento en su permeabilidad y pérdida de sus propiedades antitrombóticas. Como consecuencia de la hipertensión venosa mantenida se altera la microcirculación, provocando la aparición de las lesiones que son características de la insuficiencia venosa crónica. En esta revisión se describen las modificaciones generalmente observadas en las venas varicosas y los eventos celulares que explican los cambios característicos de la insuficiencia venosa crónica.

DeCS: ULCERA VARICOSA/complicaciones; ULCERA VARICOSA/fisiopatología, ANOXIA.

Las venas varicosas que aparecen como consecuencia de la insuficiencia del sistema venoso superficial, presentan cambios estructurales importantes que se asocian a modificaciones funcionales. En estas modificaciones adaptativas estructura-función juegan un papel muy importante factores de origen endotelial,1 así como interacciones del endotelio con células sanguíneas y con las células musculares lisas (SMC) de la pared del vaso.2

En la actualidad se sabe que muchos de los síndromes asociados a la enfermedad venosa de los miembros inferiores, trombosis, ulceraciones de origen venoso, etc.; son en gran medida responsabilidad de las interacciones entre células sanguíneas y el endotelio venoso.

En esta revisión se describen las modificaciones generalmente observadas en las venas varicosas y aquellos eventos celulares que hasta el presente, según consideraciones, explican los cambios característicos de la insuficiencia venosa crónica (IVC).

Modificaciones estructurales y funcionales en la IVC

Alteraciones en la pared venosa

El estudio ultraestructural de la pared venosa insuficiente muestra cómo sus células componentes tratan de compensar las necesidades de la pared ante la hipertensión-hipoxia mantenida.3 La observación histológica deja ver células endoteliales con diferentes grados de alteración. Desde aumento de sus organelos con presencia de grandes vesículas y vacuolas, cuerpos mieloides degenerativos y citoesqueleto desarrollado, hasta células que se han desprendido total o parcialmente de la pared venosa. La región subendotelial muestra gran infiltración colágena.3

El endotelio participó en la síntesis de elementos necesarios para contrarrestar la débil contractilidad del vaso, ayudándolo a cumplir con el retorno venoso comprometido, sintetizando sustancias tales como factores vasoactivos, mediadores inflamatorios y componentes del tejido conectivo.3

Una muestra de la disfunción del tejido endotelial en la vena varicosa está dada por la reducción observada en la contractilidad dependiente del factor constrictor derivado del endotelio (EDCF) después de estímulos con noradrenalina.4

Desde las primeras etapas de la IVC se producen cambios funcionales en las SMC, las cuales proliferan localmente favoreciendo el engrosamiento de la pared. Estas SMC participan en la producción de grandes cantidades de tejido conectivo y de enzimas lisosomales degenerativas. Esto es posible pues a diferencia del vaso sano, donde coexisten de acuerdo con las necesidades del sector venoso dos fenotipos de SMC, el de tipo metabólico y el contráctil. En la vena varicosa este equilibrio se encuentra desplazado hacia el fenotipo metabólico en detrimento de los filamentos contráctiles de su estructura.3

La alteración estructural más importante de las venas varicosas parece corresponder a las modificaciones en los componentes del tejido conectivo. Aunque la literatura refiere incongruencias en cuanto a resultados, la mayoría de los autores afirman haber encontrado disminución del contenido de elastina y aumento del contenido de proteoglicanos y colágeno; con disminución del colágeno tipo fibrilar, abundando el colágeno de tipo membranoso, en comparación con venas normales.3-7

El tejido conectivo no sólo se modifica en la proporción de sus componentes, sino que se aprecian abundantes fibras colágenas y elásticas displásicas.3 El colágeno se dispone desorganizadamente, fragmentado, distorsionado, formando bucles sin dirección definida y la fibra elástica aparece frecuentemente fragmentada, tortuosa, más gruea o ausente, lo cual es evidente en los segmentos venosos dilatados. Según un estudio reciente se pudo demostrar que son varias las características morfológicas de la vena safena superfcial que correlacionan con la severidad de la enfermedad venosa.8 En particular las alteraciones del tejido elástico parecen ser indicativas de la naturaleza progresiva de la IVC.

Los cambios del tejido conectivo dan lugar a una atrofia y desorganización general de la pared venosa, lo que permite la dilatación y engrosamiento de las venas hasta el punto donde sus válvulas no logran un cierre eficiente y aparece el reflujo sanguíneo.

En la vena varicosa la regulación del tono venoso dependiente de las SMC está alterada, pues el desarrollo de tejido conectivo produce grandes separaciones entre las células rompiendo la distribución armoniosa del influjo nervioso. Como consecuencia las SMC de la vena insuficiente no pueden producir la debida contracción de la pared.3

Recientemente se ha demostrado que la neuropatía sensorial es una característica de la IVC y que su distribución coincide con la de los cambios tróficos.9 Al no ser apreciada por el paciente probablemente esta neuropatía contribuya al deterioro de traumas menores al que se encuentra sujeto.

Interacciones de las células sanguíneas con el endotelio venoso

Las células endoteliales gracias a su posición de barrera limítrofe entre la sangre y el vaso están capacitadas para recibir y responder señales de su medio ambiente que constituyen actividades claves para la vida. Se interconectan con células de la sangre y el vaso a través de comunicaciones auto y paracrinas que les permiten controlar el metabolismo de la pared respondiendo rápidamente a necesidades locales.

Los leucocitos, especialmente los granulocitos, por ser células altamente reactivas mantienen intensas interacciones con el endotelio, incluso en condiciones fisiológicas.10 La elevada reactividad del leucocito determina su participación en la fisiopatología de las enfermedades vasculares, como es el caso de la IVC.

Aproximadamente la mitad de los granulocitos circulantes en el torrente circulatorio se encuentra vinculado a la pared de los vasos, principalmente a las venas,10 las fuerzas de unión son tan débiles que ruedan siguiendo la dirección del flujo a lo largo de la pared del vaso. Estas interacciones se realizan mediante moléculas de adhesión de la familia de las selectinas en los leucocitos y estructuras de carbohidratos de moléculas de adhesión de la familia de los proteoglicanos en el endotelio.11

Las interacciones fisiológicas entre leucocitos y endotelio se alteran por influencia de diversos mediadores inflamatorios que son segregados por diferentes tipos de leucocitos y también por el propio endotelio en respuesta a una agresión.11

Se ha demostrado que las CE activadas por hipoxia sintetizan y liberan factor activante plaquetario (PAF), un mediador inflamatorio muy fuerte, cuya acción promueve la adhesión firme del leucocito, su activación y migración posterior al espacio subendotelial. Las moléculas de adhesión que intervienen en esta unión firme y en la transmigración del leucocito son integrinas leucocitarias. En neutrófilos y monocitos esta interacción está mediada por integrinas de la familia de la B2: LFA-1; mac-1 y la p150, 95. Adicionalmente en los monocitos también interviene la integrina VLA-4 de la familia B1 y otras integrinas de la B3.12 Como contrarreceptor en el endotelio ya activado moléculas de adhesión de la superfamilia de las inmunoglobulinas tales como ICAM-1 y VCAM-1.12

Los leucocitos así activados segregan a su vez mediadores inflamatorios, entre ellos: PAF leucotrienos y citoquinas y una descarga citotóxica altamente degenerativa de radicales libres de oxígeno y proteasas que degeneran el vaso y provocan la extravasación de proteínas plasmáticas dando paso a la formación de edemas.13 Esta actividad desplegada por los leucocitos forma parte de su función en el sistema inespecífico de defensa, atrayendo más leucocitos al lugar y preparando las condiciones para facilitar su migración al tejido.

Una de las complicaciones que agravan el cuadro varicoso es la formación de trombos y pueden ser varios los factores que influyan. Por una parte el componente inflamatorio que caracteriza a la IVC favorece la activación de la coagulación, pues los mediadores de la inflamación liberados como es el caso de la interleucina 1 (1L-1), el factor de necrosis tumoral (FNT) y el PAF estimulan la elaboración de moléculas de adhesión tanto en CE como en plaquetas y en los propios leucocitos, propiciándose las interacciones y activaciones celulares. Específicamente por estímulo del PAF, liberado tanto por el endotelio hipóxico como por los leucocitos, puede ocurrir, como su nombre indica, la activación espontánea de plaquetas.12 En estado de activación las plaquetas a su vez segregan factores inflamatorios como IL-114 y PAF,15 y agentes procoagulantes, proagregantes, mitógenos e inductores de permeabilidad del vaso,16 favoreciéndose la formación de trombina.

En lugares de estasis, la velocidad del flujo sanguíneo disminuida permite la acumulación de células de la sangre y la concentración de factores de la coagulación activados, potenciándose la formación de trombos en ciertos puntos del árbol venoso, con predilección en las bolsas valvulares; en tanto se hace difícil la llegada de inhibidores del proceso.17 Particularmente en las venas varicosas, al estar disminuida la síntesis de PGI2 no existe una adecuada protección contra la agregación plaquetaria y su descarga trombogénica.18

El desarrollo de la trombosis está en dependencia también de la capacidad fibrinolítica del vaso. Al respecto se ha observado una relación de la actividad fibrinolítica endotelial disminuida con cuadros de trombosis recurrente,19 así como con la IVC severa.20

Trastornos en la microcirculación

Todas estas reacciones intercelulares a las que se ha hecho referencia cobran mayor importancia en la microcirculación donde hay un contacto más estrecho entre la sangre y la pared del vaso. Normalmente las células circulantes, es especial los leucocitos, durante su paso por los capilares adoptan formas alargadas y estrechas para no contactar con el endotelio.21 Al ser los leucocitos más rígidos que los eritrocitos demoran más que estos en deformarse y viajan más lentamente afectando la cinética del flujo.22 Los eritrocitos, o sus agregados en dependencia del grosor del vaso, tienden a adelantarse a los leucocitos y desplazarlos hacia la periferia,23 facilitándose de esta forma su contacto con el endotelio y su adhesión en sitios donde exista algún daño.

Dado el reducido diámetro de los capilares los leucocitos, especialmente monocitos y granulocitos pueden bloquear la luz del vaso, desencadenándose el proceso de adhesión, arresto, migración y liberación leucocitaria.24

La situación se agrava cuando estamos en presencia de hipertensión venosa.25-27 Característicamente en estas condiciones se produce una alteración en la relación de presiones capilar-vénula poscapilar, que provoca disminución de la velocidad del flujo. El endotelio al sufrir hipoxia se altera, segrega PAF y por relajación viscoelástica presenta proyecciones hacia la luz del vaso. El contacto del leucocito con el endotelio, su adhesión y activación se ven favorecidos por la expresión incrementada de moléculas de adhesión celular en leucocitos y endotelio. Además con la reducción del flujo a nivel de la microcirculación hay menos probabilidad de arrastre mecánico de los leucocitos por la corriente sanguínea y estas células quedan atrapadas.28

Se ha demostrado que esto ocurre en capilares de miembros inferiores de pacientes con IVC. De acuerdo con un análisis realizado en sangre venosa del pie en estos pacientes aproximadamente un 30 % de los leucocitos no regresa a la circulación después de mantener sus extremidades una hora en posición declive.25 En comparación, sólo se demostró una reducción de un 5 % en los leucocitos circulantes de personas sanas en igualdad de condiciones.

Un estudio inmunohistoquímico, en muestras de piel obtenidas por biopsias, demostró un aumento en la expresión de ICAM-1 y VCAM-1 sobre CE tanto en estados tempranos como progresivos de la IVC, acompañado de una infiltración perivascular marcada de leucocitos, los cuales expresan niveles incrementados de integrinas LFA-1 y VLA-4,29 resultados que hablan de un influjo perpetuado de leucocitos al tejido.

El atrapamiento de leucocitos en los capilares de los miembros inferiores causa, entre otras implicaciones, lesión vascular, aparición del fenómeno de no-reflujo y produce alteración inmunológica pues los leucocitos secuestrados tienen pocas posibilidades de contactar con microorganismos.27

Es muy probable que en pacientes con hipertensión venosa, la reiteración de este proceso de atrapamiento de células blancas y liberación de sustancias citotóxicas se acompañe de formación de fibrina. Ello explicaría la gran cantidad de capilares tortuosos y no permeables en los miembros inferiores de pacientes que sufren IVC.

La incrementada permeabilidad de los vasos capilares dañados promueve la extravasación de proteínas plasmáticas, que sobrepasan la capacidad reabsortiva de los vasos linfáticos, incrementando el riesgo de infección.30 Se producen edemas que limitan la microcirculación de áreas vecinas por compresión externa de la luz de otros capilares no afectados o por la acción indirecta de mediadores inflamatorios liberados.24

Después de un daño importante en la función capilar en la que interviene tanto el atrapamiento de leucocitos, la formación de fibrina y la formación de edemas por el incremento en la permeabilidad, se produce isquemia local de los tejidos.24-31

Las alteraciones descritas comprometen tanto a los capilares que deben nutrir al tejido como a las vénulas poscapilares que deben transportar los productos de desecho de su metabolismo. Cuando un gran número de vasos capilares está alterado el defecto nutritivo provoca lesiones tisulares características de la IVC, la dermolipoes-clerosis y la úlcera.31

Se concluye que en la pared de las venas insuficientes predominan las células musculares lisas de fenotipo metabólico, las que producen grandes cantidades de matriz extracelular y enzimas degenerativas, modificándose el contenido y calidad de los componentes del tejido conectivo. El vaso se engrosa y deforma, desarrollando una actividad contráctil baja. Las células endoteliales activadas por la hipertensión mantenida hacen que se favorezcan las interacciones entre las células sanguíneas y la pared del vaso, que aumenta su permeabilidad con pérdida de sus propiedades antitrombóticas, lo que se asocia a la formación de edemas y trombos. Los trastornos hemodinámicos venosos provocan hipertensión capilar, agudizándose las interacciones celulares entre la sangre y el vaso a este nivel. Los cambios en la microcirculación conllevan a la aparición de las lesiones características de la insuficiencia venosa crónica.

Summary

In the chronic venous insufficiency, important structural and functional changes occur in the venous wall. A thickening and deformation of the vessel is observed with an increase in its permeability and loss of its antithrombotic properties. As a result of the maintained venous hypertension, the microcirculaton is altered, causing the appearance of lesions that are characteristic of the chronic venous insufficiency.

Subject headings: VARICOSE VEINS/complications; VARICOSE VEINS/physiopathology; ANOXIA.

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Recibido: 2 de marzo del 2001. Aprobado: 6 de abril del 2001.
Lic. Luisa E. Ramos Morales. Calle 70 No. 29b15 apto. 8 e/ 29b y 29c, Playa, Ciudad de La Habana, Cuba.

 

1 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
2 Licenciada en Bioquímica. Investigadora Auxiliar.
3 Doctor en Medicina. Especialista de II Grado en Bioquímica. Doctor en Ciencias. Investigador Auxiliar.

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