Indice Anterior Siguiente
Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2001;2(2):149-55

Formato PDF

Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular

Anticoagulación oral

Dra. Olga Pantaleón Bernal1

Resumen

Se revisan algunos tópicos relacionados con las generalidades de los anticoagulantes orales, dentro de los cuales se incluyen aspectos históricos acerca del descubrimiento de esta terapéutica, su mecanismo de acción, farmacocinética y farmacodinámica; así como una actualización sobre el tema del control del tratamiento con estos medicamentos y el efecto que puede causar sobre este control el uso de coagulómetros.

DeCS: ANTICOAGULANTES/farmacocinética; ANTICOAGULANTES/historia.

Generalidades

Aspectos históricos

El tratamiento anticoagulante oral (ACO) se basa en la administración de fármacos llamados cumarínicos, derivados de 4-hidroxicumarina, y de las indandionas, derivados de la indandiona1:3, semejante en estructura al primer grupo. Fueron descubiertos en 1921 cuando se informó en Alberta, Canadá, la existencia de una nueva enfermedad del ganado vacuno llamada «enfermedad del trébol dulce». El calor provocaba moho sobre el pasto que luego se daba a comer a los animales y estos desarrollaban una enfermedad que cursaba con hemorragia; muchas veces mortal, que se desencadenaba por algún daño o por medio de la castración.1

Más adelante Roderick2 describe el mismo cuadro en el ganado de Dakota del Norte, señalando la existencia de una alteración coagulativa en los animales afectados, y demuestra que la fracción protrombínica del plasma de animales sanos, corregía el defecto de la coagulación del plasma de los animales enfermos.

Con posterioridad Link, estudió esta enfermedad en la Universidad de Wisconsin y concluyó con el aislamiento y síntesis de lo que llamó «dicumarol». En 1939 se aislaron los primeros cristales de material activo que se identificaron químicamente como 3,3-metilen-bis, 4-hidroxicumarina y no es hasta 1944 que se introduce en la clínica, como terapia a largo plazo en la prevención del infarto agudo de miocardio recurrente, lo que dio lugar a la era de los ACO.3

Mecanismo de acción

Los ACO son sustancias que interfieren en el metabolismo de la vitamina K. Durante el proceso de fermentación del pienso la cumarina primero se oxida y se transforma en 4-hidroxicumarina; posteriormente dos moléculas de esta reaccionan con una de formaldehído, lo que da lugar al dicumarol. La similitud estructural de este con la vitamina K hace que se establezca un antagonismo reversible entre ambas sustancias, el cual no consiste en una simple acción competitiva, sino en un mecanismo complejo.4

La vitamina K en su forma reducida (hidroquinona) actúa como cofactor en la reacción de carboxilación de los residuos de ácido glutámico de los factores de la coagulación vitamina K dependientes (FII, FVII, FIX, PC, PS) que tiene lugar en el hígado. Esta reacción es catalizada por una enzima carboxilasa que a su vez transforma a la vitamina K en su forma epóxido.

Esta para ser reutilizada en el proceso de carboxilación, debe ser transformada primero en quinona, por una enzima epóxido-reductasa y luego otra vez en hidroquinona por quinona-reductasa. Los ACO actúan inhibiendo a la epóxido-reductasa y a un tipo de quinona-reductasa, lo que impide que se recupere la vitamina K para que participe en otros ciclos de carboxilación del ácido glutámico5 (Fig.).

 

Fig. Mecanismo de acción de los anticoagulantes orales.

 

Los ACO al inhibir la conversión cíclica de la vitamina K hacen que su forma reducida se agote rápidamente y se produzcan los llamados factores ACARBOXI o parcialmente carboxilados. Los residuos de ácido glutámico carboxilados presentes en las proteínas vitamina K-dependientes, son necesarios para el establecimiento de puentes de calcio (Ca++) con los fosfolípidos de las membranas plaquetarias y de otras células sobre las que tienen lugar las reacciones del mecanismo de la coagulación. Las proteínas ACARBOXI, que se sintetizan en ausencia de la vitamina K o bajo la acción de los ACO, al carecer de residuos carboxilados o poseer un número reducido de los mismos, se ha demostrado que disminuyen considerablemente su fijación a las membranas y por tanto su participación en el proceso de coagulación por lo que modifican de manera variable los tiempos de coagulación de las pruebas in vitro.6,7

Aspectos farmacocinéticos y farmaco-dinámicos

Los ACO son componentes hidrófobos que se administran por vía oral, se absorben en el estómago y primera porción del intestino delgado y pasan a la sangre, donde se unen a las proteínas plasmáticas. Su absorción es incompleta y varía de un individuo a otro y de un fármaco a otro. La porción que circula libre en el plasma se une al receptor específico de la membrana del hepatocito para entrar en el hígado donde ejercerá su función anticoagulante; se une de forma reversible a la albúmina entre un 80 y un 95 %, y alcanza un nivel máximo en sangre entre los 90 y los 120 min luego de una dosis oral.6

Estos fármacos son metabolizados por las enzimas del retículo endoplasmático del hepatocito, donde las monoxidasas y las conjugasas producen metabolitos inactivos, solubles en agua que se excretan en el bolo fecal, otra parte se une a la albúmina y es filtrada por el riñón.6,8

Tanto en plasma como en tejido, cada droga tiene un metabolismo y una velocidad de transformación que determina el comienzo de acción y la duración de su respuesta anticoagulante, o sea, que la distinta velocidad de metabolización varía de acuerdo con el tipo de cumarina y determina la vida media de cada una. Al tener esto en cuenta, se determina la frecuencia con la que debe tomarse cada droga para mantener concentraciones constantes en el plasma.9

De forma ocasional se pueden presentar diferencias interindividuales de sensibilidad por el mismo cumarínico que se explica por la variabilidad en la velocidad de degradación y en la afinidad de la célula hepática por el cumarínico libre. Hay variables genéticas que pueden determinar una disminución en la afinidad de la albúmina o de los receptores hepáticos por los ACO. También puede deberse a una baja sensibilidad de la enzima epóxido reductasa por determinado anticoagulante.10

Desde que se comienza a administrar el anticoagulante hasta que se obtiene el efecto terapéutico deseado, existe un lapso variable de tiempo que depende de la vida media de los factores vitamina K dependientes. Ese tiempo es el que se requiere para que desaparezcan de la circulación la forma activa de dichos factores. Los primeros en descender son el FVII y la PC cuyas vidas medias son las más cortas; oscilan entre 4 y 6 h. La concentración de los otros factores disminuye más lentamente, de manera tal que la disminución comienza a hacerse uniforme hacia el quinto día de anticoagulación donde pueden alcanzarse límites terapéuticos correctos. Estos límites son determinados mediante el tiempo de protrombina (TP) que es la prueba de elección para realizar, desde el punto de vista de laboratorio, el control de la terapia con ACO.6,11

Control del tratamiento con ACO. Tromboplastinas

Desde las etapas iniciales, al comienzo del uso en la clínica de los ACO, se evidenció que esta terapéutica precisaba de un cuidadoso control analítico, debido a la gran variabilidad individual en la respuesta al fármaco y por el estrecho margen que existe entre dosis que son insignificantes, las adecuadas y las que resultan excesivas.5

El TP, que inicialmente se consideraba que medía sólo defectos de la coagulación inherentes a la vía extrínseca, se mostró como la prueba ideal para el control de la dosificación de estos fármacos, al ser capaz de medir los cambios que producen los ACO sobre los factores vitamina K dependientes que pertenecen a la vía extrínseca de la coagulación y que resultan disminuidos en su actividad.12

El TP es una prueba sencilla y reproducible que consiste en añadir una mezcla de cloruro de calcio y tromboplastina a plasma citratado y medir el tiempo que demora la formación del coágulo. El término tromboplastina se refiere a un extracto tisular constituido por fosfolípidos y proteínas que se encuentra normalmente en los tejidos (cerebro, placenta, pulmón) que contiene factor tisular y los fosfolípidos necesarios para el comienzo de la coagulación por la vía del factor VII.13

Existen diferencias entre los distintos extractos de tromboplastina a la hora de producir la activación del FX por el FVII, y esto ha llevado a establecer el criterio de tromboplastinas «más o menos sensibles» en dependencia del alargamiento producido en el TP.14

Además del tipo de tromboplastina utilizada, existen otros factores que afectan también el resultado del TP, tanto preanálisis (extracción sanguínea, material utilizado, concentración de anticoagulante),15 como intraanálisis (uso de coagulómetros)16 y de expresión de los resultados de la prueba.

Toda esa variación se traduce en consecuencias clínicas; se producen diferencias en la dosificación utilizada para las mismas indicaciones, entre diferentes hospitales y lugares geográficos; además puede producir un aumento del riesgo hemorrágico como consecuencia de un exceso de dosificación, o una recurrencia del evento trombótico y/o embólico por dosis insuficientes.

Para tratar de resolver el problema de la variabilidad en la respuesta de las tromboplastinas, Biggs y Denson en 196717 propusieron un primer modelo matemático que se basó en la regresión lineal entre razones TPpaciente/TPcontrol (P/C), y se crearon preparaciones internacionales de tromboplastina de referencia para la comparación según la especie (conejo, bovino y humana). Esto funcionaba cuando se trataba de hacer equivaler los resultados del TP al utilizar tromboplastinas de sensibilidad similar; pero en productos diferentes, los hallazgos no fueron satisfactorios.

Más adelante, el Bureau of Reference de la Comunidad Económica Europea,18 estableció un segundo modelo basado en la regresión lineal de los logaritmos de los TP en segundos (no de las razones). Al enfrentar la preparación de tromboplastina de referencia a la tromboplastina de trabajo, la sensibilidad de esta última viene dada por la pendiente de la línea de regresión a la que se le llamó Índice de Sensibilidad Internacional (ISI). Elevando la razón P/C al valor de ISI, se hallaría la razón teórica que se hubiera obtenido de realizar la determinación del TP con la preparación de referencia, a ese valor se le denomina Razón Internacional Normalizada (INR), el cual constituye la forma correcta de expresión de los resultados del TP cuando se trata de control de tratamiento con ACO.

Para el cálculo del INR no se utiliza un valor puntual de TP como tiempo control o testigo, sino que el Subcommittee for Control of Anticoagulation ICSH/ICTH19 recomendó determinar el Tiempo de Protrom-bina Normal Medio (TPNM), calculando la media geométrica de los TP realizados al menos a 20 plasmas procedentes de voluntarios sanos, los cuales deben ser determinados en cada laboratorio, y para cada lote de reactivo tromboplastina que se utilizará.

Efecto del uso de coagulómetros sobre los resultados del TP

Con el avance de la tecnología y el incremento del número de pacientes anticoagulados, existe una tendencia mundial a sustituir las determinaciones de TP manuales por las automatizadas utilizando coagulómetros para la lectura del punto final de la coagulación. La introducción de la automatización en la hemostasia ha disminuido el error humano, con lo cual se ha reducido la imprecisión; de ahí que se reporta disminución del Coeficiente de Variación (CV %) intraserie a valores entre 1 y 3 % para las determinaciones del TP.20

En la selección de coagulómetros existen dos premisas fundamentales; su calidad, que se refleja en una buena reproducibilidad y la adaptación al tipo de lectura a realizar, para la que se tiene en cuenta si el equipo realiza una lectura mecánica u óptica, en sangre total o plasma.12

Si bien la automatización ha incremen-tado la precisión de las determinaciones, no ha ocurrido lo mismo con la exactitud, la cual se ha visto influida por la acción del binomio reactivo tromboplastina-coagulómetro,21 por ello además de tener en cuenta una correcta selección del coagulómetro como equipo, es necesario un adecuado acoplamiento entre tromboplastina y aparato en lo que se refiere al ISI del reactivo.

Es frecuente observar que el ISI ofertado por el fabricante del reactivo sea determinado para el método manual o para un coagulómetro específico, generalmente fabricado por la misma firma proveedora de la tromboplastina. En 198922 se publicó un estudio sobre el efecto del uso de coagulómetros sobre los resultados del TP, en el cual, a pesar de existir una correlación lineal directa entre los valores de INR obtenidos por el método manual y los alcanzados con coagulómetros utilizando la misma tromboplastina y adjudicándole igual valor de ISI, se encontró una tendencia a sobrestimar el valor de INR en las determinaciones automatizadas; lo cual tiene implicaciones en el control del tratamiento con ACO. Para lectores electromecánicos del grupo de los KC el valor medio de INR calculado para la muestra en estudio fue de 2,8 con un CV de 8,96 %, frente a un INR medio de 2,85 y un CV de 8,62 % para el método manual. Para otro tipo de coagulómetros se encontraron desviaciones mayores.

Ray y Smith23 realizaron una investigación en la que calibraron la tromboplastina, TROMBOREL S, frente a la preparación de referencia australiana, con tres coagulómetros que poseían sistemas ópticos de lectura y se obtuvieron valores de ISI diferentes para cada uno de ellos y distintos del valor recomendado por el fabricante. Se valoró una muestra de plasma con cada uno utilizando el ISI calculado para ellos; en este caso se hallaron valores similares entre sí y con las del reactivo de referencia por el método manual. Se pudo apreciar que si se aplicaba directamente el ISI declarado por el fabricante, los valores se desviaban de estos últimos.

Algunos fabricantes reportan para su tromboplastina tres valores de ISI: para método manual, para lectores ópticos y para lectores mecánicos, pero aún así, se hace necesaria la calibración del sistema a utilizar, bien por el método tradicional de estandarización del TP orientado por la OMS18 o mediante el uso de plasmas certificados liofilizados con valores de INR conocidos24,25 con los cuales es posible reducir la variación de los valores de INR obtenidos con diferentes tromboplastinas y coagulómetros.

Summary

Some topics connected with the generalities of oral anticoagulants, such as some historical aspects about the discovery of this therapeutics, its mechanisms of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics. As well as an updating on the control of the treatment with these drugs and the effect the use of coagulometers may have on this control are reviewed.

Subject headings: ANTICOAGULANTS/pharmacokinetics; ANTICOAGULANTS/history.

Referencias bibliográficas

  1. Schofield FW. Damaged sweet clover; the cause of a new disease in cattle simulating haemorrhagic septicemia and blackleg. J Am Vet Med Ass 1924;64:553-6.
  2. Roderick LM. A problem in the coagulation of the blood; "sweet clover disease of the cattle". Am J Physiol 1931;96:413-6.
  3. Douglas AS. Historical aspects of anticoagulant therapy. Oxford: Blackwell Scientific Publications, Anticoagulant therapy. 1962:1-7.
  4. Whitlon DS, Sadowski JA, Suttie JW. Mechanism of coumarin action: significance of vitamin K epoxide reductase inhibition. Biochemestry 1978;17:1371-9.
  5. Martínez-Brotóns F. Tratamiento anticoagulante oral. Generalidades. En: Simposium Internacional sobre la utilización de los anticoagulantes orales en Europa. 1ed. Barcelona: IMMUNO, 1993:35-41.
  6. Scazziota A. Anticoagulantes orales. Rev Iberoam Tromb Hemostasia 1996;9:193-9.
  7. Potron G, Nguyen P, Pouzol P. Les antivitamines K. En: Sampol J, Arnoux D, Boutiere B, eds. Manual d´Hemostase. Paris: Elsevier, 1995;t40:717-43.
  8. Fiore L, Deykin D. Anticoagulant therapy. En: Beutler E, Lichtman M, Coller B, Kipps T, eds. Williams Hematology. 5 ed. New York: 1995;1562-84.
  9. Hirsch J, Dalen J, Deykin D, Poller L, Bussey H. Oral anticoagulant. Chest 1995;108(Suppl):231-46.
  10. Bell R. Metabolism of vitamin K and prothrombin synthesis: anticoagulants and the vitamin K epoxide cycle. Fed Proc 1978;37:2599-604.
  11. Martínez-Brotóns F. La hemostasia y su monitorización. IZASA LAB 1997;2:1-10.
  12. Preston FE. Quality control and oral anticoagulation. Thromb Haemostas 1995;74:515-20.
  13. Quick AJ. The prothrombin time in haemophilia and obstructive jaundice. J Biol Chem 1935;109:73-4.
  14. Morrisey JH, Fair DS, Edgington TS. Structure and properties of the human tissue factor apoprotein. Thromb Haemostas 1987;58:257-9.
  15. Fernández MA, Aznar J. La estandarización del control de la terapia anticoagulante oral (TAO) comienza en la fase preanalítica. Rev Iberoam Tromb Hemostasia 1997;10:161-2.
  16. Poller L, Thomson JM, Taberner DA, Clarke DK. The correction of coagulometer effects on international normalized ratios: a multicentre evaluation. Br J Haematol 1994;86:112-7.
  17. Biggs R, Denson KW. Third report on the standardization of one-stage prothrombin time for the control of anticoagulant therapy. Thromb Diath Haemorrh 1967;26:445-50.
  18. Kirwood TB. Calibration of reference thromboplastins and standardization of the prothrombin time ratio. Thromb Haemostas 1983;49:238-45.
  19. Besselaar AMHP van den, Lewis SM, Manucci PM, Poller L. Status of present and Candidate International Reference Preparations (IRP) of thromboplastins for the prothrombin time. Thromb Haemostas 1993;69:85-98.
  20. Martínez-Brotóns F. Gestión de una unidad de control de la terapéutica anticoagulante oral. En: Simposium Internacional sobre la utilización de los anticoagulantes orales en Europa. 1 ed. Barcelona: IMMUNO, 1993:149-57.
  21. Besselaar AMHP vanden, Evatt BL, Brogan DR, Triplett DA. Proficiency testing and standardization of prothrombin time: effect on thromboplastin, instrumentation and plasma. Am J Clin Pathol 1984;82:688-99.
  22. Poller L, Thomson JM, Taberner DA. Effect of automation on prothrombin time test in NEQAS surveys. J Clin Pathol 1989;42:97-100.
  23. Ray MJ, Smith IR. The dependence of the International Sensitivity Index on the coagulometer used to perform the prothrombin time. Thromb Haemostas 1990;63:424-9.
  24. Morritz B, Lang H. "AK-Calibrants": a step forward in the standardization of the INR. Ann Hematol 1995;70(Suppl I):A27.
  25. Poller L, Triplett DA, Hirsh J, Carroll J, Clarke K. The value of plasma calibrants in correcting coagulometer effects on International Normalized Ratios. Am J Pathol 1995;103:358-65.

Recibido: 20 de septiembre del 2000. Aprobado: 3 de noviembre del 2000.
Dra. Olga Pantaleón Bernal. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Calzada del Cerro No. 1551 esq. Domínguez, Cerro, Ciudad de La Habana, Cuba. E:mail:bioquim@infomed.sld.cu.

1 Especialista de I Grado en Bioquímica Clínica. Investigadora Auxiliar.

Indice Anterior Siguiente