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Rev Cubana Angiol y Cir Vasc 2002;3(2):39-46

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Temas de actualización

Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular

Plantas cítricas en el tratamiento de enfermedades vasculares

Dra. Milagros García Mesa1, Dra. Dulce María Armenteros Herrera2, Dra. Miriam Mahía Vilas1, Dra. Cristina Coma Alfonso1, Dr. José Hernández Carretero3, Dr. Arquímedes Díaz Batista4 y Dr. José Fernández Montequiní5


Resumen

Se realizó una revisión bibliográfica sobre las propiedades farmacológicas útiles para el tratamento de enfermedades vasculares que poseen algunos metabolitos de plantas cítricas abundantes en Cuba. Se analizaron las bases de datos de MEDLINE (desde el 1991 hasta el presente), así como los registros de patentes concedidas en los Estados Unidos, la Unión Europea y Asia, en el mismo período. Se hallaron trabajos que describen las propiedades de flavonoides y cumarinas presentes en diferentes partes de las plantas de naranja, limón, toronja y mandarina. Estos influyen la acción antiedemagénica y antinflamatoria, útiles para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica. Las acciones antiagregante plaquetaria y antiaterogénica son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades aterotrombóticas. Los datos sugieren que a partir de la naranja, el limón,la toronja y la mandarina, se pudieran obtener fitofármacos para el tratamiento de enfermedades vasculares.

DeCS: ENFERMEDADES VASCULARES; CÍTRICOS; MEDICINA TRADICIONAL; CUMARINAS; FLAVONAS; INHIBIDORES DE AGREGACIÓN PLAQUETARIA; ENSAYOS CLINICOS

Entre las tendencias de la farmacología moderna se destaca el rescate de la medicina tradicional. El aprovechamiento de las fuentes naturales para la preparación de fármacos, es un logro y a la vez un reto para la farmacología y para la industria farmacéutica en general.

La combinación apropiada de las tradiciones populares con las evidencias obtenidas de las investigaciones científicas propicia la obtención de fármacos de origen natural que cumplan las expectativas terapéuticas.

El limón, la naranja, la toronja y la mandarina están entre las plantas del género Citrus más abundantes en Cuba y a las cuales la sabiduría popular le atribuye propiedades terapéuticas. En el caso de la naranja dulce y la toronja, la condición de renglones económicos importantes en diferentes regiones del país, como Jagüey Grande, Ceballos y la Isla de la Juventud,1 les confiere especial atractivo para el estudio de sus potencialidades como base para preparación de fitofármacos.

Según la encuesta realizada por Fuentes y Granda, entre 7 personas reconocidas por ser conocedoras sobre las plantas medicinales, arrojó que en Cuba se le atribuyen propiedades antipiréticas a las decocciones de la hojas y tallos de limón y a las de naranja agria, así como propiedades hipotensoras a las del jugo del limón.2

Entre los principales metabolitos con actividad biológica en el género Citrus se encuentran los flavonoides, que son compuestos de bajo peso molecular. Se dividen de acuerdo con la presencia de un oxígeno en la posición cuatro, un doble enlace entre los carbonos dos y tres o un grupo hidroxilo en la posición tres del anillo central.3

Los flavonoides están presentes en casi todas las plantas, fundamentalmente en las partes aéreas, pero varían cualitativamente de una planta a otra. Se han descubierto más de 4 000 y están recibiendo gran atención por parte de la comunidad científica, debido a que se les atribuyen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y protectores de vasos sanguíneos. Estas propiedades biológicas los señalan como posibles opciones para el tratamiento de enfermedades vasculares.3

La naringina es el flavonoide mayoritario en la toronja, mientras la hesperidina lo es en la naranja. La rutina, hesperidina y diosmina son abundantes en el limón y las dos últimas lo son en la mandarina.4-6

Otros metabolitos importantes en los cítricos son las cumarinas, que tienen un amplio espectro de actividades biológicas, incluida la acción antiagregante plaquetaria.7,8

En la Guía Terapéutica de Fitofármacos y Apifármacos del Ministerio de Salud Pública de Cuba aparecen diferentes formulaciones a partir de plantas, entre las que se encuentran la tintura de naranja agria, la tintura de cáscara de limón y la hoja seca de limón todas utilizadas para infusiones. Estas formulaciones se recomiendan para proteger los pequeños vasos, propiedad útil para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.9

Este trabajo consiste en una recopilación y análisis crítico de las evidencias experimentales, que sugieren la posibilidad de utilizar algunas plantas cítricas abundantes en Cuba, para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y para el de las enfermedades aterotrombóticas; para lo cual se analizaron las bases de datos del MEDLINE de los años 1991 hasta el presente, así como los registros de patentes concedidas en los Estados Unidos, la Unión Europea y Asia, en el mismo período.


Acción antiagregante plaquetaria

La agregación plaquetaria in vitro inducida por diferentes estímulos en el plasma rico en plaquetas o en sangre total ha mostrado ser excelente para descubrir productos con acción antiagregante plaquetaria, algunos de los cuales han demostrado ser eficaces en la prevención de eventos aterotrombóticos.10,11

Una patente aprobada en los Estados Unidos y la Unión Europea en el año 2001 demuestra la capacidad de la naringina, naringenina, hesperidina y hesperetina de las cáscaras de cítricos de inhibir la agregación plaquetaria estimulada por colágeno en el plasma humano rico en plaquetas.12

La mezcla de flavonoides micronizada que contiene 90 % de diosmina y 10 % de hesperidina (forma comercial Daflón 500 mg) a dosis de 100 mg/día inhibió la agregación plaquetaria intravascular inducida por una dosis i.v. de colágeno e incrementó la desagradación plaquetaria.13

En un trabajo se describe el hallazgo de que las cumarinas, xantoxiletin y suberosin presentes en Citurs grandis, (toronja criolla) inhiben la agregación plaquetaria inducida por diferentes estímulos en sangre total, plasma rico en palquetas y en plaquetas lavadas de conejo, con la reducción concomitante de la formación de tromboxano A2.14

Se evaluó el efecto sobre la agregación plaquetaria ex vivo en sangre total de monos y perros, del tratamiento con 5 mL de jugo de naranja o de toronja durante 7 días15 y el efecto del tratamiento con 5 a 7,5 mL/4/kg de jugo de naranja o de toronja durante 7 a 10 d en sangre total de voluntarios sanos.16 No hubo inhibición de la agregación plaquetaria.


Acción antiedemagénica y antinflamatoria

La hesperidina y la hesperetina reducen la permeabilidad capilar y son antiinflamatorios en modelos experimentales.17 El tratamiento con hesperidina de cáscara de naranja a dosis de 50 y 100 mg/kg disminuyó el edema de la pata inducida por carragenina, de una manera similar a la indometacina 10 mg/kg. También hubo inhibición del incremento de la permeabilidad vascular inducida por dextrana y de la pleuresía inducida por carragenina.18 La hesperidina también mostró propiedades analgésicas y antipiréticas demostradas por la reducción de las contracciones abdominales inducidas por ácido acético en ratones y por la reducción de la hipertermia inducida por levadura en ratas.18

La fracción de flavonoides micronizada y purificada que contiene 90 % de diosmina y 10 % de hesperidina, que se comercializa como Daflón 500 mg, ha sido efectiva para inhibir el incremento de la permeabilidad inducida por diferentes estímulos.18,19 Esto ha sido corroborado por su eficacia como fármaco flebotónico para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica.20-27

La acción antinflamatoria de los flavonoides y cumarinas está asociada a su capacidad de modular la actividad de células inflamatorias28-31 y antioxidante.28,29,32-36


Acción diurética y antihipertensiva

En un trabajo se describe la acción diurética y antihipertensiva de la hesperidina obtenida de cáscara de naranja en ratas normotensas y en ratas espontáneamente hipertensas.37


Acción antiaterogénica

Los efectos antiagregantes plaquetario, antinflamatorio, diurético e hipotensor de estos productos apuntan hacia una acción antiaterogénica.38,39

Se dice que la naringina, naringenina, hesperidina y hespertina mejoran el metabolismo lipídico,4,40 sin embargo, las dietas con suplemento de naringina (1 %) o naringenina (0,05 %) no influyeron en los parámetros lipídicos de conejos con dieta enriquecida con 1 % de colesterol, pero previnieron la ocurrencia de cambios ateroscleróticos como la aparición de estrías grasas en las aortas, la expresión de la molécula de adhesión vascular (VCAM 1) y de la propeína quimiotáctica de monocitos (MCP1).

También hubo reducción en la acetilcolesterolacil transferasa (ACAT).41


Efectos secundarios

Los flavonoides de cítricos han demostrado ser poco tóxicos4,42,43 y por el contrario, tienen efectos beneficiosos tales como la acción protectora de la rutina frente a las lesiones nefrotóxicas inducidas en ratones44 y la acción antiulcerogénica de la naringina y naringenina.45,46


Consideraciones finales

Los datos sugieren que las plantas de naranja, limón, toronja y mandarina pueden ser útiles para la producción de fitofármacos con acciones farmacológicas que incluyen antiagregante palquetario, antiedema-génico, antinflamatorio, antioxidante, antiaterogénico, por lo que pudieran ser empleados en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y en la prevención de las enfermedades aterotrombóticas. El hecho sin embargo, de que la mayoría de las evidencias han sido obtenidas en estudios preclínicos plantea la necesidad de hacer énfasis en la ejecución de ensayos clínicos que son los que dan la información definitiva.

Pudiera haber especificidades en relación con la utilidad del fitofármaco, dadas por las diferencias entre especies con respecto a los metabolitos mayoritarios y diferencias entre hojas, frutos y jugo dentro de una especie.

La conjugación de los datos recogidos en las tablas 1, 2 y 3 así como la información sobre las acciones biológicas, sugieren las siguientes utilidades de las plantas cítricas:

Tabla 1. Concentraciones de flavonoides (mg/100 mg de peso seco) en diferentes partes de la naranja agria y el limón

Flavonoide
Naranja agria
Limón
Hoja
Fruto
Jugo
Hoja
Fruto
Jugo
Rutina
< 10
< 10
< 10
591,3
22,7
< 10
Hesperidina
< 10
19,6
< 10
< 10
358,0
384,0
Naringina
< 10
377,0
< 10
< 10
< 10
< 10
Diosmina
38,8
< 10
< 10
204,0
73,2
< 10

Datos tomados de kawaii y otros.4-6

Tabla 2. Concentraciones de flavanoides (mg/100 mg de peso seco) en diferentes partes de la naranja dulce (Cytrus sinensis) y la mandarina (Cytrus nobilis)

Naranja dulce
Mandarina
Flavonoide
Hoja
Fruto
Jugo
Hoja
Fruto
Jugo
Rutina
215,1
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
Hesperidina
498,6
698,0
< 10
1 543,0
1 199,0
612,0
Naringina
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
< 10
Diosmina
163,2
< 10
< 10
131,0
< 10
< 10

Datos tomados de kawaii y otros.4-6

Tabla 3. Concentraciones de flavonoides (mg/100 mg de peso seco) en diferentes partes de la toronja (Cytrus paradisi)

Flavonoide
Hoja
Fruto
Jugo
Rutina
< 10
< 10
< 10
Hesperidina
< 10
< 10
< 10
Naringina
402,2
1 459,0
13,98
Diosmina
< 10
< 10
< 10

Un factor que puede influir en estas predicciones es la variedad de la planta y las condiciones en que esta crece. Por ejemplo, en un estudio realizado en Nueva Zelandia, se encontró que los niveles de naringina en el jugo de toronja variaron entre 115 y 385 mg/L en dependencia de la cepa.46

En una investigación sobre la biodisponibilidad de la hesperetina y la naringenina después de la ingestión de jugo de naranja o de toronja (8 mL/kg) en voluntarios sanos, se encontró una amplia variación inter-individuos en las concentraciones plasmáticas, con una vida media de eliminación entre 1,3 y 2,2 h y con excreción urinaria relativa en 24 h que varió en dependencia de la fruta y del flavonoide en cuestión, siendo 30,2 ± 25,5 y 1,1 ± 0,8 % para la naringenina del jugo de toronja y naranja respectivamente y 6,3 ± 3,1 % para la hesperidina del jugo de naranja.47

Los ensayos preclínicos y clínicos permitirán comprobar las posibilidades reales de la naranja, el limón, la toronja y la mandarina en la preparación de fitofármacos para el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y la prevención de enfermedades aterotrombóticas.

Se concluye que los datos obtenidos en esta revisión bibliográfica permiten corroborar que las propiedades farmacológicas de algunos metabolitos de la naranja, el limón, la toronja y la mandarina, fundamentalmente flavonoides y cumarinas, avalan su posible utilidad como materia prima para la producción de fitofármacos útiles en el tratamiento de la insuficiencia venosa crónica y la prevención de enfermedades aterotrombóticas. De igual manera es necesaria la realización de ensayos preclínicos y clínicos para identificar las variedades y partes de estas plantas más útiles para la preparación de los fitofármacos en nuestro medio y caracterizar las concentraciones de los principios activos necesarios para garantizar la eficacia farmacológica, lo que debe ser utilizado como criterio de calidad.


SUMMARY

A bibliographic review on the pharmacological properties of some metabolites from citrus plants abundant in Cuba useful for the treatment of vascular diseases is made . The MEDLINE database as well as the registries of patents granted in the United States, The European Union and Asia were analyzed from 1991 up to now Papers describing the properties of flavonoids and coumarins present in different parts of the plants of orange, lemon, grapefruit and mandarin were found. These influence the antiedematogenic and antiinflammatory action and are useful for the treatment of chronic venous insufficiency. The platelet antiaggregant and antiatherogenic actions can be used for preventing and treating atherothrombotic diseases. Data suggest that phytodrugs for the treatment of vascular diseases may be obtained from orange, lemon, grapefruit and mandarin.

Subject headings: VASCULAR DISEASES; CITRUS; MEDICINE, TRADITIONAL; COUMARINS; FLAVONES; PLATELET AGGREGATION INHIBITORS; CLINICAL TRIALS.


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Recibido: 28 de junio del 2002. Aprobado: 13 de agosto del 2002.
Lic. Milagros García Mesa. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Calzada del Cerro No. 1551 esq. Domínguez. Cerro. Ciudad de La Habana. Cuba. Teléf. 77-64-93.

1 Licenciada en Bioquímica.
2 Licenciada en Farmacia.
3 Licenciada en Tecnología de la Salud.
4 Dr. en Medicina. Investigador Titular.
5 Dr. en Medicina. Investigador Auxiliar. Especialista de II Grado en Angiología y Cirugía Vascular.

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