ARTÍCULO ORIGINAL

 

Lecitin: colesterol aciltransferasa (LCAT) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con macroangiopatía diabética de miembros inferiores

 

Lecithin-cholesterol acetyltransferase (LCAT) in patients presenting with type 2 diabetes mellitus and diabetic macroangiopathy in lower extremities

 

 

Lic. María Eugenia Triana Mantilla, Dr. José Ignacio Fernández Montequín, Lic. Julia Ana Zapata Vinent, Téc. Olga Morejón Reinoso

Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. La Habana, Cuba.

 

 


RESUMEN

Objetivo: describir el comportamiento de la enzima LCAT en pacientes diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética de los miembros inferiores.
Métodos: se estudiaron 110 diabéticos tipo 2, ambulatorios con y sin macroangiopatía diabética de los miembros inferiores; y 30 personas adultas, supuestamente sanas, sin diabetes y enfermedad vascular confirmada. Se cuantificaron las siguientes variables: glicemia, HbA1c, actividad de la enzima LCAT y la velocidad inicial de esterificación del colesterol.
Resultados: se encontró un mal control glucémico en los diabéticos con macroangiopatía de tipo ocluido. Se halló un intervalo de confianza para la LCAT de 6,1 a 69,7 nmol/mL/h y para la velocidad inicial de esterificación del colesterol de 1,6 a 15,2 %/h. Se encontró una correlación lineal entre la LCAT y la velocidad de esterificación (r= +0,934; p< 0,05). Los diabéticos con macroangiopatía diabética, independientemente de su tipo, mostraron un aumento (p< 0,05) de las 2 variables. No hubo diferencias significativas entre el grupo de referencia y el de diabéticos sin daño vascular periférico. Se encontró en el grupo con macroangiopatía diabética el 58,3 % con actividad enzimática y velocidad normal, el 86,96 % con actividad y velocidad elevada, y el 75 % con un comportamiento anómalo. Al tener en cuenta el tipo de macroangiopatía se observó que las proporciones de diabéticos fueron similares.
Conclusiones: los diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética de miembros inferiores, independiente de su tipo, presentan un aumento en la actividad de la enzima LCAT, aunque no se pudo establecer la posible unión entre la LCAT y la macroangiopatía diabética de miembros inferiores.

Palabras clave: Diabetes mellitus, diabetes mellitus de tipo 2, macroangiopatía diabética, enzima lecintin: colesterol aciltransferasa.


ABSTRACT

Objective: to describe the behavior of the LCAT enzyme in  type 2 diabetic patients presenting with diabetic macroangiopathy of lower extremities.
Methods: a total of 110 outpatients suffering diabetes mellitus type 2, with and without diabetic macroangiopathy of  lower extremities, and 30 supposedly healthy non-diabetic adults with confirmed vascular disease were studied. The following variables were quantified: glycemia, HbA1c, LCAT enzyme activity and the initial speed of cholesterol esterification.
Results: there was poor glycemic control in diabetic patients with occluded macroangiopathy occluded. There was found a CI = 6.1 - 69.7 nmol/m;/h  for LCAT and CI=1.6- 15.2 %/h for the initial speed of cholesterol esterification. The linear correlation between the LCAT and the esterification speed  was  found (r = + 0.934; p < 0.05). The diabetic patients with diabetic macroangiopathy, regardless of its type, showed an increase (p< 0.05) of both variables. There were no significant differences between the reference group and that of diabetics without peripheral vascular damage. In the group with diabetic macroangiopathy, it was found that 58.3 % had normal enzymatic activity and speed, 86.96 % showed high activity and speed and the 75 % showed anomalous behavior. Taking into account the type of macroangiopathy, the proportions of diabetic patient were similar.
Conclusions: the type 2 diabetic patients with diabetic macroangiopathy of lower extremities, regardless of type, have increased activity of LCAT enzyme, although  the possible link between LCAT and the diabetic macroangiopathy of lower extremities was not identified.

 

Key words: Diabetes mellitus, type diabetes mellitus, diabetic macroangiopathy, lecithin-cholesterol acetyltransferase.


 

 

INTRODUCCIÓN

El transporte en la circulación del colesterol y su remoción hacia los tejidos es mediado por la enzima Lecintin: colesterol aciltransferasa (LCAT), la que es encargada de convertir el colesterol libre y la fosfatidilcolina (lecitina) en colesterol esterificado y lisolecitina, sobre la superficie de las lipoproteínas de alta densidad (HDL), regulando así el equilibrio entre el colesterol esterificado del plasma y del tejido.1,2

La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad compleja y las personas que la padecen tienen asociados una gran cantidad de factores de riesgo que contribuyen a la aparición temprana y grave de las complicaciones vasculares;3,4 por otra parte, se ha señalado que estos pacientes, en comparación con las personas no diabéticas, tienen de 2 a 4 veces incrementado el riesgo de enfermedad coronaria, y un riesgo aún mayor de padecer enfermedad vascular cerebral y periférica; esta última pudiera estar ya presente al momento del diagnóstico de la diabetes, con la agravante de no poder prevenir su progresión con solo un estricto control metabólico.5,6

Se ha reportado la presencia de obstrucción en las arterias de la pierna en el 25 % de los diabéticos, y en el 90 % de ellos ya están comprometidas las arterias plantares, lo que pone a los enfermos en un alto riesgo de presentar un pie diabético, el cual constituye el principal motivo de hospitalización en los servicios de Angiología y es el responsable de la elevada tasa de amputación no traumática en estos pacientes.7,8

Se ha señalado que una deficiencia de la LCAT puede provocar disturbios en la homeostasis del colesterol total, por la acumulación plasmática de colesterol libre extracelular.1,2 Estas alteraciones se han observado en la enfermedad de Tangier producida por un defecto congénito en la enzima, sin embargo, el comportamiento de la LCAT ha sido poco estudiada en la población general y en la diabética en particular.9 No obstante, las disfunciones halladas en su actividad han permitido explicar algunos tipos de dislipidemias y ciertas anormalidades en el transporte inverso del colesterol.10,11

Por todo lo anterior, fue objetivo de esta investigación describir cómo se comporta la enzima LCAT en pacientes diabéticos tipo 2 con macroangiopatía de los miembros inferiores.

 

MÉTODOS

Se estudiaron 110 pacientes ambulatorios, diabéticos tipo 2, seleccionados de las consultas de prevención de Angiopatía Diabética del Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular, en el período de un año, mayores de 50 años de edad, de ambos sexos, con un período de hasta 20 años de conocida la DM, que realizaran su control antidiabético con dieta y/o hipoglucemiante oral (glibenclamida).

Los pacientes no podían presentar algunas de las siguientes condiciones: estar amputados, tener lesiones externas en sus miembros inferiores, tener secuela de accidente vascular encefálico o historia previa de infarto del miocardio.

A todos se les realizó un examen vascular periférico, por uno o más angiólogos, consistente en la palpación de los pulsos de las arterias pedia, tibial posterior, poplítea y femoral, así como la valoración de la temperatura y la coloración del miembro inferior. La ausencia de alguno de los pulsos presuponía la presencia de enfermedad vascular periférica, la que fue confirmada por estudios hemodinámicos.

El grupo de referencia estuvo integrado por 30 personas supuestamente sanas desde el punto de vista vascular, comparable en edad y sexo al grupo de diabéticos. Estas personas residían en el municipio Cerro, no eran hipertensas, ni obesas, no presentaban antecedentes de enfermedades arteriales coronarias, ni secuelas de enfermedad cerebrovascular.

Todos los participantes en el estudio no podían ingerir fármacos y/o padecer de enfermedades concomitantes que pudieran alterar el metabolismo lipoproteico; fueron tallados y pesados para determinar el índice de masa corporal (IMC= kg/m2).12 Además, se les realizó un estudio hemodinámico consistente en mediciones de los índices de presiones tobillo/brazo y rodilla/brazo, mediante el uso de un manómetro de Hg utilizando un transductor de 8 MHz acoplado a un equipo Mini-Doppler (HADECO, ES-100X, Japón).

En el estudio hemodinámico los pacientes no diabéticos debían mostrar valores de índices de presiones inferiores a 0,9 mmHg, mientras que en los diabéticos se aplicó la clasificación hemodinámica de la macroangiopatía diabética de los miembros inferiores (patrón normal, no ocluido, ocluido, y mixto).13

La toma de muestra sanguínea se realizó en el horario de la mañana, después de un ayuno entre 12 y 14 horas, mediante punción de la vena del antebrazo con jeringuillas plásticas y el paciente en posición decúbito supino. La sangre se distribuyó en tubos de centrífuga plásticos o de cristal en dependencia de las pruebas a realizar.

El grado de control glucémico fue precisado por el porcentaje de hemoglobina glucosilada (HbA1c).14 La concentración de glucosa se midió por el método enzimático-colorimétrico utilizando un juego de reactivos comercial (HELFA Diagnostic®, Cuba). La actividad de la LCAT y la velocidad inicial de esterificación del colesterol se determinaron según el proceder descrito por Dieplinger y Kostner.15

Se trabajó con los intervalos de confianzas de la LCAT y de la velocidad inicial de esterificación del colesterol obtenidos del grupo de referencia para establecer los criterios de cuándo los valores de dichas variables estaban disminuidas, normales o altas.

Todos los pacientes, después de haber escuchado la explicación de en qué consistía el estudio y la importancia de este, dieron su consentimiento para participar, aceptando la realización de todas las pruebas no invasivas, invasivas o no previstas.

Se confeccionó una base de datos que incluía la siguiente información: edad, sexo, talla, peso corporal real, índice de masa corporal (IMC), si era diabético o no, tiempo de conocida la diabetes, tipo de tratamiento para su control metabólico, presencia o no de macroangiopatía diabética y su tipología (no ocluido, ocluido, ocluido calcificado), además de los resultados de los parámetros bioquímicos medidos y de las consideraciones realizadas.

Para el análisis estadístico se calculó la media como medida del valor central, la desviación estándar (DE) y el error típico de la media (ETM) como medidas de dispersión. Se calcularon las proporciones para conocer el número de pacientes con determinadas características. Se utilizó la matriz de correlación de Pearson para determinar la asociación entre la LCAT y la velocidad inicial de esterificación del colesterol. La comparación de los grupos se llevó a cabo mediante el análisis de varianza de una vía (ANOVA) y la prueba t de Student para muestras independientes. Los datos se procesaron mediante el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 11.5. Se trabajó con un nivel de confianza del 95 %.

 

RESULTADOS

La tabla 1 recoge el comportamiento de las variables demográficas, del control glucémico y las lipídicas. Se encontró al comparar los grupos entre sí que las edades de los no ocluidos y los ocluidos eran similares, pero ligeramente mayor (p< 0,05) que la edad del grupo de referencia, hallazgos no alarmantes, pues es conocida la dificultad que existe en conformar grupos de personas sanas o enfermas comparables en edad. Con respecto al índice de masa corporal, se halló un aumento (p< 0,05) en todos los grupos en comparación con el de referencia, revelando la presencia de un sobrepeso; no obstante, en ningún caso el índice sobrepasó la cifra de 30 kg/m2 indicativa de una obesidad.12

Al analizar el comportamiento de los parámetros que miden el control glucémico se observó que hubo cambios importantes en los niveles de glucemia y de HbA1c entre el grupo de referencia y los diabéticos. Se encontró que los diabéticos con una macroangiopatía de tipo ocluido presentaban, con respecto al resto de los grupos de diabéticos, un mal control glucémico, por presentar valores aumentados (p< 0,05) tanto de glicemia como de HbA1c. Cabe señalar que los no ocluidos mostraron cifra promedio de HbA1c superior al valor de referencia diagnóstica para el laboratorio (8,9 % vs. 8,6 %), indicando en este caso que hubo también un inadecuado control metabólico, 3 meses previos al estudio.

Al comparar los grupos de diabéticos entre sí se observó que los no ocluidos mostraban las cifras más bajas (p< 0,05) de colesterol total con respecto a los que no tenía daño vascular y a los ocluidos. Este último grupo presentó los valores más bajos (p< 0,05) de C-HDL con respecto a los que no tenía daño vascular y los no ocluidos. Los diabéticos con su árbol vascular conservado mostraron las cifras más elevadas de triglicéridos (p< 0,05).

Se encontró que los diabéticos, en su conjunto, presentaban un incremento (p< 0,05) tanto en la actividad de la LCAT, como en la velocidad inicial de esterificación del colesterol en comparación con los no diabéticos. Se encontró que el intervalo de confianza para la LCAT fue de 6,1 a 69,7 nmol/mL/h; y para la velocidad inicial de esterificación del colesterol de 1,6 a 15,2 %/h. Por otra parte, se halló una correlación positiva, lineal directa, (r= + 0,934; p< 0,05) al asociar los valores de actividad enzimática con los de la velocidad de esterificación (tabla 2).


Se encontró que los diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética mostraron un incremento (p< 0,05) en la actividad enzimática y en la velocidad inicial de esterificación del colesterol en relación con el grupo de referencia y los diabéticos sin daño vascular periférico. Cuando se tuvo en cuenta la tipología de la macroangiopatía, se pudo constatar que dicho incremento (p< 0,05) correspondía específicamente a los grupos de diabéticos que presentaban lesión de tipo no ocluido y de tipo ocluido. Sin embargo, no se apreciaron diferencias importantes entre el grupo de referencia y el de los diabéticos sin daño vascular periférico, los cuales mostraron los valores más bajos (p< 0,05) en relación con los no ocluidos y los ocluidos (tabla 3).

Para establecer los criterios de cuando la LCAT y la velocidad inicial de esterificación del colesterol estaban normales, disminuidas o incrementadas, se trabajó con los intervalos de confianza de dichas variables obtenidas del grupo de referencia. Se consideró una actividad enzimática normal cuando las cifras estaban entre 6,1 y 69,7 nmol/mL/h; baja cuando los valores eran inferiores de 6,1 nmol/mL/h y alta cuando eran superiores a 69,7 nmol/mL/h.

En cuanto a la velocidad de esterificación, se interpretó como normal cuando los valores se hallaban entre 1,6 y 15,8 %/h, disminuida cuando las cifras eran inferiores a 1,6 %/h, y elevada cuando los valores eran iguales o superiores a 15,8 %/h.

Al tener en cuenta todos los diabéticos, se observó que las proporciones de pacientes con una combinación de actividad enzimática y velocidad normal, fueron similares a cuando ambas variables estaban elevadas (43,64 % vs. 41,82 %). En el grupo sin daño vascular hubo un 66,7 % de enfermos con las 2 variables normales. Además, se pudo constatar proporciones elevadas de pacientes con las 3 combinaciones posibles dentro del grupo con macroangiopatía diabética: a) el 58,3 % (n= 28) con actividad enzimática y velocidad normal; b) el 86,96 % (n= 40) con actividad enzimática y velocidad elevada; y c) el 75 % (n= 12) con un comportamiento anormal al presentar incremento de actividad y normal velocidad de esterificación (tabla 4).


Se realizaron las siguientes consideraciones: actividad de la enzima (E) LCAT normal (N) cuando los valores estaban entre 6,1 y 69,7 nmol/mL/h; baja (B) cuando los valores eran ≤ a 6,1 nmol/mL/h; y alta (A) cuando eran ≥ a 69,7 nmol/mL/h. En el caso de la velocidad inicial de esterificación del colesterol (V), se interpretó como normal (N) cuando los valores se hallaban entre 1,6 y 15,8 %/ h, baja (B) cuando eran ≤ a 1,6 %/ h, y alta (A) cuando eran ≥ a 15,8 %/h.

En cuanto a la tipología de la macroangiopatía diabética, se apreciaron iguales proporciones de enfermos con las 3 combinaciones de enzima y velocidad, es decir, el 29,17 % (n= 14) con actividad enzimática y velocidad normal; el 43,5 % (n= 20) con actividad enzimática y velocidad elevada; y el 37,5 % (n= 6) con actividad elevada y velocidad de esterificación normal (tabla 5).

 

DISCUSIÓN

Aunque la LCAT es la enzima que está involucrada directamente en el transporte inverso del colesterol, también conocido como "transporte del colesterol de las células periféricas hacia el hígado", son las lipoproteínas de alta densidad (HDL) las que dan información de cómo está dicho proceso,11 pero es pertinente señalar que los mecanismos moleculares involucrados en estos son complejos debido a la amplia participación de apo-lipoproteínas, enzimas, proteínas transportadoras de lípidos y de receptores celulares.16-18

Las elevadas concentraciones de colesterol unidas con las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), se han considerado como un factor protector para la enfermedad cardiovascular de tipo aterosclerótico,19 sin embargo, en los últimos años se ha reportado un nexo diferente entre la aterosclerosis y la efectividad con la que las HDL eliminan el colesterol de los macrófagos de las placas de ateroma. Se ha encontrado que los niveles de HDL no están directamente correlacionados con el riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio, y que no siempre las HDL son tan protectoras como se ha reportado, debido a que su función es más importante que su concentración, lo que sugiere que puede haber personas con C-HDL bajo, pero bastante activo y no necesariamente presentarían riesgo de enfermedad vascular.20

El haber encontrado un incremento, tanto de la actividad de la LCAT enzimática, como en la velocidad inicial de esterificación del colesterol en los diabéticos, particularmente en los diabéticos con enfermedad vascular periférica, está en correspondencia con los resultados obtenidos por otros autores.21,22 Estos hallazgo sugerirían que estos enfermos no tienen problema en la salida de colesterol de la pared arterial ni en la inter-conversión de las HDL3 a las HDL2; sin embargo, las anomalías en el metabolismo del C-HDL observadas en estos enfermos, pudiera ser consecuencia de una anomalía en la función de las HDL debido a los efectos tóxicos de la hiperglicemia.23

Holleboom y otros,24 en su estudio, no encontraron diferencias entre los niveles plasmáticos y la actividad de la LCAT entre personas sanas y con enfermedad arterial coronaria; tampoco hallaron asociación entre la enzima y el C-HDL, y plantean que los bajos niveles de LCAT no están asociados con el aumento de aterosclerosis en la población general.

Dullaart y otros,25 al evaluar si la LCAT pudiera modificar el efecto cardio-protector de las altas concentraciones de C-HDL, en un estudio llevado a cabo en 116 hombres con enfermedad cardiovascular y en 111 controles del mismo sexo, encontraron una alta actividad de la LCAT en los enfermos, y que la esta no predice la reducción de un riesgo cardiovascular, pero sí pudiera atenuar la cardio-protección asociada con el incremento de C-HDL, lo que está en correspondencia con lo reportado por otros investigadores.26

Cabe señalar, que después de más de 45 años de investigación en este campo, aún no está claro cuál es el papel que tiene la LCAT en la aterosclerosis. Los estudios realizados han sido en población sana, no diabética y en personas con enfermedad coronaria, sin embargo, muy pocos reportes existen en diabéticos y menos aún cuando está presente una enfermedad vascular periférica.

El hecho de haber encontrado una actividad de la LCAT incrementada en el total de diabéticos tipo 2, está acorde con los hallazgos de otros investigadores que plantean que en esta población la actividad de la enzima puede ser normal o estar incrementada, pero que estos resultados dependen de las concentraciones de triglicéridos.27,28 Ahora bien, el incremento observado fue en el grupo con macroangiopatía diabética de los miembros inferiores, ya que en los diabéticos tipo 2 sin enfermedad vascular periférica confirmada, los niveles de actividad enzimática era comparable cpn los de grupo de referencia no diabéticos.

Por otra parte, las proporciones de diabéticos encontradas con una combinación de actividad de la LCAT y de velocidad inicial de esterificación del colesterol normal o elevada, ya fueran en el total de diabéticos, o al tener en cuenta la presencia de macroangiopatía diabética de los miembros inferiores, están en correspondencia con la correlación lineal directa encontrada entre las 2 variables.

Debe señalarse que no se han encontrado otros estudios en diabéticos tipo 2 con enfermedad vascular periférica, que permitan esclarecer la unión de la LCAT con la macroangiopatía diabética de los miembros inferiores. Quedan muchos estudios por hacer en este sentido, involucrando los niveles de C-HDL y los estados de dislipidemia.

A modo de conclusión, se puede plantear que los diabéticos tipo 2 con macroangiopatía diabética de miembros inferiores, independiente de su tipo, presentan un aumento en la actividad de la enzima LCAT, aunque no se pudo establecer la posible unión entre la LCAT y la macroangiopatía diabética de miembros inferiores.

 

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Recibido: 17 de agosto de 2011.
Aprobado: 15 de septiembre de 2011.

 

 

Lic. María Eugenia Triana Mantilla. Instituto Nacional de Angiología y Cirugía Vascular. Calzada del Cerro 1551 esquina a Domínguez, Cerro. La Habana. Cuba. Correo electrónico: triana@infomed.sld.cu