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Rev Cubana Cardiol Cir Cardiovasc 1998;12(1):36-40

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Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular

La apoptosis y el sistema cardiovascular

Alberto Hernández Cañero1 y David García Barreto2
  1. Doctor en Ciencias Médicas. Profesor Titular. Investigador Titular. Director del Instituto.
  2. Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular. Profesor Auxiliar.

Resumen

La apoptosis o muerte celular programada ha sido demostrada en diversas condiciones fisiológicas y patológicas del sistema cardiovascular. Esta forma de muerte celular se diferencia de la necrosis en que sin inflamación o trauma aparente y con la membrana celular íntegra se fraccionan las cadenas de DNA y la célula muere en unas horas. Ocurre en humanos en la miocardiopatía de Uhl, en la displasia arritmogénica del ventrículo derecho y en la miocardiopatía dilatada de origen idiopático. Existen evidencias experimentales de que puede ser un sustrato importante en el Síndrome de Wolf Parkinson White, en el bloqueo AV congénitoy en el Síndrome de QT prolongado. También parece estar presente en la remodelación posinfarto, mientras que el precondicionamiento isquémico parece inhibirla. Se ha encontrado apoptosis en los órganos diana de la hipertensión arterial y puede ser parte del proceso aterosclerótico vascular. Es posible que en el futuro se pueda controlar este «suicidio celular» ubicuo en el organismo.

Descriptores DeCS: APOPTOSIS/fisiología; SISTEMA CARDIOVASCULAR/fisiopatología; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/etiología.

¿Qué es la apoptosis?

El termino apoptosis, proviene de un concepto griego que define la caída de las hojas de los árboles en el otoño. En Biomedicina se la llama así a la muerte celular programada1 Un ejemplo típico de apoptosis es la involución y desaparición del timo en la infancia.

La apoptosis se diferencia de la necrosis en que sin que ocurra o medie un proceso traumático o inflamatorio aparente y sobre todo: con la membrana íntegra, la célula se hace más pequeña, pierde cromatina, fracciona sus cadenas de ácido desoxirribonucleico (DNA) y la membrana, tanto en su cara interna como en la externa, sufre modificaciones de los fosfolípidos que le dan apariencia de burbuja. Este proceso que no excede de 24 horas acaba en la pérdida total de la función y en la muerte.1-3

Numerosos genes poseen propiedades pro y antiapoptóticas. Estos genes puede ser activados e inhibidos por una variedad de señales intrínsecas o extrínsecas.4 Se han descrito 4 etapas en el proceso apoptótico.4,5:

En todo este proceso las mitocondrias juegan un papel primordial.6

Para demostrar que existe apoptosis es necesario visualizar los fragmentos de DNA por procedimientos histoquímicos específicos.3

En todos los tejidos del organismo ocurre la muerte celular programada;1-3 en algunas situaciones, la apoptosis no es más que la contraposición de la replicación celular o mitosis.

En tejidos donde la mitosis no ocurre, como en el sistema nervioso central, la pérdida celular por apoptosis es una manifestación de envejecimiento y pérdida de función.

La apoptosis en el sistema cardiovascular

En el sistema cardiovascular la apoptosis puede ser parte del proceso de renovación, pero por defecto de mitosis o exceso de muerte celular, puede constituir un proceso patológico.6,7

En el ventrículo derecho ocurre una remodelación fisiológica después del nacimiento cuando ya este ventrículo no tiene que cumplir con la función hemodinámica intrauterina.7 Una cantidad importante de células de ese ventrículo mueren de manera programada después del nacimiento. Esto suele durar apenas unos días, pero en ciertas condiciones se prolonga indefinidamente y ocurre la denominada miocardiopatía de Uhl ,caracterizada por una dilatación extrema del ventrículo derecho con la consecutiva insuficiencia ventricular derecha8,9.

Otra enfermedad relacionada con la enfermedad de Uhl, en la que también se ha demostrado apoptosis, es la displasia arritmogénica del ventrículo derecho8,10 ,en la que la infiltración fibrótica que sustituye al miocito apoptótico, crea el sustrato para arritmias potencialmente letales.10

Otra entidad en donde se ha demostrado muerte celular programada es la miocardiopatía dilatada, principalmente en su forma idiopática.9 En ella se ha demostrado que aproximadamente el 0,2 por ciento de las células tenían características apoptóticas.9 Esta cantidad aparenta ser poco influyente en la función del corazón, pero si se toma en cuenta que la muerte celular ocurre en cuestión de horas y si se trata de un proceso ininterrumpido sin replicación celular compensadora, alrededor del 50 por ciento de la masa ventricular se perdería en un año.

La apoptosis parece también jugar un papel importante en la formación anatómica de los nodos sinusal y auriculoventricular.11 En efecto, una buena cantidad de pequeñas células P redondas u ovoides presentes en el nodo sinusal en el nacimiento va desapareciendo poco a poco por un proceso exclusivamente apoptótico, sin que medie el menor signo inflamatorio. Algo semejante ocurre en el nodo auriculoventricular. Las conexiones auriculoventriculares son eliminadas en la remodelación posnatal. La persistencia de algunas de estas conexiones podría ser el origen de algunos fascículos accesorios como aquellos que se encuentran en el síndrome de Wolf Parkinson White y en el bloqueo auriculoventricular acompañado de arritmias ventriculares.12 James ha demostrado muerte celular exagerada sin inflamación previa en el nodo sinusal de pacientes con síndrome de QT largo que tienen síncope y arritmias potencialmente letales.13

En la remodelación que ocurre en el tejido aparentemente sano después de un infarto del miocardio hay una reexpresión del programa fetal genético, con disfunción progresiva.14 Esta situación puede ser causada por la muerte programada de tejido viable y de hecho, se ha demostrado que en el tejido sano contiguo a la necrosis posinfarto hay células apoptóticas.14,15

Se han dado evidencias en tejido aislado, así como en modelos experimentales, que puede ocurrir apoptosis en respuesta a la isquemia-reperfusión,16 al infarto del miocardio,14 a la estimulación eléctrica rápida del miocardio17, al estiramiento mecánico18 y a la sobrecarga debida a la constricción aórtica.19 También se ha visto que constantemente ocurre apoptosis miocárdica en órganos diana de ratas hipertensas.20

Un buen número de factores presentes en el corazón insuficiente, por ejemplo: las citoquinas inflamatorias, las especies de oxígeno reactivo, el óxido nítrico, la hipoxia, la reperfusión, los factores de crecimiento, y el estiramiento del tejido, estimulan la apoptosis en una variedad de células, entre ellas, las del miocardio.21

Una situación interesante y novedosa en donde se ha invocado la apoptosis es el llamado precondicionamiento isquémico que es aquella condición en la que un síndrome isquémico agudo protege de episodios de isquemia subsiguientes.22 Se ha demostrado en el corazón de rata in vivo sometido a episodios de isquemia transitoria, que las células apoptóticas disminuyen en relación con aquellos animales donde no se ha provocado precondicionamiento.23

El endotelio vascular, donde se originan una serie de hormonas paracrinas moduladoras de la vasoconstricción o vasodilatación producida por el músculo liso, está renovándose constantemente por apoptosis y replicación. En ocasiones, como en la hipertensión arterial, hay exceso de apoptosis endotelial que a su vez favorece la migración y el crecimiento del músculo liso arterial, lo que a su vez remodela el vaso y favorece la formación de ateromas.24,25

En la hipertensión pulmonar se ha visto que una enzima denominada Tenascina-C causa crecimiento de la capa muscular media y remodelación del vaso. Este proceso se acompaña de muerte celular programada.26

Todos estos hallazgos motivan cuestionamientos tales como: ¿Los procedimientos de detección son suficientemente sensibles y específicos? ¿la apoptosis es un fenómeno primario o secundario? ¿cuál es el estímulo que inicia el proceso apoptótico en el corazón? ¿acaso desde el nacimiento las células llevan un código genético que al ser estimulado por un factor interno o externo inicia un proceso de autoaniquilamiento o suicidio?

En este final del siglo y en el umbral de próximo estas preguntas probablemente sean contestadas y surjan nuevos cuestionamientos. También es probable que la apoptosis pueda impedirse o al menos controlarse mediante terapia génica.27

Summary

Apoptosis or programmed cellular death has been demosntrated in diverse physiological and pathological condictions of the the cardiovascular system. This form of cellular death differs from necrosis in that without inflammation or apparent trauma and with the complete cellular membrane the DNA chains are fragmentized and the cell dies in a few hours. It occurs among humans in the myocardiopathy of Uh1, in the arrhytmogenic displasia of the right ventricle and in the dilated myocardiopathy of idiopathic origin. There are experimental evidences that it may an important susbstrate in the syndrome of Wolf Parkinson White, in the AV congenital blook, and in the syndrome of prolongued QT. It appears to be present in the postinfarct remodelation, whereas the ischemic preconditioning seems to inhibit it. Apoptosis has been found in the target organs of arterial hypertension and it may be part of the atherosclerotic vascular process. It is possible that in the future this ubiquitous «cellular suicide» in the organism may be controlled.

Subject headings: APOPTOSIS/physiology;CARDIOVASCULAR SYSTEM/physiopathology; CARDIOVASCULAR DISEASES/etiology.

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Recibido:26 de abril de 1998. Aprobado: 12 de mayo de 1998.

Dr. Alberto Hernández Cañero. Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. Calle 17 No. 702 entre Paseo y A, municipio Plaza de La Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.

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