Indice Anterior Siguiente
Rev Cubana Endocrinol 1999; 10(3):191-97

Enfoque actual

Leptina y reproducción

RESUMEN

Descriptores DeCs: REPRODUCCION/fisiología; HORMONAS.

La leptina es una hormona proteica, de reciente descubrimiento y codificada por el gen ob. Está compuesta por 167 aminoácidos y su síntesis ocurre principalmente en el nivel del tejido adiposo,^1,2 con un peso molecular de 16 KDaL; con una estructura terciaria es similar a las citoquinas clase I.^3,4 Durante los 3 años siguientes a la identificación de la leptina se pensó que ésta sólo se sintetizaba en los adipocitos, luego, estudios recientes realizados in vitro e in vivo demuestran que la hormona se expresa también en las células trofoblásticas y en las del amnios, elevando sus concentraciones durante el embarazo, sobre todo en el 2do y 3er. trimestres y, en condiciones anormales, en los cultivos de células de la mola hidatiforme y el coriocarcinoma,⁵ además es probable que también se exprese en el cerebro.⁶

Su nombre deriva de la raíz griega leptos que significa delgado,² lo que se debe a su evidente función en el control del peso corporal a través de la regulación del apetito y la termogénesis.^2,7,8 Muchos autores coinciden en plantear al hipotálamo como el principal órgano diana,^9,10 la consideran como una señal que informa a los centros reguladores del balance energético la cantidad de tejido graso almacenado, lo que trae consigo la disminución de la ingesta calórica y el aumento del gasto energético.¹⁰ Estas acciones pueden explicarse, en parte, por el efecto supresor de la leptina en la expresión del neuropéptido Y (NPY) y su secreción por las neuronas del núcleo arcuato,^11-13 además de las evidencias del papel antagónico de la leptina sobre la acción de dicho neuropéptido,^12,13 el cual es un fuerte estimulador del apetito.^13,14 De lo anterior se deriva que los niveles circulantes de leptina están directamente relacionados con el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC)y , específicamente, con el porcentaje de grasa del organismo.

Las primeras evidencias del papel de la leptina en la patogenia de la obesidad derivan de estudios realizados en ratones ob/ob con deficiencia total de leptina, producto de una mutación puntual del gen ob que genera un producto biológicamente inactivo; lo cual da como resultado hiperfagia, obesidad mórbida e infertilidad.^15,16 Una vez que se les administra leptina exógena no sólo se obtiene una disminución del apetito y del peso corporal sino también se incrementan las concentraciones basales de hormona luteini-zante(LH), el peso ovárico, uterino y se corrige la infertilidad en ratones hembras, además de incrementar las concentraciones de la hormona folículo estimulante (FSH), el peso testicular de las vesículas seminales, así como el número de espermatozoides del macho.¹⁵ Por otro lado, la administración de leptina aumenta las concentraciones de LH y testosterona en ratones en ayunas¹⁷ y en hembras prepúberes provoca un adelanto de varios días en la apertura vaginal.¹⁸

Estas últimas observaciones hicieron pensar que la leptina, además de regular el peso corporal, ejerce un rol importante en el nivel de otros ejes neuroendocrinos y en especial, del gonadal,^17,18 incluso se ha propuesto que esta constituye una señal que relaciona el estado nutricional con la regulación hipotalámica de la función reproductiva.¹⁹ En ratas hembras, la restricción de alimentos las mantiene en etapa prepuberal y cuando se les comienza a dar alimentos libremente aparecen los pulsos de hormona luteinizante (LH) e inmediatamente le sigue la pubertad.^20,21 Esta relación no se constata en ratas machos.²²

Varios autores^22,23 han sugerido que la ingesta calórica, la composición corporal o la reserva de tejido adiposo de algún modo ejercen control en la secreción hipotalámica de la hormona liberadora de gonadotropinas(GnRH) y pueden constituir un factor permisivo en el inicio de la pubertad y su completo desarrollo tanto en roedores como en seres humanos. García-Mayor y otros²⁴ demostraron en un estudio realizado en 789 niños normales de ambos sexos entre 5 y 15 años; que los niveles circulantes de leptina se incrementan tanto en unos como en otras antes de que se eleven otras hormonas relacionadas con el comienzo de la pubertad, acorde al aumento del índice de masa corporal. Dicho incremento es similar en ambos sexos hasta aproximadamente los 10 años de edad en que los niveles de leptina disminuyen en el varón a medida que se elevan las concentraciones de testosterona; resultados similares reportan otros investigadores²⁵ al plantear que los niveles séricos de leptina se incrementan en niñas y disminuyen en varones después de alcanzar el estadio 2 de Tanner.

Estas diferencias de sexo se han tratado de explicar por un efecto directo de los andrógenos que disminuyen los niveles de leptina; además que el aumento del IMC en el sexo masculino es consecuencia de un incremento de la masa muscular, más que del tejido adiposo, lo cual es característico del sexo femenino.

En niños con pubertad precoz verdadera, la reducción de los niveles de testosterona como resultado del tratamiento con análogos de la GnRH, incrementa las concentraciones de leptina,²⁶ por otro lado en hombres hipogonádicos se logra una reducción de los niveles séricos de la misma tras la administración del tratamiento sustitutivo con testosterona,²⁷ todo lo cual apoya el planteamiento anterior y permite concluir que la interacción testosterona-leptina podrá ser parte del eje hipotálamo-hipófisis-gónada-tejido adiposo, que involucra el mantenimiento del peso corporal y la función reproductiva.

Desde hace años se ha visto una estrecha relación entre peso corporal y función gonadal en bailarinas, corredores de maratón y en general, en todos los individuos con depósitos grasos escasos que tienen con frecuencia trastornos en el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal; con disminución de las concentraciones de testosterona en los varones y de estradiol en las mujeres, similares a los de sujetos sometidos a ayunos prolongados. Así mismo, en mujeres que no tengan una masa adiposa adecuada, el inicio de la pubertad está retrasado y en las que esta maduración se ha llevado a cabo, la restricción de la ingesta alimentaria produce una involución del eje gonadal.

En mujeres con anorexia nerviosa, enfermedad psiquiátrica caracterizada por una disminución de la ingesta calórica, bajo peso y grasa corporal reducida y con frecuencia, infertilidad y amenorrea, los niveles de leptina son significativamente menores si se compara con mujeres con peso corporal normal y similar edad.^28,29 Dado que la leptina se sintetiza en el tejido adiposo, una reducción en los almacenes de grasa traerían por consiguiente una disminución de sus niveles plasmáticos, lo que se postula como posible mecanismo desencadenante de los trastornos que aparecen en la función reproductiva de estas pacientes. Pudiera pensarse que en aquellos individuos con depósitos grasos aumentados, como ocurre en la obesidad, estas alteraciones no tuvieran lugar; sin embargo es bien conocido lo frecuente de las disfunciones gonadales en las obesas, a pesar de que paradójicamente los niveles de leptina se encuentran elevados en ellas planteándose una resistencia central a la acción de esta hormona como factor responsable de estos fenómenos, ya sea por saturación del transporte dentro del fluido cerebroespinal, anomalías en el receptor hipotalámico o en los mecanismos de transducción posreceptor.³⁰

Recientemente en un estudio realizado en mujeres con amenorrea hipotalámica y peso corporal normal, pero con una reducción de la ingesta calórica, se encontró que existía disminución de los niveles séricos de leptina, demostrándose por primera vez hipoleptinemia, independientemente de la masa grasa.³¹

Kohrt y otros³² informan que en mujeres posmenopáusicas, la terapia hormonal de reemplazo(THR) no modifica las concentraciones séricas de leptina, en cambio cuando se someten a ejercicio físico intenso, asociado o no a THR, sus niveles circulantes disminuyen en proporción al descenso del peso corporal, se corrobora una vez más la relación leptina y masa adiposa.

La función de la leptina en la regulación del eje gonadal no sólo ocurre en el nivel central, sino además directamente en la gónada, incluso, hay autores³¹ que plantean que una interrupción en este efecto de la leptina por resistencia a su acción puede ser la causa de las irregularidades menstruales en mujeres obesas y desempeñar una importante función en el mecanismo patogénico del síndrome de ovarios poliquísticos. Además, se sabe que la hormona folículo estimulante ejerce un efecto estimulatorio sobre las células de la granulosa del ovario para la producción de estradiol; efecto favorecido por el factor I de crecimiento similar a la insulina (IGF-I). Estudios actuales plantean que la leptina interfiere de forma negativa en esta acción del IGF-I.^33-34 Hay autores³⁵ que reportan concentraciones elevadas de leptina en pacientes con poliquistosis ovárica, lo cual sugiere que los trastornos de la función reproductiva, incluyendo la infertilidad, presentes en muchas de estas pacientes se deban al impedimento de los efectos sensibilizantes del IGF-I sobre los folículos dominantes, producto del incremento de la leptinemia.³⁴ Sin embargo, otros investigadores^36-38 informan que los niveles de leptina en el síndrome de ovarios poliquísticos no difieren a los encontrados en mujeres normales con edad e índice de masa corporal similar. Se ha demostrado que los niveles séricos de leptina varían a lo largo del ciclo menstrual y alcanzan su pico máximo en la fase luteal, coincidiendo con las concentraciones máximas de progesterona.³⁰

Sobre la expresión de la leptina influye el efecto de otras hormonas, entre ellas la testosterona, los glucocorticoides y la insulina. Existen datos de estudios in vivo e in vitro que demuestran que la insulina puede regular la expresión del gen ob y los niveles circulantes de leptina en roedores.39,40 En seres humanos la exposición prolongada de cultivos de adipocitos a esta hormona incrementan los niveles del ARNm de la leptina.^41-43 Estos datos, junto con un reporte reciente⁴⁴ de hipoleptinemia asociada a hipoinsulinemia en mujeres atletas, sugieren que alteraciones crónicas de los niveles de insulina endógena modulan la síntesis de leptina, lo cual es apoyado por un estudio reciente donde se vio que pacientes con poliquistosis ovárica tratados con diazoxide, un compuesto que reduce la secreción de insulina, disminuía concomitantemente las concentraciones de leptina.⁴⁵

Partiendo de estas observaciones, las mujeres con poliquistosis ovárica sirven como modelo para determinar el papel de la insulinorresistencia y el exceso crónico de insulina en los niveles de leptina en virtud de la presencia de un singular componente de insulinorresistencia/hiperinsulinismo en la poliquistosis ovárica, más allá que el asociado con la obesidad per se. Sin embargo, estudios realizados en este sentido informan que los niveles de leptina no ofrecen diferencias en mujeres con ovarios poliquísticos comparados con los de mujeres normales,^36-38 probablemente porque la insulinorresistencia, específicamente en el nivel del adipocito, en el síndrome de ovarios poliquísticos puede oponerse al impacto estimulatorio de la hiperinsulinemia y explicar los niveles inalterados de leptina en mujeres con este síndrome.³⁸ Otros autores³⁵ reportan que en mujeres con poliquistosis ovárica y niveles elevados de leptina se pueden producir formas de leptina menos potentes o tener una disminución de la respuesta en el nivel del tejido diana.

En conclusión, la reciente identificación de la leptina no sólo vino a revolucionar el conocimiento de la patogenia de la obesidad sino además, a aclarar muchos fenómenos del funcionamiento del eje reproductivo hasta ahora conocidos, pero no bien explicados. No obstante, éste es sólo el comienzo de un nuevo camino para transitar en este campo de la investigación.

SUMMARY

Subject headings: REPRODUCTION/physiology; HORMONES.
 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Zhang Y, Proenca R, Maffei M, Borone M, Leopold L, Friedman JM. Positional cloning of the mouse obese gene and it is human homologue. Nature 1994;372:425-32.
2. Halaas JL, Gajiwala KS, Maffei M. Weight reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995; 269:543-6.
3. Madij T, Boguski MS, Bryant SH. The reading analysis suggests that the obese gene product may be a helical cytokine. FEBS Lelt 1995;373:13-8.
4. Rock FL, Altmann SW, van Heek M, Kastelein RA, Bazan JF. The leptin haemopoietic cytokine fold is stabilized by an intrachain disulfide bond. Horm Metabol Res 1996;28:649-52.
5. Mazusaki H, Ogawa Y, Sagawa N. Nonadipose tissue production of leptin: Leptin as a novel placenta-derived hormone in humans. Nature Med 1997;3:1029-33.
6. Esler M, Vaz M, Collier G. Leptin in human plasma is derived in part from the brain, and cleared by the kidneys. Lancet 1998;351:870.
7. Campfield LA, Smith FJ, Guisez Y, Devos R, Burn P. Recombinant mouse OB protein: Evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science 1995;269:546-9.
8. Caro JF, Sinha MK, Kolaczynski JW, Zhang PL, Considine RV. Leptin: The tale of an obesity gene. Diabetes 1996;45:1455-62.
9. Jeanrenaud FR, Jeanrenaud B. Obesity, leptin and the brain. N Engl J Med 1996;334:324-5.
10. Schwartz MW, Seeley RJ, Campfield LA, Burn P, Baskin DG. Identification of targets for leptin action in rat hypothalamus. J Clin Invest 1996;98:1101-6.
11. Stephens TW, Basinski M, Bristow PK. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product. Nature 1995;377:530-2.
12. Schwartz MW, Baskin DG, Bukowski TR. Specificity of leptin action on elevated blood glucose levels and hypothalamic neuropeptide Y gene expression in ob/ob mice. Diabetes 1996;45:531-5.
13. Campfield LA, Smith FJ, Burn P. The OB protein (leptin) pathway-a link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metabol Res 1996;28:619-32.
14. Rohner-Jeanrenaud F, Cusin I, Sainsbury A, Zakzewska KE, Jeanrenaud B. The loop system between neuropeptide Y and leptin in normal and obese rodents. Horm Metabol Res 1996;28:642-8.
15. Barash LA, Cheung CC, Weigle DS, Hongping R, Kagigtin EB, Kuijper JL, et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 1996;137:3144-7.
16. Chehab F, Lim M, Lu R. Correction of the sterility defect in homozygous obese female mice by treatment with the human recombinant leptin. Nat Genet 1996;12:318-20.
17. Ahima RS, Prabakaran D, Mantzoros C, Qu D, Lowell B, Maratos-Flier E. Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting. Nature 1997;382:250-5.
18. Chehab FF, Mounzih K, Lu R, Lim ME. Early onset of reproductive function in female mice treated with leptin. Science 1997;275:88-90.
19. Hamilton GD, Bronson FH. Food restriction and reproductive development: male and female mice and male rats. Am J Physiol 1986;250:370-7.
20. Bronson FH. Food-restricted, prepuberal, female rats: Rapid recovery of luteinizing hormone pulsing with excess food and full recovery of pubertal development with gonadotropin-releasing hormone. Endocrinology 1986;118:2483-7.
21. Cameron JL. Nutritional determinants of puberty. Nutr Rev 1996;54:17-22.
22. Aguilar E, Pinilla L, Guisado R, Gonzales D, López F. Relation between body weight, growth rate, chronological age and puberty in male and female rats. Rev Esp Fisiol 1984;40:82-6.
23. St George IM, Willians S, Silva PA. Body size and the menarche: The Dunedin study. J Adolesc Health 1994;15:573-6.
24. García-Mayor RV, Andrade MA, Rios M, Lage M, Dieguez C, Casanueva FF. Serum leptin levels in normal children: Relationship to age, gender, body mass index, pituitary-gonadal hormones, and pubertal stage. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:2849-55.
25. Blum WF, Englaro P, Hanitsch S, Juul A, Hertel NT, Muller J, et al. Plasma leptin levels in health children and adolescents: Dependence on body mass index, body fat mass, gender pubertal stage, and testosterone. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:2904-10.
26. Palmert MR, Radovick S, Boepple PA. The impact of reversible gonadal sex steroid suppression on serum leptin concentrations in children with central precocious puberty. J Clin Endocrinol Metabol 1998;83:1091-96.
27. Jockenhovel F, Blum WF, Vogel E, Englaro P, Muller-Wieland D, Reinwein D, et al. Testosterone substitution normalizes elevated serum leptin levels in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:2510-3.
28. Ferron F, Considine RV, Peino R, Lado IG, Diéguez C, Casanueva FF. Serum leptin concentrations in patients with anorexia nervosa, bulimia nervosa and non-specific eating disorders correlate with the body mass index but are independent of the respective disease. Clin Endocrinol 1997;46;289-93.
29. Grinspoon S, Gulick T, Askari H, Landt M, Lee K, Anderson E, et al. Serum leptin levels in women with anorexia nervosa. J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:3861-3.
30. Macut D, Micic D. Leptin and human reproduction. Med Pregl 1998;51:410-4.
31. Kohrt WM, Landt M, Birge SJ. Serum leptin levels are reduced in response to exercise training, but not hormone replacement therapy, in older women. J Clin Endocrinol Metabol 1996;81:3980-5.
32. Miller KK, Parulekar MS, Schoenfeld E, Anderson E, Anderson E, Hubbard J, Klibanski A, Grinspoon SK. Decreased leptin levels in normal weight women hypothalamic amenorrhea: the effects of body composition and nutritional intake. J Clin Endocrinol Metabol 1998;83:2309-12.
33. Spicer LJ, Francisco CC. The adipose obese gene product, leptin evidence of a direct inhibitory role in ovarian function. Endocrinology 1997;138:3374-9.
34. Zachow RJ, Magoffin DA. Direct intraovarian effects of leptin: Action of insulin-like growth factor-I on follicle- stimulating hormone-dependent estradiol -17 Bestradiol production by rat ovarian granulosa cells. Endocrinology 1997;138:847-50.
35. Brzechffa PR, Jakimiuk AJ, Agarwal Sk, Weitsman SR, Buyalos RP, Magoffin DA. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1997;81:4166-9.
36. Rouro J, Antilla L, Koskinen P, Penttila TA, Irjala K, Huupponen, Koulo M. Serum leptin concentrarions in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:1697-1700.
37. Mantzoros CS, Dunaif A, Flier JS. Leptin concentrations in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:1687-90.
38. Laughlin GA, Morales AJ, Yen SSC. Serum leptin levels in women with polycystic ovary Syndrome: The role of insulin resistance/hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metabol 1977;82:1692-96.
39. Saladin R, De Vos P, Guerre-Millo M. Transient increase in obese gene expression after food intake or insulin administration. Nature 1995;377:527-9.
40. Cusin Y, Sainsbury A, Doyle P, Rohner-Jeanrenaud F, Jeanrenaud B. The ob gene and insulin A relationship leading to clues to the understading of obesity. Diabetes 1995;44:1467-70.
41. Vidal H, Auboeuf D, De Vos P. The expression of ob gene is not acutely regulated by insulin and fasting in human abdominal subcutaneous adipose tissue. J Clin Invest 1996;98:251-5.
42. Kolakzynski JW, Nyce MR, Considine RV. Acute and chronic effect of insulin on leptin production in human. Diabetes 1996;45:699-701.
43. Wabitsch M, Jensen PB, Blum WF, Christoffersen CT. Insulin and cortisol promote leptin production in human fat cells. Diabetes 1996;45:1435-8.
44. 44. Laghlin GA, Yen SSC. Hypoleptinemia in women athletes:absence of a diurnal rhythm with amenorrhea. J Clin Endocrinol Metabol 1997;82:318-22.
45. Krassas GE, Kaltsas TT, Pontikides N, Jacobs H, Blum W, Messinis I. Leptin levels in women with polycystic ovary syndrome before and after treatment with diazoxide. Eur J Endocrinol 1998;139:184-9.

Recibido: 30 de noviembre de 1998. Aprobado: 27 de diciembre de 1998.
Dra. Gisel Ovies Carballo. Instituto Nacional de Endocrinología. Departamento de Salud Reproductiva, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.