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Rev Cubana Endocrinol 2000;11(1):23-30

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Instituto Nacional de Endocrinología

Secreción de insulina y sensibilidad a la insulina durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral, en sujetos con tolerancia normal

RESUMEN

Descriptores DeCS: TEST DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA/métodos; RESISTENCIA A LA INSULINA; HIPERINSULINEMIA/diagnóstico; INSULINA/secreción.
 

El desarrollo de un sistema confiable y accesible a los Centros asistenciales de base, para diagnosticar el síndrome de resistencia a la insulina (SRI) constituye uno de los problemas priorizados de la Endocrinología. En los últimos 10 años, la investigación básica y clínica ha demostrado que los trastornos de la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos constituye un componente patogénico fundamental, un factor de riesgo, o al menos un marcador metabólico de entidades tan importantes y de tan amplia distribución como la diabetes mellitus y la obesidad, la hipertensión arterial y la cardiopatía isquémica, la hipertrigliceridemia y la hiperuricemia.^1,2 La importancia y la alta prevalencia de este síndrome hace necesario que contemos con métodos simples y analíticamente válidos para su diagnóstico, que puedan ser empleados en grandes poblaciones de individuos susceptibles.³

Se cuenta actualmente con métodos de alta confiabilidad para detectar los trastornos de la sensibilidad a la insulina en el ser humano, como el clamp de la glucosa, desarrollado por Andrés y otros^4,5 y la prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa con extracciones múltiples y cálculo por modelación matemática de la sensibilidad a la insulina, desarrollado por Bergman.⁶ La ejecución de ambas pruebas es compleja, laboriosa y costosa. Está limitada a centros de gran desarrollo científico y con grandes recursos, por lo que hasta el momento sólo se emplean como instrumentos de investigación clínica experimental y no como medios diagnósticos para la asistencia médica en gran escala.

La principal consecuencia de la resistencia a la insulina es el desarrollo de hiperinsulinismo. Esto sucede como un mecanismo compensatorio, para suministrar las cantidades de insulina necesarias en el procesamiento de los excesos de glucosa circulante que resultan de la incapacidad de los tejidos para incorporarla en presencia de concentraciones normales de la hormona. En vista de ello, se podría simplificar el problema del diagnóstico de la resistencia a la insulina y sustituirlo por el diagnóstico del hiperinsulinismo, en aquellos casos donde la función pancreática sea normal. De ahí que sería posible diagnosticar la resistencia a la insulina por la detección de una respuesta insulínica anormalmente elevada durante una prueba de estimulación. El problema para ello, es que no existe consenso acerca de cuál es la mejor prueba a utilizar y los criterios de interpretación de los resultados.

Este trabajo pretende proponer una serie de indicadores provisionales de hiperinsulinismo y resistencia a la insulina, para utilizarlos en nuestro medio, como una primera aproximación a la solución a este problema, hasta tanto no se cuente con normas nacionales o internacionales que unifiquen este proceder, como sucede con el diagnóstico de los trastornos de la tolerancia a la glucosa y la diabetes mellitus. Estos indicadores han sido escogidos entre los múltiples propuestos en la literatura especializada, y los criterios de interpretación de sus valores, serán calculados a partir del estudio en una población supuestamente normal. Estos criterios se emplearán, a manera de validación inicial, para estudiar la frecuencia de resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo en un grupo similar de individuos con sobrepeso u obesos.

MÉTODOS

Realizamos la prueba de tolerancia a la glucosa oral después de 16 h de ayunas. Les administramos una dosis de 75 g de glucosa en un volumen de 100 mL de agua por vía oral. Obtuvimos muestras de sangre para las determinaciones analíticas antes de la administración del estímulo y a los 30, 60, 120 y 180 min después del mismo.

Determinamos la concentración de glucosa e insulina en cada muestra empleando los métodos de glucosa-oxidasa y radioinmunoanálisis, según los procedimientos en uso en el INEN.^8,9 Los resultados fueron reportados de acuerdo con el Sistema Internacional de Medidas, salvo en los índices derivados del modelo homeostático, que los calculamos como proponen sus autores.¹⁰ Los índices empleados fueron:

• I0: Insulinemia en ayunas (pmol/L).
• ATI: Área integrada de insulina durante la prueba calculada por integración trapezoidal de todos los valores.¹¹
• II (0-30): Índice insulinogénico inicial. Cociente del incremento de la insulinemia a los 30 min en relación con el valor basal y con el incremento de la glucemia en el mismo período.¹²
• II (0-180): Índice insulinogénico total: Calculado como el cociente de los valores integrados de insulina en relación con los valores integrados de glucemia a lo largo de toda la prueba.^11,13
• RI: Índice de resistencia a la insulina calculado a partir de los valores iniciales de glucosa e insulina siguiendo el modelo homeostático (HOMA) propuesto por Matthews y otros,¹⁰ de acuerdo con la fórmula: RI = (insulina x glucosa)/22,5. La insulinemia se expresa en m u/mL y la glucemia en mmol/L.^10,12
• BETA: Índice de la actividad de la secreción de insulina derivada del mismo modelo y calculada de acuerdo con la fórmula BETA = 20 x insulina/(glucosa - 3,5).

Teniendo en cuenta que los valores de las determinaciones de insulina, tanto en ayunas como durante las pruebas de estimulación, presentan gran dispersión y distribución asimétrica, en las diversas poblaciones estudiadas, preferimos emplear la mediana, el rango intercuartiles y los percentiles, en lugar de la media y la desviación estándar para caracterizar estadísticamente estos resultados. Igualmente empleamos métodos no paramétricos para los análisis estadísticos. Comparamos las poblaciones por el método de Mann Whitney; el análisis de la frecuencia de casos, por el método de chi cuadrado y los estudios de correlación por el método de correlación de rangos de Spearman,¹⁴ utilizando el paquete estadístico SPSS. Definimos los valores normales como aquéllos comprendidos entre los 20 y 80 percentiles del grupo de referencia.
 

RESULTADOS

Las características de edad, sexo e índice de masa corporal (IMC) de los sujetos estudiados aparecen en la tabla 1. En la tabla 2 presentamos los resultados obtenidos con los índices calculados, de la forma descrita en Métodos, en la población de referencia. Determinamos la presencia de hiperinsulinismo o resistencia a la insulina en la población con sobrepeso por los criterios anteriores y consideramos como un caso positivo aquél con valores superiores al 80 percentil de la población de referencia. La tabla 3 muestra la frecuencia de casos detectados empleando cada uno de dichos indicadores. De los 46 casos estudiados, 37 fueron detectados como positivos, al menos por un criterio, 37 fueron por 2 y 31, por 3. Los índices más sensibles fueron, la insulinemia en ayunas y el índice de resistencia a la insulina.

Estos resultados indican que los 6 parámetros empleados no tienen la misma especificidad y por lo tanto, no evalúan el mismo fenómeno. Para determinar la concordancia del diagnóstico y la relación que existe entre estos indicadores, realizamos un estudio de correlación entre los valores obtenidos en todos los sujetos estudiados en ambas poblaciones y determinamos la frecuencia en que los mismos coincidían en el diagnóstico de los casos con sobrepeso. Los resultados de este estudio se muestran en la tabla 4. Se puede observar que existe correlación significativa y un alto grado de coincidencia del diagnóstico entre los valores de I0, RI, II y ATI, mientras que el índice insulinogénico inicial y el índice de la actividad Beta, aparentemente, tienen diferente especificidad.

Según el anterior análisis, evaluamos el diagnóstico basado únicamente en el indicador de resistencia a la insulina (RI) y el de la respuesta insulínica inicial (II 0-30). Consideramos como positivo de resistencia a la insulina y/o hiperinsulinismo aquel sujeto que presentó valores superiores al 80 percentil de los del grupo de referencia en uno de dichos indicadores. Hallamos 28 casos positivos. La tabla 5 muestra algunos parámetros indicadores del nivel de la tolerancia a la glucosa calculados a partir de la curva de glucemia durante la PTG y los valores de todos los indicadores de la respuesta insulínica en el grupo de referencia, en el grupo de sobrepeso sin resistencia a la insulina y en el grupo con resistencia a la insulina. Este grupo fue subdividido entre aquéllos con baja respuesta inicial (II 0-30 < 20 percentil) y los que tienen respuesta normal o elevada.

No existe diferencia entre ninguno de dichos parámetros entre el grupo de referencia y el grupo con sobrepeso sin resistencia a la insulina, mientras que, como era de esperar, todos los indicadores de la respuesta insulínica eran significativamente diferentes entre los obesos clasificados como resistentes o con sensibilidad normal.

DISCUSIÓN

Los resultados presentados muestran que los 2 indicadores seleccionados son capaces de segregar 2 poblaciones en el grupo estudiado. La primera, indistinguible del grupo de referencia y la otra, con trastornos de la sensibilidad a la insulina y valores ligeramente elevados de glucemia en ayunas y 2 h después de la estimulación.

Los criterios para escoger estos indicadores se han basado, en primer lugar, en la demostración de que varios de los parámetros de la lista inicial brindan una información redundante y, por lo tanto, no es necesario emplearlos todos para obtener la información deseada, el otro criterio fue de carácter fisiopatológico: estos 2 indicadores cubren, uno la insulinemia en ayunas y el otro, la respuesta a la hiperglucemia. Ambos están calculados a partir de la relación entre la insulinemia y la glucemia en un momento dado, lo que tiene en cuenta la interacción estímulo-respuesta entre ambos metabolitos.

Se ha reportado que la insulinemia en ayunas tiene una correlación significativa con los índices de resistencia a la insulina medidos por el método del clamp,^3,11 por lo que sería un buen candidato de indicador universal de la resistencia a la insulina. No obstante, sabemos que los mecanismos de regulación de la glucemia y la insulinemia en ayunas son diferentes de los que actúan después de una estimulación por lo cual una visión integral del fenómeno requiere el estudio de este proceso en sus 2 etapas. Como se puso en evidencia en nuestro estudio.

Desde el punto de vista analítico, el error de las determinaciones de la insulinemia en el rango de los valores en ayunas es muy superior al de los que ocurren después de una estimulación, por lo que la confiabilidad del diagnóstico basado solamente en dichos resultados es menor. Adicionalmente, existen reportes de estudios que prueban una muy alta variabilidad entre los resultados de las determinaciones de insulina realizados en diversas instituciones,¹⁶ lo que dificulta aún más el establecimiento de criterios de uso general para la interpretación de índices calculados a partir de esta determinación solamente.

Por estas mismas razones es preferible basar estos criterios diagnósticos en índices elaborados a partir de varios puntos de la respuesta, incluyendo los valores en ayunas y no en los resultados de un solo punto, cualquiera que sea éste. Es práctica corriente el uso de áreas integradas en lugar al establecimiento de criterios diagnósticos a partir de los resultados de los puntos aislados de la prueba, que están sujetos a una mayor variabilidad fisiológica o metodológica. Estas áreas serían un estimado de toda la glucosa o insulina que circuló en el intervalo estudiado y no de su concentración en determinados momentos del proceso.¹³ Por lo que no desechamos el uso de los parámetros basados en las áreas integradas como el ATI y el II (0-180).

Basados en estas consideraciones preferimos el uso del indicador RI derivado del modelo homeostático a la insulinemia en ayunas. El modelo homeostático es un sistema de ecuaciones que representan al sistema feed back de regulación de la glucemia, después de un ayuno prolongado, la solución del sistema para cada caso particular requiere el uso de un programa de computación, pero publicaciones recientes reportan que las ecuaciones, presentadas en Métodos, para el cálculo de ambos parámetros son una buena aproximación que se logra por simplificación de la expresión original eliminando términos que tienen poco peso en el resultado final. Este modelo, aunque fue publicado hace más de 10 años, está encontrando recientemente una gran aplicación, sobre todo cuando se quiere caracterizar el estado de sensibilidad a la insulina y la integridad del sistema de secreción de insulina en grandes poblaciones, donde son impracticables los métodos de referencia.^17-19

A pesar de que los resultados obtenidos cubren las expectativas de este trabajo, no significa que estos mismos indicadores sean aplicables en diabéticos o en sujetos que se encuentren en estadios iniciales de la diabetes mellitus. La relación directa entre resistencia a la insulina e hiperinsulinismo presupone que el páncreas se encuentra en condiciones de responder adecuadamente a las demandas de insulina que resultan de los trastornos de la sensibilidad de los tejidos, por lo que la ausencia de hiperinsulinismo no excluye la existencia de resistencia a la insulina. Por esta razón es que se recomienda la evaluación simultánea de la respuesta insulínica inicial (II 0-30), para detectar aquellos casos en que la resistencia a la insulina se acompaña de algún grado de deterioro del primer pico de la respuesta insulínica que son los casos que se suponen son los susceptibles de desarrollar trastornos de la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus. En los casos donde se asocia intolerancia a la glucosa, los resultados de la insulinemia se deben evaluar a la luz del grado de deterioro de la glucemia. El método de selección y el tamaño del grupo de referencia no aseguran la representatividad del mismo, por lo que los valores que se presentan sólo constituyen un punto de inicio para estudios posteriores que evalúen su utilidad, en términos de su correlación con métodos de referencia como los antes señalados o por su valor predictivo del desarrollo de la diabetes o sus complicaciones en poblaciones de riesgo.

SUMMARY

Subject headings: GLUCOSE TOLERANCE TESTS; INSULIN RESISTANCE; HYPERINSULINEMIA/diagnosis; INSULIN/secretion.

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Recibido: 17 de febrero de 2000. Aprobado: 3 de abril de 2000.
Dr. Roberto M. González Suárez. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.
 
 

¹ Doctor en Ciencias. Especialista de II Grado en Bioquímica. Investigador Titular.
² Licenciada en Bioquímica. Investigadora Agregada.
 

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