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Instituto Nacional de Endocrinología
Departamento de Salud Reproductiva
Efectos del implante norplant sobre el metabolismo de los carbohidratos
durante 3 años de uso
Dr. Felipe Santana Pérez,1 Dr. Manuel Gómez
Alzugaray2 y Dra. Rosa María Real Cancio3
RESUMENSe realizó una prueba de tolerancia a la glucosa oral
que midió la glucosa y la insulina plasmática para estudiar la
posible repercusión en el metabolismo de los carbohidratos del implante
subdérmico NORPLANT durante los 3 primeros años de uso en 33 mujeres
sanas con edades de 21 a 32 años. Se analizaron los días quinto
al octavo del ciclo menstrual previo a la inserción del implante y, luego,
anualmente. Se encontró un incremento progresivo de los valores promedio
de la glucemia durante el tiempo de uso en todos los momentos de la PTG-o, aunque
dicho incremento fue significativamente mayor a los 36 meses en relación
con el valor preinserción, cambios similares se constataron en el análisis
del área bajo la curva de la glucemia durante la prueba. En relación
con la insulinemia, se apreció un descenso del valor promedio a los 12
meses de uso, para luego incrementarse a los 24 y 36 meses. El índice
insulinogénico también descendió al año para luego
incrementarse a los 24 y 36 meses. Se concluyó que el efecto del implante
sobre el metabolismo de los carbohidratos fue más evidente en los primeros
meses de uso, reflejado a través de una disminución en los niveles
de insulina, durante la sobrecarga de glucosa y se sugirió un posible
efecto sobre la insulinosecreción o un aumento de la degradación
hepática de la insulina por parte del levonorgestrel.
Descriptores DeCS: AGENTES ANTICONCEPTIVOS; CARBOHIDRATOS; TEST
DE TOLERANCIA A LA GLUCOSA.
Con la introducción del Norplant como método anticonceptivo
de larga duración, libre de estrógenos, cuyo único
esteroide es el levonorgestrel, un progestágeno con una elevada
acción androgénica, se dio inicio a la realización
de estudios sobre posibles cambios en el metabolismo de la glucosa y la
insulina en las usuarias del método. Sin embargo, las publicaciones
al respecto son escasas.1-9 La posibilidad de poder contar con
este novedoso método anticonceptivo en nuestra institución,
nos permitió estudiar su repercusión en el metabolismo de
los carbohidratos en las usuarias de este implante subdérmico durante
los 3 primeros años de uso.
MÉTODOS
Estudiamos 33 mujeres sanas, con edades entre 20 y 35 años, a quienes,
en forma voluntaria, les colocamos el sistema de implantes subdérmico
Norplant (6 cápsulas por 5 años de duración) como
método anticonceptivo. A todas les explicamos la naturaleza del
estudio y luego solicitamos su consentimiento por escrito, confeccionamos
su historia clínica, donde además de los datos del interrogatorio
y el examen físico general, plasmamos los resultados del examen
ginecológico y de mamas. En el ciclo menstrual, previo a la inserción
del implante, tomamos muestras de sangre por punción de vena periférica
para los estudios de laboratorio preinserción, en la fase folicular
(entre los días 5 y 8 del ciclo). En el ciclo menstrual próximo
les colocamos entre los días 1ro. al 5to. del ciclo, el sistema
de implante en la región interna del antebrazo izquierdo y anualmente
realizamos la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTG-O), entre las
8:00 y 9:00 a.m., después de una noche de ayuno de 8 h. Administramos
por vía oral 75 g de glucosa disuelta en 250 mL de agua y obtuvimos
muestras de sangre antes de su ingestión y después de 30,
60, 90 y 120 min y determinamos glucemia e insulinemia en cada momento:
la glucemia por el método de la glucosa oxidasa,10 la
insulinemia, por un método rápido para la separación
de la hormona libre y unida en el radioinmunoensayo (RIA) de insulina.11
En la interpretación de los resultados seguimos los criterios
del Comité de Expertos de la OMS.12 Para el análisis
estadístico, comparamos los valores preinserción y los de
cada corte anual en cada una de las variables determinadas. Empleamos la
prueba t de Student (muestras pareadas) con el fin de comparar los valores
medio de cada punto de corte con los valores preinserción. Calculamos
para cada sujeto, el área bajo la curva para la glucemia y la insulinemia
y utilizamos la integración trapezoidal para puntos discretos mediante
la siguiente ecuación:
0,5 x[0,5 x(valor en ayunas)+ valor 30 min + valor 60 min + 0,5 x valor
120 min]
Los valores de ambas áreas expresan el incremento del área
total de glucosa (D Tg) y del área total
de insulina (DTi). Obtuvimos el índice
insulinogénico calculando el cociente de: (D
Ti)/(D Tg).
En el análisis de los datos correspodientes a la insulinemia
realizamos una transformación logarítmica de los valores
después de confirmar la no distribución normal de esta variable
(prueba de Kurtosis). Obtuvimos las medias de los valores transformados
con sus intervalos de confianza del 95 % y evaluamos la significación
estadística de los cambios mediante la prueba t de Student.
RESULTADOS
El grupo presentó al comenzar el uso del implante, una edad promedio
de 27 años (rango de 21 a 32 años) y un índice de
masa corporal promedio de 22,6 (rango: 18,4-27,6), que son reflejo del
cumplimiento de los criterios de inclusión establecidos.
En la tabla 1 aparecen los valores promedio de la glucemia de cada uno
de los momentos de PTG-o, antes de la inserción del implante y a
los 12, 24 y 36 meses. Hubo un incremento progresivo de los valores promedio
de la glucemia durante el tiempo de uso del implante, en todos los momentos
de la PTG-o, aunque dicho incremento fue significativamente mayor a los
36 meses en relación con el valor preinserción, cambios similares
se constaron en el análisis del área bajo la curva de la
glucemia durante la prueba (p < 0,001) (fig 1). Ningún valor
individual de la glucemia estuvo fuera del rango de la normalidad.
TABLA 1. Valores promedio de las glucemias durante la prueba de
tolerancia a la glucosa oral
| |
PTG - oral (minutos) [n=33]
|
| Glucemia
(mmol/L) |
0
|
30
|
60
|
90
|
120
|
|
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
| Preinserción |
3,45 ±0,76
|
4,32 ±1,20
|
4,12 ±1,46
|
3,97±1,08
|
3,87±1,05
|
| 12 meses |
3,50±0,64
|
4,60±1,23
|
4,69±1,68
|
4,14±1,21
|
4,15±1,32
|
| 24 meses |
3,72 ±0,83
|
4,89±1,66
|
4,86±1,59
|
4,75±1,42*
|
4,50±1,36
|
| 36 meses |
4,32±0,97***
|
5,38±1,46**
|
5,36±1,63**
|
4,73±1,26*
|
4,61±1,14**
|
DE=Desviación estándar.
*p< 0,05, **p< 0,01, ***p <0,001 en relación con
el valor preinserción (prueba t pareada).
La tabla 2 presenta los valores prome-dio del logaritmo de la insulinemia
obtenidos durante la PTG-o, hubo un descenso del valor promedio de la insulina
en cada momento de la PTG-o que fue significativo a los 60,90 y 120 min
(p < 0,001) en el primer año del estudio. A los 24 y 36 meses
se invierte este comportamiento y se constata a los 24 meses un incremento
significativo de la insulinemia en ayunas (p < 0,05) y a los 30 min
(p < 0,001), y a los 36 meses en los 30 y 60 por minutos (p > 0,001).
El valor medio del área bajo la curva de la insulinemia disminuyó
significativamente con respecto al valor preinserción al año
del uso (p < 0,001), para luego aumentar llegando a tener una diferencia
estadísticamente significativa a los 36 meses de uso (p < 0,05)
tabla 2 (fig. 2).
TABLA 2. Valores promedio de las insulinemias durante la prueba de
tolerancia a la glucosa oral
|
PTG - oral (minutos) [n=33]
|
| Insulinemia |
0
|
30
|
60
|
90
|
120
|
| (µU/mL) |
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
X ±DE
|
| Preinserción |
2,22 ±0,98
|
3,83±0,44
|
3,97±0,47
|
3,95±0,41
|
3,48±0,58
|
| 12 meses |
2,55±0,64
|
3,97±0,55
|
1,59±0,32**
|
1,52±0,35**
|
1,48±0,30**
|
| 24 meses |
2,73±0,68*
|
4,23±0,35**
|
3,73±0,46
|
3,96±0,41
|
3,20±0,60
|
| 36 meses |
2,43±0,54
|
4,30±0,31**
|
4,29±0,32**
|
4,01±0,44
|
3,22±0,82
|
DE= Desviación estándar.
Transformación logarítmica de los valores de la insulina.
* p< 0,05.
** p< 0,001.
FIG. 1. Área bajo la curva de la glucemia.
FIG. 2. Área bajo la curva de la insulinemia.
FIG. 3. Valor medio del índice insulinogénico.
El índice insulinogénico mostró un descenso estadísticamente
significativo (p < 0,001) al año de uso del implante, con un
valor promedio de 0,56 ± 0,16 comparado con el valor de 0,94 ±
0,19 antes de la inserción del implante, a los 24 meses es menor
la diferencia en relación con el valor inicial (0,85 ±0,21;p
< 0,05) y al tercer año se apreció un nuevo descenso,
con valor promedio de 0,81 ± 0,18 (p < 0,01) (fig.3).
DISCUSIÓN
La mayoría de los estudios no encuentran cambios significativos
en el metabolismo de los carbohidratos durante el uso del implante Norplant,
en comparación con los valores preinserción.1,2,4,5,13
El comportamiento del metabolismo hidrocarbonado, en nuestro grupo de estudio,
durante los 3 primeros años de uso del implante mostró un
incremento a lo largo del estudio del valor promedio del área bajo
la curva de la glucosa, mientras que el área de insulina descendió
a los 12 meses, con una tendencia a la recuperación posterior. Cuando
calculamos el índice insulinogénico constatamos un descenso
del mismo de manera importante en los primeros 12 meses del Norplant para
luego mostrar una tendencia a incrementarse. Este hallazgo está
en contradicción con el de algunos autores14,15 que señalan
aumento de la insulinemia en usuarias de depo-provera, o en aquellos16,17
que han estudiado el uso del enantato de noretisterona, que informan una
hiperinsulinemia relativa (secundaria al aumento de la resistencia periférica
a la insulina).
¿A qué se debe este resultado?, penamos, que el levonorgestrel
pudo haber influido en:
-
La inducción de receptores hepáticos para la insulina, aumentando
la tasa de aclaramiento plasmático de dicha hormona.
-
Un bloqueo de la síntesis y/o secreción de insulina en el
nivel de la célula b pancreática.
Ambos planteamientos son sólo hipótesis que necesitan comprobarse
con otras investigaciones con diseños diferentes.
Konje y otros7,8 en 2 estudios evaluaron el metabolismo
hidrocarbonado y encontraron incremento en las áreas bajo la curva
de glucosa, pero también aumento del área de insulina. De
manera general, la mayoría concluye que los cambios observados no
tienen significación clínica y que retornan a la normalidad
una vez que se retira el implante.1-3,7-9 Nosotros compartimos
este planteamiento, toda vez que los cambios estuvieron siempre dentro
del rango de la normalidad, aunque merece la pena evaluar el metabolismo
hidrocarbonado, en los 2 años que restan para concluir los 5 años
de actividad anticonceptiva del Norplant y posterior al retiro de dicho
implante, para apoyar esta aseveración.
En conclusión, los efectos sobre el metabolismo de los carbohidratos
fueron más evidentes en los primeros meses de uso, reflejados a
través de una disminución en los niveles de insulina, durante
la sobrecarga de glucosa y se sugiere un posible efecto sobre la insulinosecreción
o un aumento de la degradación hepática de la insulina por
parte del levonorgestrel.
SUMMARY
The glucose tolerance test was made to measure glucose and plasmatic insulin
in order to study the possible repercussion of the NORPLANT subdermal implant
on the carbohydrate metabolism during the first 3 years of use in 33 sound
women aged 21-32. These women were examined on the 5th and 8th day of the
menstrual cycle before the insertion of the implant and, then, annually.
It was observed a progressive increase of the average values of glucaemia
during the time of use at every moment of the GTT, although this increase
was significantly higher at 36 months in relation to the preinsertion value.
Similar changes occurred in the analysis of the area under the curve of
glucaemia during the test. As regards insulinaemia, the average value decreased
after 12 months of use and it increased at 24 and 36 months. It was concluded
that the effect of the implant on the carbohydrate metabolism was more
evident during the first months of use, which was reflected by a reduction
in the levels of insulin during the overload of glucose. A possible effect
of levonorgestrel on the insulinosecretion or an increase of the hepatic
degradation of insulin was suggested.
Subject headings: CONTRACEPTIVE AGENTS; CARBOHYDRATES; GLUCOSE
TOLERANCE TEST.
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Recibido: 9 de mayo de 2000. Aprobado: 29 de septiembre de 2000.
Dr. Felipe Santana Pérez. Instituto Nacional de Endocrinología,
Zapata y D, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400. Correo electrónico:
santana@infomed.sld.cu
1 Especialista de II Grado en Endocrinología.
Maestro en Ciencias de Salud Reproductiva. Investigador Auxiliar.
2 Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador
Titular.
3 Especialista de I Grado en Endocrinología.