Formato PDFHospital Pediátrico Docente "William Soler"
Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
Dr. Pedro González Fernández,1 Lic. Marlene Quesada Dorta,2 Dra. Raquel Cabrera Panizo3 y Lic. Daysi Bello Álvarez4
Se presentó una paciente con estigmas turnerianos y cariotipo 45,X/46,XX con diagnóstico inicial de síndrome de Turner a la que se le realizó clitoridectomía por hipertrofia del clítoris a los 8 meses de edad. Se reevaluó a los 6 años de edad y se le realizó cariotipo con técnicas de bandas G (GTG) con fórmula cromosómica de 45,X/46,X, (cromosoma marcador -mar); dicho marcador dio la impresión de una deleción del cromosoma X desde Xq13 ®Xq ter y Xp22 ®Xp ter. Se completó dicho estudio con técnica molecular de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y se identificó el gen SRY en el cromosoma marcador. Se realizó intervención quirúrgica por mínimo acceso y se comprobó ausencia de útero así como trompa en el lado derecho con ausencia de gónada y en el lado opuesto, testículo rudimentario; se planteó el diagnóstico de disgenesia gonadal mixta.
DeCS: DISGENECIA
GONADAL MIXTA; SINDROME DE TURNER; SEUDOHERMAFRODITISMO; MASCULINO; FEMENINO.
El desarrollo sexual se inicia en el momento de la concepción
al establecerse el sexo cromosómico. A la quinta semana de vida intrauterina
comienza la formación de la gónada bipotencial la que, en dependencia
del sexo cromosómico, dará lugar a una gónada masculina o
femenina. Cualquier causa que interfiera en estos procesos en las primeras semanas
de vida fetal dará lugar a los trastornos de la diferenciación sexual.1
Aunque la atención de estos pacientes es difícil y requiere
casi siempre de medios y técnicas complejas, los hallazgos al realizar
el examen físico siguen ocupando un importante lugar en el correcto análisis
diagnóstico.
El diagnóstico temprano y correcto es importante
no sólo por las implicaciones familiares, cosméticas y sociales
sino porque en algunas entidades como la disgenesia gonadal mixta (DGM) la gónada
disgenética pudiera tener una alta potencialidad de malignización
que, de no tomarse la conducta adecuada, originaría consecuencias fatales.2
Tomando en consideración todo lo anterior así como la infrecuencia de la fórmula cromosómica, presentamos el caso de una paciente con estigmas turnerianos y cariotipo 45,X/46,X, (mar) en quien los hallazgos al realizar el examen físico así como la técnica molecular para identificar material cromosómico del Y fueron decisivos para el diagnóstico de DGM.
Paciente con fenotipo
femenino, procedente de Villa Clara, con antecedentes de parto normal, peso de
6 lib y la talla fue de 48 cm al nacer, al efectuar el examen físico se
observa cuello corto, ancho y discretamente alado; tórax en escudo con
teletelia e hipertrofia del clítoris. Se realizó cromatina oral
0 % y cariotipo 45,X/46,XX y se plantea diagnóstico de síndrome
de Turner (ST), se le practicó clitoridectomía a los 8 meses de
edad.
A los 6 años de edad acude al Servicio de Endocrinología
de este hospital para continuar seguimiento e iniciar tratamiento hormonal. En
ese momento se encuentra al examen físico: cuello corto, ancho y discretamente
alado; tórax en escudo con teletelia y pezones invertidos; ligera rizomelia,
así como baja talla (106 cm) y coeficiente intelectual de 113 (figs. 1
y 2).
FIG.1. Vista de perfil de la paciente.
FIG.2.
Vista de espalda de la paciente.
Dados los antecedentes en la anamnesis y el examen físico se decide realizar nuevamente cromatina sexual en mucosa oral cuyo resultado es de 0 %, así como cariotipo con técnicas de bandas G (GTG) que arroja una fórmula cromosómica de 45,X/46,X, (mar)? en 40 metafases analizadas, dicho marcador da la impresión de una deleción del cromosoma X desde Xq13®Xq ter y Xp22®Xp ter (p: brazo corto. q : brazo largo. ter: Terminal. International System Chromosome Nomenclature) (figs. 3 y 4).
FIG.3. Se observa la línea celular con fórmula cromosómica 45, X. El cromosoma se señala con una flecha.
FIG. 4. Se observa la línea celular con fórmula cromosómica 46,X, (mar). El cromosoma mar se señala con una flecha.
Los
trastornos de la diferenciación sexual constituyen un grupo complejo de
entidades y síndromes. Una clasificación muy socorrida es la de
agrupar a estos pacientes en pseudohermafroditismo masculino (PM), pseudohermafroditismo
femenino (PF) y hermafroditismo verdadero (HV) según la presencia de una
gónada masculina, femenina o la presencia de ambas estructuras (ovotestes),
respectivamente.1
La DGM es la forma
más frecuente de PM y se caracteriza por un testículo disgenético
unilateral y una gónada contralateral en cordón o bandeleta (streak
gonad) así como defectos en la virilización y persistencia de
los conductos müllerianos. Aunque en términos rigurosos no debería
ser clasificado como PM, puesto que no hay testículos normales, su inclusión
en este grupo ayuda a esclarecer el proceso del desarrollo testicular normal y
permite ubicarnos al analizar el diagnóstico de un paciente con trastornos
de la diferenciación sexual.2
Se
ha sugerido una relación estrecha entre DGM y ST porque el cariotipo 45,X/46,XY
que es típico de la DGM, puede observarse en pacientes con fenotipo ST
3 y los hallazgos fenotípicos del ST pueden verse en los pacientes con
DGM.4,5
A esta paciente se le diagnosticó
inicialmente un ST, tomando en consideración los estigmas turnerianos,
pero si bien es cierto que estos hallazgos podrían sugerir ese diagnóstico,
la presencia de virilización en esta paciente lo descartaría. La
ocurrencia de estigmas turnerianos en pacientes con anomalías del cromosoma
Y está relacionado con la coexistencia de una línea celular 45,
X.6
En una serie de 82 pacientes7
se presentaba la baja talla como único estigma turneriano, 13 de ellos
tenía un mosaico con una línea celular con un cromosoma Y isodicéntrico.
Sin embargo, Giltay, et al.8 informaron
de un paciente similar en quien se encontró un gonadoblastoma.
El
brazo corto del cromosoma Y contiene el gen para iniciar la diferenciación
testicular conocida como región determinante del sexo del cromosoma Y (SRY).
Una anomalía en el brazo corto del cromosoma Y daría lugar a la
presencia de estrías gonadales o disgenesia testicular; ya que no se produciría
el organizador testicular y los genitales internos y externos serían ambiguos,
pues las secreciones del factor inhibidor de Müller y de testosterona estarían
alterados por los testículos anormales, es decir, con la pérdida
del brazo corto del cromosoma Y no se forman los testículos y por eso se
desarrolla un fenotipo femenino. La pérdida parcial del cromosoma X en
algunas células (X0/XY) produciría DGM, la que daría lugar
a una de estas variantes: un testículo inmaduro de un lado y una gónada
rudimentaria del otro; agenesia gonadal unilateral; gónadas hipoplásicas
bilaterales intraabdominales con elementos rudimentarios testiculares en una de
ellas o gonadoblastoma unilateral o bilateral.9
Por la alta posibilidad de malignización de la gónada
disgenética en estas entidades es que se hace necesario el correcto y temprano
diagnóstico, para evitar la posibilidad de que se transformen en gonadoblastoma.10,11
Lieppe,12 en 205 pacientes con
diagnóstico de síndrome de Turner encontró uno solo con fórmula
cromosómica 45,X/46,XX (mar) del cromosoma Y en el que al extirpársele
la gónada se diagnosticó un gonadoblastoma. Un paciente con fenotipo
turneriano y fórmula cromosómica similar a la de nuestra paciente
fue informado por Hashimoto, et al.,5
pero no hayamos referencia de un caso similar publicado en nuestro país.
Aunque la frecuencia de gonadoblastoma es baja en pacientes con fenotipo
y cariotipo de ST, se recomienda la búsqueda de material del cromosoma
Y en aquellos con signos de virilización.13
Por otra parte, el gen responsable del gonadoblastoma (GBY) se localiza cerca
del centrómero y no en la parte distal del brazo corto del cromosoma Y,
donde se halla el gen SRY, por lo cual Page14
plantea que en ausencia de centrómero, la presencia o no del gen SRY tiene
escaso valor como elemento de riesgo para el gonadoblastoma, por lo que la técnica
molecular de hibridización in situ fluorescente (FISH) con prueba
centromérica específica sería lo aconsejable para aseverar
el riesgo de gonadoblastoma. En nuestro medio nosotros no disponemos de esa técnica
por lo que no fue posible realizarla a esta paciente.
El PM es la
indicación más frecuente para la laparoscopia como procedimiento
terapéutico. Denes, et al.15 en
29 pacientes con trastornos de la diferenciación sexual y edad entre 6
meses y 46 años, hallaron 20 sujetos con PM de los cuales 16 eran DGM.
Como era de esperar en esta paciente, en el proceder laparoscópico
se encontraron esbozos de estructuras müllerianas como resultado de la deficiencia
de la hormona inhibidora de las estructuras müllerianas secretada por las
células de Sertoli, así como ausencia de gónada en el lado
derecho y en el izquierdo, un testículo rudimentario.2
Nuestra paciente tenía una fórmula cromosómica infrecuente así como estigmas turnerianos y signos de virilización. Si bien es cierto que el diagnóstico de los trastornos de la diferenciación sexual constituye un tópico complejo por los distintos aspectos (cromosómicos y hormonales, entre otros) involucrados en su patogenia y los indefectibles y sofisticados medios diagnósticos, los hallazgos clínicos continúan ocupando un lugar clave para el correcto diagnóstico de estos pacientes.
A
patient with Turner stigmas and karyotype 45,X/46,XX with initial diagnosis of
Turner's syndrome is presented. Clitoridectomy was performed due to hypertrophy
of the clitoris when she was 8. She was reevaluated at 6 and karyotype was made
by using G bands techniques (GTG) with chromosomic formula of 45,X/46,X, (marker
chromosome -mar); such marker gave the impression of a deletion of chromosome
X from Xq13 ®Xq ter and Xp22 ®Xp
ter. This study was completed with the molecular technique of polymerase chain
reaction (PCR) and the SRY gene was identified in the marker chromosome. The patient
underwent minimum access surgery and it was proved the absence of uterus and tube
on the right side with no gonad and a rudimentary testis on the opposite side.
Mixed gonodal dysgenesis was diagnosed.
Subject headings: DYSGENESIS,
MIXED; TURNER'S SYNDROME PSEUDOHERMAPHRODITISM; MALE; FEMALE.
Recibido: 18 de octubre de 2002. Aprobado: 19 de diciembre
de 2002.
Dr. Pedro González Fernández. Calle 39 No. 873
entre Ave. 26 y 24, Nuevo Vedado, Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba.
1
Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Asistente. Hospital
Pediátrico Docente "William Soler."
2
Licenciada en Biología. Profesora Asistente. Investigadora Agregada. Laboratorio
de Genética y Biología Molecular. Hospital Clinicoquirúrgico
"Hermanos Ameijeiras."
3
Especialista de I Grado en Pediatría. Servicio de Endocrinología
del Hospital Pediátrico Docente "William Soler."
4
Licenciada en Biología. Laboratorio de Genética y Biología
Molecular. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras".