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Rev Cubana Endocrinol 2007;18(3)

Enfoque actual

Instituto Nacional de Endocrinología

Valor del pesquisaje de la enfermedad celíaca en niños con baja talla. Métodos serológicos: una opción eficaz

Resumen

El estudio sistemático de los niños con retraso del crecimiento constituye un pilar clave en el quehacer del endocrinólogo pediatra. Múltiples han sido las causas identificadas para la baja estatura a lo largo de los años, y a la inmensa lista de enfermedades de origen genético, endocrino, osteomioarticular, cardiovascular, respiratorio y gastrointestinal, por recordar un grupo de ellas, se suma la enfermedad celíaca (EC), y se ha demostrado que es de vital importancia su pesquisa activa en estos pacientes, aunque no existan manifestaciones de tipo gastrointestinales. Programas de screening en la población indican que existe un subregistro de EC, y estudios recientes han permitido confirmar que es mucho más frecuente de lo que se suponía. Aunque la biopsia de yeyuno continúa siendo la regla de oro para su diagnóstico, la búsqueda incesante de métodos menos cruentos ha llegado al desarrollo de métodos serológicos, especialmente la determinación de anticuerpos anti-gliadina y anti-transglutaminasa, este último con un método desarrollado por investigadores nuestros. Con el propósito de analizar algunos estudios realizados con este fin, presentamos la siguiente revisión, lo que ha originado un protocolo de investigación que se llevará a cabo en nuestros pacientes con baja estatura.

Palabras clave: Enfermedad celíaca, anticuerpos, anti-gliadina, anti-transglutaminasa, métodos serológicos.             

Antecedentes

El retardo del crecimiento en los niños puede ser uno de los primeros síntomas de una enfermedad subyacente, entre ellas, la EC. Se trata de una enteropatía mediada por fenómenos autoinmunes, causada por una sensibilidad permanente al gluten en personas susceptibles genéticamente.1-4 Se caracteriza por una intolerancia a alimentos que contengan proteínas derivadas del trigo, la cebada, el centeno y posiblemente la avena, pues ocasionan en estos pacientes un daño a la mucosa intestinal, con infiltración de linfocitos intra epiteliales, aplanamiento de las microvellosidades e hiperplasia de las criptas (Hill I, Bhatnager S, Cameron D, De Rosa S, Maki M, Russell G, et al. Celiac disease. Report of the working groups. World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Boston. 2000).5,6

Manifestaciones clínicas

Como consecuencia de las lesiones en la mucosa intestinal, aparecen manifestaciones gastrointestinales,  como son: la anorexia, las diarreas crónicas, los vómitos, las esteatorrea, el dolor abdominal, la estomatitis aftosa recurrente, la hipertransaminasemia y la constipación, asociado a defectos del esmalte dentario, baja talla, retraso puberal, artritis, osteoporosis y anemia por déficit de hierro, epilepsia asociada o no a calcificaciones intracraneales, ataxia y polineuropatía, entre otras.7-11 El carácter permanente de la entidad hace necesario excluir de la dieta los cereales implicados, por lo que su cumplimiento estricto y de por vida produce regresión de las lesiones histológicas del intestino y logra una remisión clínica de los pacientes afectados.

Durante las pasadas 2 décadas el cuadro clínico ha cambiado, para incluir formas frustres (silentes, latentes y potenciales) de la enfermedad, que puede presentarse a menudo con pocos síntomas gastrointestinales, e incluso, de forma asintomática hasta cerca del 50 % de los casos.12 En no pocas ocasiones la dificultad para alcanzar una estatura acorde con el sexo y la edad puede ser el primer síntoma de la enfermedad.13,14

Incidencia

Programas de screening en la población indican que existe un subregistro de EC,15-19 y estudios recientes han permitido confirmar que es mucho más frecuente de lo que se suponía. Investigaciones realizadas en Europa y EE.UU. sitúan la incidencia entre 1:100 a 1:300 en la población general.20-24

Principales estudios

En una revisión reciente de la literatura científica se seleccionaron 11 estudios,25-33 que por su magnitud y diseño experimental resultaban relevantes para poder analizar la relación entre la EC con la talla baja en niños. De ellos, señalaremos los que abarcan una muestra mayor:

• Kudtzon, et al. (1991, Noruega): 168 niños, con edades entre 0,5-17,2 años, todos de baja talla, sin síntomas abdominales significativos. El 2,9 % mostró biopsia compatible con EC.
• Bonamico, et al. (1992, Italia): 49 niños, con una edad media de 112 meses, todos de baja talla, sin síntomas gastrointestinales, y en los que se descartaron alteraciones cardíacas, renales o cromosómicas. El 59 % mostró biopsia compatible con EC, todos fueron  sometidos al proceder.
• Rossi, et al.20 (1993, EE. UU.): 117 niños en edades comprendidas entre 2 y 17 años, con una talla 2 desviaciones estándar (DS) por debajo de la media para su edad, en 57 de ellos se comprobó déficit de hormona de crecimiento (GH), en todos la función tiroidea fue normal. Como resultados se comprobó que el 1,7 % presentó biopsia compatible con EC.
• De Lecea, et al. (1996, España): 118 niños, con edades comprendidas entre los 11 meses y  los 14 años, todos de baja talla, a los que se realizó estudio preliminar de alteraciones genéticas, hormonales, electrolitos en el sudor, radiografía de edad ósea,  y determinación de IgA y anticuerpos anti-transglutaminasa. Como resultados se obtuvo que el 18,6 % del grupo mostró biopsia compatible con EC.
• Altuntas, et al.26 (1998, Turquía): 47 niños, con edades entre 4 y 16 años, todos con talla por debajo del percentil 3, sin síntomas gastrointestinales ni alteraciones cardíacas, renales o cromosómicas. El 55,3 % mostró biopsia compatible con EC, y todos fueron  sometidos al proceder.
• Tumer, et al.27 (2001, Turquía): 84 niños, con edades comprendidas entre 16 meses y 14 años, todos de baja talla, a los que se realizó estudio preliminar y se descartaron otras causas de baja talla. Como resultados se conoció que  el 8,3 % arrojó  IgA y anticuerpos anti-endomisio positivos, pero no fueron verificados con biopsia intestinal.
• Sood A, et al.28 (2006, India): fueron  testados 4 347 niños con edades entre 3 y 17 años, pertenecientes a diferentes colegios. La encuesta recogía síntomas y signos de EC y algunos factores sociodemográficos, el método de screening utilizado fue la detección de anticuerpos anti-transgluataminasa, y aquellos con títulos elevados fueron sometidos a biopsia de duodeno. Como resultado se obtuvo que 21 niños fueron positivos para el ensayo de anti-transgluataminasa (10,6 %), 17 de ellos mostraron cambios histológicos consistentes con EC y respuesta clínica la restricción de gluten de la dieta.
• Masjedizadeh R, et al.29 (2006, Irán): se estudiaron de forma retrospectiva 52 pacientes con diagnóstico histológico de EC, de los que el 78,8 %  resultó positivo para anticuerpos anti-gliadina y el 85,4 % para anticuerpos anti-endomisio. Al analizarlos clínicamente se observaron pacientes con sintomatología poco clásica, como anemia por déficit de hierro y baja estatura.

De este análisis se pudo concluir que:

• Entre un 2 y un 8 % de los niños con baja estatura, sin síntomas gastrointestinales, la EC podía ser la causa.
• Excluyendo otras causas de baja estatura (endocrinas) el riesgo de tener una EC es de un 19-59 %.
• Los niños con baja estatura deben ser evaluados para EC.

Del grupo de estudios al que hacemos referencia, 10 de ellos son de cohorte, prospectivos y 1 cruzado, todos con el objetivo de determinar la frecuencia de EC en niños con baja talla sin síntomas gastrointestinales, en 10 de ellos se descartaba enfermedad endocrina, y solo 1 tenía en cuenta pacientes con déficit comprobado de GH. Ello nos demuestra que las conclusiones antes expuestas fueron el resultado del análisis de todas las investigaciones en conjunto.

Diagnóstico

Con relación al diagnóstico de la EC, la biopsia intestinal de yeyuno sigue siendo el estándar de oro. Sin embargo, por ser una prueba invasiva, desde hace años se ha venido trabajando en el desarrollo de métodos serológicos que resulten confiables para este diagnóstico.34

La historia de los marcadores serológicos se inicia en la década de los 60, cuando fueron detectados anticuerpos anti-gliadina en el suero de pacientes celíacos, pero no es hasta los 80 que la práctica clínica se favorece con su descubrimiento. Los métodos empleados han sido varios, prevaleciendo los de enzimo-inmunoanálisis (ELISA), a través de los cuales se pueden detectar anticuerpos totales de clase IgA, IgG e IgM o de cada uno por separado. Los anticuerpos de clase IgG son moderadamente sensibles pero poco específicos, es decir, no son exclusivos de EC, se pueden ver en otras enfermedades del tracto gastrointestinal (enteritis eosinofílica, esprue tropical, enfermedad de Crohn, giardiasis, intolerancia a las proteínas de la leche de vaca, etc.), en enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, eccema atópico) y en algunos individuos aparentemente normales. Los anticuerpos IgA son más específicos pero menos sensibles, y los de clase IgM no son utilizados por su baja especificidad y sensibilidad.25,27,35

En la actualidad se cuenta con estas pruebas, en particular con la detección de anticuerpos anti-endomisio, dirigidos contra la sustancia interfibrilar del músculo liso, detectados por inmunofluorescencia, utilizando como sustrato musculatura lisa de mono o cordón umbilical humano, y anti-transglutaminasa, este último identificado en 199736,37 como autoantígeno frente al cual se dirigen los anticuerpos anti-endomisio, que utiliza como sustrato transglutaminasa hepática de cobayo o transglutaminasa tisular humana, demostrando ambos una alta sensibilidad y especificidad diagnóstica, por lo que son ampliamente utilizadas como primer paso en el algoritmo para el pesquisaje de EC en grupos de riesgo o en la población general.38,39

Recientemente investigadores del CIGB, con la colaboración de la Universidad de Valladolid, España, desarrollaron un método sencillo*, pues no necesita de personal especializado, rápido, con una detección en 10 min aproximadamente y económico (costo inferior a otros ensayos disponibles en el mercado) para la detección de anticuerpos anti-transglutaminasa, que ha demostrado ser altamente sensible y específico para diagnóstico de la EC, e incluso, útil en pacientes con déficit selectivo de IgA, ya que además reconoce anticuerpos de clase IgG.40 En Cuba el doctor Pereira y otros (Pereira RJ, Escobar CM, Castañeda GC, Gra OB, Carvajal MF, Borbolla BE. Enfermedad celíaca y estatura corta en pediatría. Ciudad de La Habana. Instituto de Gastroenterología, 2003. Tesis de Grado) en el año 2003 realizaron un estudio descriptivo prospectivo en 70 pacientes pediátricos con baja talla, evaluados previamente por el Servicio de Endocrinología Pediátrica del INEN como variantes normales de estatura corta. La investigación tuvo 3 fases: la primera, incluyó una determinación de anticuerpos anti-gliadina; en la segunda, los positivos fueron sometidos a una biopsia yeyunal; y en la tercera fase se realizó la determinación de anticuerpos anti-transglutaminasa en aquellos pacientes con lesiones histológicas características. Concluida la fase inicial, 4 de los pacientes arrojaron resultados positivos, para un 5,7 %, en la segunda fase solo 2 pacientes presentaron lesiones típicas de EC, y en la tercera ambos tuvieron determinación serológica de anti-transglutaminasa positiva, obteniéndose una prevalencia de 2,85 % dentro del grupo estudiado.

Consideraciones finales

El pesquisaje activo de EC en niños y adolescentes con baja talla contribuye a esclarecer el rol de esta enfermedad como factor etiológico importante en este grupo, a pesar de la ausencia de manifestaciones gastrointestinales fundamentalmente, ya que se ha comprobado que su incidencia y prevalencia es más alta de lo conocido hasta hace algunos años.

Su diagnóstico permite instaurar el tratamiento dietético indicado con supresión del gluten de la dieta, lo cual lograría una adecuada ganancia de peso y talla, es decir, un período de recuperación futura, que mejoraría el pronóstico de talla final en estos niños. Sin embargo, durante muchos años una limitante importante ha sido la agresividad e invasividad del método diagnóstico: la biopsia yeyunal, a la cual no es lógico someter a grandes grupos poblacionales cuando de pesquisa se trata. Actualmente el desarrollo de métodos serológicos que han demostrado alta sensibilidad y especificidad, y en especial en nuestro país con el método desarrollado por nuestros investigadores, ha brindado la posibilidad de detectar EC en grandes grupos, y confirmar su positividad, entonces, con la biopsia de yeyuno, que sigue siendo el estándar de oro.

Con todos estos elementos hemos comenzado a elaborar un protocolo de investigación que busca EC en nuestros pacientes con baja estatura y sin enfermedad endocrino demostrable, resultados que serán motivo de próximas publicaciones.

abstract

Value of celiac disease screening in children with short stature. Serological methods: an efficient option

The systematic study of children with growth retardation is essential in the work of the paediatric endocrinologist. There have been identified multiple causes of  short stature along the years, and the celiac disease (CD) is added to the immense list of disease of genetic, endocrine, osteomyoarticular, cardiovascular respiratory and gastrointestinal origin, just to remember some of them. It has been proved that the active search of CD in these patients is very important, even when there are no gastrointestinal manifestations. Screening programs carried out in the population show that there is a subregister of CD, and recent studies have allowed to  confirm that it is much more frequent than it was thought. Although the jejunum biopsy is still the gold standard for its diagnosis, the constant search of less invasive methods have led to the development of serological methods, specially the determination of antigliadin and antitransglutaminase antibodies. The latter was attained through a method developed by our researchers. Aimed at analyzing some studies conducted to this end, we presented this review that originated a research protocol that will be put into practice among our patients with short stature.

Key words: Celiac disease, antibodies, antigliadin, antitransglutaminase, serological methods.

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Recibido: 5 de agosto de 2007.    Aprobado: 25 de noviembre de 2007.
Dra.  Tania Mayvel Espinosa Reyes. Calle 19  # 638, entre B y C, Vedado, municipio Plaza, Ciudad de la Habana, Cuba. E mail: tania.espinosa@infomed.sld.cu

*Detección de anticuerpos anti-transglutaminasa: se realiza a partir de la reacción de estos con una sonda del antígeno, previamente conjugado con oro coloidal y la migración y atropamiento posterior del inmuno-complejo formado por el propio antígeno que se encuentra inmovilizado en una zona reactiva de una tira de nitrocelulosa, lo que se manifiesta por la aparición de una señal coloreada en el sitio de la reacción. En caso de la no presencia de anticuerpos anti-transglutaminasa en la muestra analizada, no se produce esta señal. Una segunda señal, resultado del depósito del exceso de antígeno conjugado en otra zona de la nitrocelulosa, sirve para el control del ensayo. De esta forma la aparición de 2 marcas coloreadas indica positividad de la prueba, mientras que una sola marca coloreada negatividad. El ensayo solo consiste en introducir la tira de nitrocelulosa en la muestra de suero o plasma y esperar el resultado.40

1Especialista de II Grado en Endocrinología Pediátrica. Investigadora Agregada del INEN.
2Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular del Departamento de Inmunología del INEN.
3Especialista de I Grado en Medicina General Integral. Residente de 3er año de Bioquímica. Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología (CIGB).
4Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Investigador Titular. Profesor Titular

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