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Revista Cubana de Endocrinología, enero-junio, 1995
Instituto Nacional de Endocrinología. Hospital Docente Ginecoobstétrico "América Arias"

Terminación del embarazo temprano mediante el uso de un antiprogestínico con un análogo de prostaglandina por vía vaginal: comparación entre 2 regímenes de dosis*

Dr. Manuel Gómez,<1> Dr. Gustavo Gómez<2> y Dr. Manuel García<3>

RESUMEN

Se estudiaron 40 mujeres que tenían 49 días de amenorrea, a partir de la fecha de la última menstruación, y diagnóstico de embarazo mediante test uterino, ultrasonido ginecológico y niveles plasmáticos de Bhog. De ellas 20 recibieron RU-486 en forma fraccionada durante 3 días, 125 mg (grupo 1) y las 20 restantes, recibieron una dosis única, 600 mg (grupo 2). En ambos grupos esta dosis se complementó con un supositoriovaginal de un análogo de prostaglandina, ONO-802, que se colocó al cuarto día. A todas se les determinaron los niveles plasmáticos de Bhcg, progesterona, estradiol, prolactina y cortisol antes del uso del RU-486 y a los 2, 3, 4, 8, 15 y 43 días después. Se logró expulsión completa en el 95 % de las mujeres del grupo 1 y en el 80 % del grupo 2, en 3 de las restantes de este último grupo la expulsión fue incompleta. Dos mujeres, una de cada grupo, no expulsaron. Las manifestaciones secundarias fueron mínimas. Los niveles plasmáticos de Bhcg, progesterona y estradiol variaron de acuerdo con la presencia o no del embarazo. Algo similar se vio en los niveles de prolactina. Los niveles plasmáticos de cortisol no tuvieron cambios.

Palabras clave: ABORTO INDUCIDO/métodos; MIFEPRISTONA; PROSTAGLANDINAS E SINTETICAS; SUPOSITORIOS; PROGESTERONA/sangre; ESTROGENOS/sangre; PROLACTINA/sangre; HIDROCORTISONA/sangre; GONADOTROPINAS CORIONICAS/sangre.

INTRODUCCION

El aborto inducido como método para interrumpir embarazos no deseados, se ha incrementado en el mundo en las últimas décadas, a pesar de no estar exento de riesgos y complicaciones.

Los abortos inducidos fluctúan entre 35 y 55 millones anualmente, en el mundo, con una tasa de alrededor de 40 a 70 por mil mujeres en edad reproductiva y una proporción de 260 a 450 abortos por mil nacidos vivos, una buena parte de los cuales son ilegales.1,2

Entre los métodos más usados se encuentra el curetaje, la vacum aspiración (eléctrica y mecánica) y la regulación menstrual mediante el uso de la cánula de Karman, métodos estos invasivos, con riesgos y complicaciones ampliamente estudiadas.

Se intenta desarrollar métodos que disminuyan los riesgos y consecuencias de la interrupción quirúrgica de los embarazos no deseados, así han surgido posibilidades más sencillas y menos traumáticas como las sustancias antiprogestínicas.

Un método médico para interrumpir el embarazo puede, por tanto, ser una alternativa atractiva, que brinde un procedimiento útil para lograr un aborto completo.

El 23 de septiembre de 1983, el gobierno francés aprobó la comercialización de la pastilla abortiva RU-486 (nombre científico mifepristone; nombre comercial mifegyne), sometida a intensas investigaciones médicas y clínicas, y que ha demostrado ser segura y efectiva para interrumpir embarazos tempranos.3-6

Para incrementar los porcentajes de abortos completos mediante una droga antiprogestínica, la cual desprende el embrión, se le han asociado análogos de prostaglandinas. Los resultados de diferentes estudios indican que esta asociación puede inducir aborto con la misma eficacia que los procedimientos quirúrgicos.7,8

Las contracciones uterinas son más eficaces después del uso de prostaglandinas, en presencia del RU-486. Consecuentemente, las dosis de prostaglandinas necesarias son menores así como la aparición de efectos colaterales.9,10

El uso de prostaglandina intramuscular presenta algunas desventajas por ello se han ensayado otros agentes uterotónicos como la oxytocina y prostaglandina E2 oral, con malos resultados. Recientemente se ha usado un análogo de prostaglandina E2 administrado por vía intravaginal, ONO-802 (cervagen y gemeprost) como complemento del RU-486, con resultados satisfactorios.11

Aunque algunos autores sugieren que una dosis de RU-486 mayor de 600 mg es más eficaz en embarazos con mayor tiempo de gestación, la mayoría de los investigadores no han observado asociación entre dosis mayores y eficacia.4

Los resultados obtenidos en diferentes estudios realizados donde evalúan dosis de RU-486, tiempo de embarazo hasta 63 días y eficacia de esta droga, llegan a la conclusión que 600 mg podría ser una dosis excesiva. Estos resultados llevaron a la OMS a coordinar estudios multicéntricos que permitan conocer el régimen de dosis adecuado, en diferentes tiempos de embarazo. El presente trabajo expone los resultados nuestros en uno de esos estudios, donde se compararon 2 regímenes de dosis de RU-486 (en forma fraccionada y en dosis única) cumplimentada con la administración por vía vaginal de un análogo de prostaglandina (ONO-802), para terminar embarazos tempranos.

MATERIAL Y METODO

Este trabajo lo realizaron el Instituto Nacional de Endocrinología y el Hospital Docente Ginecoobstétrico "América Arias", como parte de las investigaciones que se llevan a cabo con el programa de Reproducción Humana de la OMS. Se usaron 2 medicamentos: el RU-486 (17 b-hidroxy 11 b-(4-di-methyl-amino-phenyl)-17-(prop-1-ynyl)-estra-4,9-dien-3-ONE), producido por la compañía Roussel-Uclaf de Francia con el nombre del mifepristone, que se presenta en tabletas de 50 ó 200 mg para ser adminsitrado por vía oral y el ONO-802 (16,16 dimethyl-trans-2-PGE1 methyl ester) producido por May and Baker con los nombres de gemeprost o cervagen, para ser administrado en supositorios de 1 mg por vía intravaginal.

Además del nuestro, participaron otros 10 centros de otros tantos países y en total fueron seleccionadas 440 mujeres. A nosotros nos correspondieron 40 mujeres, las cuales acudieron al hospital a solicitar la terminación del embarazo.

Para ser incluidas en el trabajo debían satisfacer los siguientes criterios:

CRITERIOS DE INCLUSION

  1. Voluntariedad, previa explicación sobre el estudio.
  2. Edad de 18 a 35 años.
  3. Buena salud general.
  4. Solicitante de la terminación legal del embarazo.
  5. Ciclos menstruales regulares (de 25 a 35 días) por lo menos 3 meses antes de la concepción.
  6. Amenorrea de no más de 49 días (calculada a partir del primer día de su última menstruación).
  7. Embarazo intrauterino normal, diagnosticado por ultrasonido ginecológico y por los valores de Bhcg.
  8. No uso de contracepción hormonal o intrauterina hasta después del primer mes de la terminación del embarazo.
  9. Dispuestas a permanecer en el estudio hasta su terminación.

CRITERIOS DE EXCLUSION

1.Cualquier indicio de enfermedad pasada o presente en particular: 2. Uso regular de drogas antes de la admisión al estudio.

3. Uso de contracepción hormonal durante el ciclo anterior al embarazo o durante el ciclo de la concepción.

4. Presencia de un DIU en útero.

ADEMAS NO DEBIAN ADMITIRSE

CRITERIOS DE EXCLUSION RETROSPECTIVA

Una vez seleccionadas las pacientes fueron distribuidaas en 2 grupos de tratamiento, según una tabla confeccionada en Ginebra para usar en los centros participantes de forma que a cada grupo correspondieron 20 mujeres.

Los grupos de tratamiento siguieron el siguiente esquema:
Dosis Medicamento (mg)  
Grupo Día Horas
1125 RU-486 20:00-21:00
225 RU-486 8:00- 9:00
    20:00-21:00
325 RU-486 8:00- 9:00
    20:00-21:00
1ONO-802 8:00- 9:00
21600 RU-486 20:00-21:00
1ONO-802 8:00- 9:00
Las pacientes fueron seguidas durante 43 días según el siguiente esquema:

Días del 1 al 3: admisión y administración del RU-486.

Día 4: adminitración del ONO-802. Observación durante 4 horas.

Día 8: seguimiento para recoger síntomas, evolución del sangramiento, muestra de sangre y ultrasonido ginecológico (US).

Día 15: seguimiento (igual al anterior).

día 43: seguimiento igual (no US).

Los datos fueron recogidos en una historia clínica que se elaboró con estos objetivos. Las pacientes recibieron una tarjeta donde anotaron sangra- miento, síntomas o efectos secundarios.

El primer día de admisión se les tomó muestra de sangre para determinar valores de: hemoglobina, Bhcg, progesterona, prolactina y cortisol. Además se realizó US ginecológico y prueba de embarazo. El US se repitió los días 4, 8, 15 y a criterio del investigador, el 43.

Las determinaciones de Hb, Bhcg, progesterona, estradiol, prolactica y cortisol se repitieron los días 4, 8, 15 y 43 en los laboratorios del Instituto Nacional de Endocrinología. El US ginecológico y prueba de embarazo, en el Hospital "América Arias".

Los resultados del tratamiento se clasificaron como:

  1. Aborto completo.
  2. Aborto incompleto.
  3. Aborto "diferido" (saco amniótico intacto o mal formado sin actividad fetal).
Esta clasificación de los resultados se hizo sobre la base del examen físico-ginecológico, US ginecológico y niveles de Bhcg en plasma.

En los casos de aborto diferido y de continuar el embarazo se realizó curetaje o aspiración al vacío y examen histológico de la muestra. En los casos de aborto incompleto con residuo menor que el embarazo se adoptó la observación clínica, si el caso así lo permitía, pues estos residuos pueden ser expulsados espontáneamente.

Los criterios de descontinuación seguidos fueron los siguientes:

Para analizar los datos se usaron cálculos en porcentajes y test estadísticos que nos permitieron valorar las variaciones en los niveles hormonales. Los resultados se exponen en porcentajes y media (X) con su DE.

RESULTADOS

Al analizar las características generales de las mujeres incluidas en el estudio se encontró que el 80 % en el grupo 1 y el 70 % en el grupo 2 tenían edades entre 17 y 25 años. En el grupo 1, 8 mujeres tenían antecedentes de embarazos anteriores, (16 embarazos) mientras que en el grupo 2 fue referido por 16 mujeres (27). El tiempo de amenorrea fue de más de 46 días en el 60 % y 56 % en los grupos 1 y 2, respectivamente (tabla 1).

Según los ultrasonidos realizados, en todos los casos existía saco gestacional intacto al inicio del estudio. Al cuarto día de la administración del RU-486 y antes de aplicar el supositorio de ONO-802, en el grupo 1 sólo 4 casos tenían saco intacto, 2 tenían saco malformado sin actividad fetal, 10 presentaban restos y 4 no tenían saco gestacional. En el grupo 2, 3 tenían saco gestacional intacto; 1, saco malformado; 9, restos y 7, no tenían saco gestacional.

Al octavo día de tratamiento (4 días después de la aplicación del supositorio de ONO-802) en el grupo 1, sólo una paciente tenía saco gestacional intacto y 19 no.

Iguales resultados fueron los observados a los 15 días. En el grupo 2 a los 8 días se halló un saco malformado, 17 no tenían saco gestacional y en 2 no se realizó US ginecológico. A los 15 días, 17 mujeres no tenían saco gestacional y en 3 no se realizó US ginecológico. Los no realizados están entre las mujeres que se les realizó aspiración por aborto incompleto o no expulsión (tablas 2 y 3).

En las 4 horas de observación, posteriores a la aplicación del supositorio, no hubo cambios en la TA; el pulso y algunas pacientes sólo refirieron dolor abdominal de ligera a mediana intensidad. Las manifestaciones de náuseas y vómitos fueron muy escasas.

El sangramiento se inició entre el segundo y el cuarto día después de haber comenzado a tomar el RU-486 y la duración fue entre 3 y 15 días con un cantidad similar a la menstruación (tabla 4).

DETERMINACIONES HORMONALES

Bhcg

En ambos grupos se observó elevación inicial con media de 7 797 mU/L en el grupo 1 y 7 341 mU/L en el grupo 2. Estas cifras se mantuvieron elevadas hasta el cuarto día con un descenso progresivo, con valores medios de 113 y 82 mU/L en el grupo 1 y 2, respectivamente, a los 43 días (figura 1).

PROGESTERONA

Sus valores medios iniciales fueron de 48 y 58 mmol/L en los grupos 1 y 2, respectivamente, pero fueron descendiendo a los 8, 15 y 43 días hasta cifras finales de 10 y 13,3 mmol/L, respectivamente (figura 2).

ESTROGENOS

Los valores medios de estrógenos mostraron una evolución similar, de una media de 2 175 en el grupo 1 y 2 034 pmol/L en el grupo 2 al inicio, descendió a valores de 414 y 304 pmol/L, respectivamente a los 43 días (figura 3).

CORTISOL

Los valores de cortisol se mantuvieron dentro de los límites normales y no presentaron variaciones significativas a lo largo del estudio (figura 4).

PROLACTINA

Se encontraron valores algo elevados con una media de 731 y 640 mU/L en los grupos 1 y 2, respectivamente, al inicio del trabajo, regresaron a valores normales a los 43 días del estudio con media de 468 y 420 mU/L, respectivamente (figura 5).

De las 20 pacientes incluidas en el grupo 1, 19 tuvieron una expulsión completa para el 95 % de resultados positivos, al caso restante hubo que practicarle una aspiración al vacío. En el grupo 2, 16 tuvieron expulsión completa para el 80 %, 3 expulsión incompleta y 1 no expulsó (tabla 5).

COMENTARIOS

Según nuestros resultados, el uso del RU-486 y ONO-802 tiene gran efectividad para interrumpir embarazos en etapas tempranas.

En un trabajo realizado en Stocholm, donde usaron un tratamiento con RU-486 (25 mg 2 veces al día) y sulprostone (0,25 mg im. en la mañana del cuarto día) en 34 mujeres con em barazos tempranos, lograron el aborto completo en 32 (94 %).11 Luego, este trabajo se amplió hasta 79 mujeres y lograron el aborto completo en 71 (96 %). Para confirmar estos resultados se efectuó un estudio multicéntrico donde se aplicaron 2 regímenes de dosis de RU-486 (25 mg 2 veces al día durante 3 días y 25 mg 2 veces al día durante 4 días) ambos complementados con sulprostone im. 0,25 mg en la mañana del cuarto día; se obtuvo el 90 % de expulsión completa en ambos grupos.12 Posteriormente, se han ralizado ensayos para usar como complemento del RU-486, otras sustancias que no tengan las desventajas de la administración im. del sulprostone. Se han usado la oxitocina y la prostaglandina E2 por vía oral en dosis de 1 mg un solo día y 1 mg 2 veces al día el cuarto día de uso del RU-486, con resultados muy pobres.9 Así surgió el uso del análogo de prostaglandina E2 ONO-802, por vía intravaginal, que ha dado resultados similares a los observados con el sulprostone.8

Las ventajas que se señalan con el ONO-802 son:

  1. Puede ser administrado por la misma paciente por su uso vaginal.
  2. Administrado solo es capaz de provocar la terminación de embarazos tempranos en 74 a 100 % de los casos, según estudios donde se suministraron 5 supositorios de 1 mg con intervalos de 3 horas.
  3. Una dosis simple aumenta el tono uterino y provoca contracciones irregulares en mujeres con embarazos tempranos, comparables a las observadas después de la administración de 0,25 mg de sulprostone im.
  4. Ha sido registrado y está disponible en varios países.
En un estudio que se realizó en Edimburgo donde se usó RU-486 (150 mg diarios 4 días) y ONO-802 (1 ó 2 mg) el tercer día, se observó expulsión completa en 23 de 24 mujeres.13

El comportamiento de algunas de las hormonas como Bhcg, progesterona y estrógenos, las cuales se elevan significativamente en las primeras etapas del embarazo, fue lógico al descender después que éste fue interrumpido. Algo similar, aunque menos evidente, es lo observado con los niveles de prolactina.

Al RU-486 se le han señalado además efectos antiglucocorticoides, por su alta afinidad para unirse a los receptores de los glucocorticoides, por eso se ha señalado la posibilidad de un aumento del cortisol durante el tratamiento de la mujer embarazada.14 Los efectos del RU-486 sobre el eje hipofiso-adrenal dependen del momento en que se administra la droga.15 La administración de una dosis simple (6 mg/kg) en la tarde está asociada a un incremento compensador del cortisol en horas de la noche, mientras que dosis similares en la mañana no inducen incremento en los valores diurnos, por esta razón la dosis simple de 600 mg de RU-486 se administró en horas de la tarde o noche temprana y las dosis de 25 mg 2 veces al día en horas de la tarde.

En nuestro estudio los valores de cortisol no mostraron cambios significativos, se mantuvieron dentro de cifras normales.

En conclusión, el RU-486 fue altamente efectivo y seguro para interrumpir embarazos tempranos. Hubo diferencias entre ambos regímenes de dosis en cuanto a la eficacia, aunque no pueden ser interpretadas a la luz de nuestro trabajo, el cual representa resultados locales. En el grupo 2 tuvimos 5 mujeres con amenorrea de 51 a 53 días, 2 de las cuales estaban incluidas en las 3 con aborto incompleto, lo cual puede haber influido en estos resultados.

<1>Especialista de II Grado en Endocrinología. Jefe de Investigaciones en Contracepción. Instituto Nacional de Endocrinología. Ciudad de La Habana, Cuba.

<2>Especialista de I Grado en Ginecoobstetricia. Hospital Docente Ginecoobstétrico "América Arias". Ciudad de La Habana, Cuba.

<3>Especialista de I Grado en Ginecoobstetricia. Hospital Docente Ginecoobstétrico "América Arias". Ciudad de La Habana, Cuba.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Tieze: Contracepción intrauterina. En: Marcos SL, Marsus CC. Progresos en Obstetricia y Ginecología. Barcelona: 1980:572.
  2. Gastón de Sains S. Investigación en aborto en la América Latina. Estudios de población 1976;1(8):439.
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  15. Gaillard RC, Riodel A, Muller AF, Herrman W, Baulieu EE. RU-486 a steroid with antiglucorticosteroid activity that only disinhibits the human pituitary-adrenal system at a specific time of day. Proc Natl Acad Sci USA 1984;81:3879-82.
Recibido: 26 de diciembre de 1994. Aprobado: 5 de enero de 1995.

Dr. Manuel Gómez. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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