Consideraciones patogénicas actuales acerca del hiperandrogenismo en la mujer

RESUMEN

Palabras clave: ANDROGENO; HORMONAS SEXUALES/metabolismo; OBESIDAD; ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES/etiología; LIPIDOS/metabolismo; HIPERINSULI NISMO; HIRSUTISMO.

INTRODUCCION

El hirsutismo constituye una manifestación clínica conocida hace mucho tiempo; sin embargo, su atención continúa siendo un reto, tanto en su diagnóstico como en su tratamiento. Para la mujer constituye un motivo de preocupación y ansiedad por los conflictos sociales y familiares que lleva implícito.

Con cierta frecuencia no es posible determinar la causa ni el mecanismo por el cual se produce, pues todos los estudios son normales, en estos casos suele denominarse, hirsutismo idiopático o hiperandrogenismo idiopático.

En la mujer, los andrógenos proceden de 3 orígenes fisiológicos:4

1. Los ovarios en su componente estro mal.
2. Las suprarrenales en todas sus estructuras, pero en especial la zona reticular.
3. La transformación periférica de precursores, principalmente en la grasa, músculos y otros parénquimas.

Se han establecido gradaciones para clasificar el hirsutismo basado en diferentes métodos clínicos, dentro de ellos tenemos:

1. Método de Abraham:6 Clasifica el hirsutismo en 3 grados: leve, modera do y grave.
2. Método semicuantitativo de Ferriman y Gallwey:7 Valora 11 puntos cutáneos diferentes y clasifica en 4 grandes categorías, según la gravedad del caso. En la actualidad este es el método más utilizado en la literatura.
3. Mauvais-Jarvis et al.8 Prefieren una clasificación más clínica que orienta ría hacia la posible etiología.

El nivel circulante de testosterona (T) es un producto de la secreción ovárica en el 5-20 % y adrenal en el 0-30 %, además, proviene de la conversión periférica de precursores en el 50 %.3,4 La T es 2,5 veces menos potente que la dihidrotestosterona (DHT), 10 veces más potente que la A'diona y 20 veces más potente que la DHEA. Ella puede ejercer sus acciones metabólicas directamente, actuando sobre el receptor específico (como sucede en el caso del músculo) o de forma indirecta, a través de su transformación previa en DHT (como en el caso del folículo piloso y las glándulas sebáceas). Las células del folículo piloso disponen para ello de un sistema enzimático 5-alfa reductasa que transforma la T en DHT. Una vez ejercida esta acción, tiene lugar la metaboliza ción de la DHT a través de una alfa cetorreductasa, lo que origina 3-alfa-androstendiol y 3-beta-androstendiol parte de los cuales pasa de nuevo a la circulación donde pueden ser detectados y cuantificados. Se ha propuesto que la medida de estas sustancias en sangre periférica sería precisamente lo que mejor traduciría la actividad androgéni ca en el folículo piloso. La DHT es pues el andrógeno promotor del crecimiento del vello por excelencia, tiene una afinidad elevada por la globulina ligado ra de hormonas sexuales (SHBG), y una tasa de producción baja, por lo que sus niveles en sangre son extremadamente bajos.3,4,15

Los niveles de A'diona son también el producto de la secreción ovárica y adrenal, tanto como de precursores circulantes; su concentración periférica sufre variaciones cíclicas (producción ovárica) y circadianas (producción suprarrenal). La producción periférica de este esteroide puede considerarse como despreciable. La A'diona es el principal andrógeno que produce el ovario, aproximadamente el 50 % del total, el resto es secretado por la corteza adrenal o convertida a partir de DHEA, que en condiciones fisiológicas normales no debe de sobrepasar el 10 %, pero que sería de cierta importancia en los casos en que la DHEA se encuentre incrementada patológicamente.9,10

La DHEA es el principal andrógeno producido por la corteza adrenal, específicamente la zona reticular, su producción es mínima en el ovario; tiene una vida media muy corta (sólo aproximadamente 30 minutos) y un ritmo diurno dependiente de ACTH. La vida media de la DHEA sulfato es mayor y su nivel en sangre, por tanto, más constante, lo cual lo hace un marcador clínico más útil de la secreción adrenal de andrógenos.16-18

En mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), existe un aumento de la 17 hidroxiprogesterona, semejante al de las pacientes que padecen de hiperplasia adrenal congénita por déficit parcial de 21 hidroxilasa, sin estar estas entidades relacionadas. 19-21

La SHBG desempeña un papel importante en el transporte y metabolismo de las hormonas sexuales. Las hormonas que no están unidas a la proteína transportadora se consideran fracciones libres responsables del efecto biológico en los órganos diana. Fisiológicamente, en la mujer sólo el 1 % de la totalidad de T está libre. La SHBG tiene la misma concentración en ambos sexos, si se administran estrógenos a un hombre, la concentración de la misma aumenta y si se administran andrógenos a una mujer disminuyen sus niveles en sangre.11,15,22

Recientemente se han publicado artículos2,23-27 en los cuales se estudia el efecto que tienen las hormanas sexuales sobre el metabolismo y viceversa. Uno de los aspectos más diversos y complejos lo constituyen las consecuencias de la obesidad sobre la esfera reproductiva donde se han involucrado diferentes mecanismos que provocarían efectos adversos como son: disminución de la SHBG, aumento de la producción de andrógenos ováricos y suprarrenales, aumento en la aromatización periférica de andrógenos a estrógenos y secreción inadecuada de gonadrotropinas.

Como consecuencia de los niveles crónicamente aumentados de estróge nos acíclicos se produce un pulso exagerado de secreción de LH, esto provoca un incremento de sus niveles. El fallo de la elevación de los niveles de FSH en asociación con los de la LH puede ser debido a inhibición mayor de la secreción de la FSH por los estrógenos circulantes.12,24,28

La asociación de hiperprolactinemia con hiperandrogenismo se ha descrito, y puede ser debida a distintos mecanismos, tales como:29,30

a)Disminución del tono dopaminérgico del eje hipotálamo-hipofisario.

b)Niveles circulantes de estrógenos crónicamente elevados.

c) Incremento en los niveles de T libre por reducción de las concentraciones de SHBG.

d)La PRL potencia el efecto estimulador de la ACTH e incrementa las tasas de secreción de andrógenos lo que apoya una acción directa de la hormona sobre las células adrenales.

e)Se ha demostrado que en la hiper prolactinemia se produce un bloqueo parcial de la enzima de la esteroidogénesis 3 beta-ol-deshidrogenasa.

El SOP es una endocrinopatía común en mujeres de edad reproductiva, es un proceso de naturaleza multiorgánica y multifactorial, por ello es difícil identificar una simple causa responsable. En las mujeres con signos clínicos y de laboratorio de hiperandrogenismo hay que excluir otras causas responsables (hiperplasia adrenal congénita, enferme dad de Cushing, tumores ováricos y adrenales) que implicarían otra conducta terapéutica antes de diagnosticar el SOP como causa del hiperandrogenismo.2,3,31-34

Existen diferentes métodos para realizar un diagnóstico positivo del SOP.35-39

Dentro de ellos tenemos:

I.Ultrasonido de ovarios, en los que se han utilizado los siguientes criterios:

1. Tamaño ovárico, dado en volumen > 10 cm3.
2. Presencia de múltiples micro quistes (número y tamaño varían según los autores) cerca de la superficie.
3. Engrosamiento del estroma.

III.Niveles de LH elevados.

Se ha comunicado que las mujeres con hiperandrogenismo presentan múltiples anormalidades lipídicas,12,15,40 por lo que la elevación de los andróge nos en la mujer aumenta el riesgo de enfermedd cardiovascular, y esto se debe a las alteraciones de los lípidos y lipoproteínas observadas en dichas pacientes, tales como: colesterol y triglicéridos más elevados que en mujeres normales y HDL colesterol más bajo.12,15

Estos hallazgos y la relación entre anormalidades lipídicas y el riesgo de enfermedad arterial coronaria hacen que sea preciso determinar los diferentes lípidos plasmáticos en las pacientes hiperandrogénicas; pues se presupone que éstas tienen un aumento del riesgo.15,41

No todos los andrógenos tienen el mismo efecto sobre el metabolismo de los lípidos, en este sentido se ha comunicado que la administración de DHEA tiene un efecto beneficioso hipolipemiante y posiblemente propiedades antiaterogénicas y antiobesidad.42

La asociación entre la insulinorresis tencia y el hiperandrogenismo es un fenómeno bien conocido.43-49 Lo que actualmente constituye aún una gran controversia es determinar cuál es la relación causa/efecto entre estos fenó menos, dilema que se mantiene vigente.

Se han descrito diferentes mecanismos para reflejar la relación entre ambos estados.50,51

1. El hiperandrogenismo induce insulinorresistencia por un mecanismo no conocido.
2. La insulinorresistencia provoca un hiperinsulinismo que aumenta la producción ovárica de andrógenos, actúa a este nivel a través de:

• Estimulación directa de la esteroidogénesis por medio del receptor del factor de crecimiento (IGF-I).
• Acción sinérgica con la LH.
• Estimulación o inhibición de enzimas específicas de la esteroidogénesis.
• Alteración de los receptores ováricos de las gonadotropinas.

Aunque el síndrome de Achard- Thiers,52 que consiste fundamentalmente en manifestaciones clínicas de hiperan drogenismo asociado a una diabetes no insulinodependiente (por tanto, con hiperinsulinismo), fue descrito en 1921, sólo recientemente se despertó de nuevo el interés por la asociación de hiperan drogenismo, hiperinsulinismo e insulinorresistencia.

Prácticamente, todos los autores están de acuerdo en que el hiperinsulinismo es una respuesta compensatoria a un estado de insulinorresistencia12,24,53 y se han comunicado niveles más elevados de insulinemias en mujeres con hiperandrogenismo ovárico que en normales,54 pero no se han hallado diferencias en la insulinemia entre hiperandrogénicas de causa ovárica y pacientes con hirsutismo idiopático;55 por tanto, todo parece indicar que el hiperinsulinismo no es una característica constante en todas las mujeres hiperandrogénicas.56

Por estas razones, algunos autores han manifestado la necesidad de dividir las mujeres hiperandrogénicas al menos en 2 grupos:

A.Mujeres con hiperandrogenismo asociado con insulinorresistencia e hiperinsulinismo, con niveles de LH normales o ligeramente elevados.

B.Hiperandrogenismo sin insulino rressitencia ni hiperinsulinismo pero con niveles de LH muy elevados.

En las primeras, el hiperandrogenismo se debería a la asociación conjunta o sinérgica de la insulina y de la LH, se asociaría con frecuencia a obesidad, mientras que en las segundas, sería consecuencia del exceso de LH; los 2 grupos pueden presentar alteraciones ováricas (SOP o hiperticosis).56-59.

Esta asociación entre el hiperandro genismo y la insulinorresistencia, hace que sea oportuna la búsqueda de la misma en mujeres hiperandrogénicas, pues es conocido el alto riesgo que tienen las mujeres que padecen de insulinorresistencia moderada o severa a desarrollar una diabetes mellitus no insulinodependiente; además, porque el hiperandrogenismo es amplificado en los estados de hiperinsulinismo, pues la insulina disminuye la síntesis hepática de SHBG y aumenta el nivel de los andrógenos libres.

Se puede constatar en esta revisión que, a pesar de los numerosos estudios realizados sobre el hiperandrogenismo en la mujer, muchos aspectos de esta problemática permanecen aún por aclarar.

<1>Especialista de I Grado en Endocrinología.

<2>Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de II Grado en Endocrinología. Profesor Titular. Investigador Titular.

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Dra. Gloria M. Fernández. Instituto Nacional de Endocrinología, Departamento de Reproducción Humana, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.