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Rev Cubana Endocrinol 1996;(7)1

Revisión Bibliográfica

Instituto Nacional de Endocrinología

Estrategias a seguir en la prevención primaria de la diabetes mellitus insulinodependiente

Lic. Oscar Díaz Horta, Lic. Eduardo Cabrera Rode y Dr. Oscar Díaz Díaz

RESUMEN

Se hace una revisión del conocimiento actual en cuanto a prevención primaria de la DMID en sus 2 enfoques: ventajas y desventajas, así como las acciones específicas que se utilizan en cada caso. Los síntomas clínicos de la enfermedad son el resultado de un proceso de destrucción lento de las células productoras de insulina, de naturaleza autoinmune y se inicia principalmente en individuos susceptibles genéticamente en interacción con factores ambientales. Consecuentemente, se puede actuar en 2 niveles para prevenir la enfermedad clínicamente manifiesta: 1. Evitar la interacción genético-ambiental, principalmente eliminando los factores ambientales relacionados con el incremento de la incidencia de la enfermedad y 2. Detener el proceso autoinmune ya iniciado mediante la intervención inmunológica en individuos que presentan marcadores de progresión hacia la enfermedad. Se concluye que este tipo de estrategia ayudaría tanto a disminuir su incidencia como a demorar o detener el proceso de destrucción de las células beta.

Palabras clave: DIABETES MELLITUS INSULINO-DEPENDIENTE/prevención y control.

INTRODUCCION

La diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) es un estado de hiperglicemia crónica, mediado por un proceso inmunológico que destruye progresivamente las células beta, secretoras de insulina, localizadas en los islotes de Langerhans del páncreas, comúnmente comienza varios años antes de aparecer las manifestaciones clínicas. Se han acumulado numerosas pruebas que demuestran la existencia de factores ambientales necesarios para desencadenar una respuesta autoinmune contra las células beta, mediante su interacción con factores genéticos predisponentes. En el desarrollo de la historia natural de esta entidad y como expresión del daño progresivo de las células insulinosecretoras, inicialmente aparecen marcadores inmunológicos que circulan en la sangre, seguido de alteraciones en la secreción de insulina y, finalmente, cuando la mayoría de células beta son destruidas, la aparición de las manifestaciones clínicas.

La interrupción del proceso autoinmune, lo más temprano posible, pudiera preservar la secreción de insulina y, por lo tanto, se evitaría la pérdida de la tolerancia a la glucosa y el posterior desarrollo de la enfermedad. Para alcanzar este objetivo es necesario identificar, con un alto grado de exactitud, aquellos individuos con riesgo a desarrollar DMID (predicción).

Sobre la base de estos conocimientos es posible enfocar la prevención de la enfermedad con 2 estrategias principales: 1. Evitar la interacción del factor ambiental con el genético, lo cual provoca el inicio del proceso autoinmune destructor de las células beta, 2. Detener el proceso autoinmune ya iniciado, para evitar la destrucción de la masa crítica de células productoras de insulina, que origina la aparición de los síntomas.

Consecuentemente con esas 2 estrategias, estudiamos la prevención primaria, en las fases I y II: sus ventajas, desventajas, así como las acciones específicas que pudieran utilizarse en cada caso.

PREVENCION PRIMARIA EN DIABETES MELLITUS

Según el reporte del grupo de estudio para la prevención de la DMID de la Organización Mundial de la Salud (OMS),1 la prevención primaria en DMID se define como las actividades dirigidas a prevenir la enfermedad, tanto en individuos susceptibles como en poblaciones, a través de la modificación de factores o determinantes de riesgo ambiental o de comportamiento, o intervenciones específicas en individuos susceptibles. En la práctica, esto significa, cualquier actividad realizada anterior al desarrollo clínico evidente de la diabetes mellitus, según el criterio de diagnóstico recomendado por la OMS1 con el objetivo específico de prevenir tal desarrollo.

PREVENCION PRIMARIA FASE I

Teniendo en cuenta la división propuesta anteriormente, constituyen actividades de prevención primaria fase I, todas las encaminadas a prevenir la diabetes en individuos sin ningún signo clínico de la enfermedad, sin los marcadores inmunológicos asociados y sin alteración de la tolerancia a la glucosa o de la secreción de insulina para impedir la interacción patogénica entre los factores de predisposición genético y los factores desencadenantes ambientales.

Los genes relacionados con la DMID no son "genes de enfermedad" sino "genes de susceptibilidad" y esta afección sólo se expresa en una pequeña proporción de los individuos susceptibles. La tasa de concordancia en gemelos homocigóticos es aproximadamente del 36 %,2 esto indica que el factor genético es importante pero no exclusivo y que los factores ambientales desempeñan un papel muy importante en la patogenia de dicho síndrome. Por eso, actualmente la prevención primaria fase I se centra, principalmente, en la posible eliminación de los factores ambientales que están relacionados con el inicio del proceso de autoinmunidad.

FACTORES PATOGENICOS

Factores genéticos

No es objetivo de esta revisión profundizar en la genética de la DMID, pero mencionaremos las relaciones ya probadas entre este aspecto y el incremento del riesgo a desarrollarla.

Los genes HLA (human leucocite antigens) situados en el cromosoma 6 y que confieren riesgo para la DMID son los mismos que intervienen en la regulación de la respuesta inmune. Estos genes, también conocidos como alelos de clase II del sistema mayor de histocompatibilidad, incluyen los loci DR, DQ y DP. En poblaciones de origen europeo, los alelos DR3 y DR4 son más frecuentes en los DMID que en la población general, por ejemplo: el 30 al 40 % de sujetos con DMID son heterocigóticos DR3-DR4, mientras que esta combinación sólo está presente en el 3 % de la población general. Alrede-dor del 95 % de los casos de DMID de origen europeo son DR3, DR4 ó DR3-DR4. La susceptibilidad también se relaciona al alelo DQ, y en este caso está presente en todos los gru-pos étnicos. La predisposición especí-fica en europeos es HLA-DR3, DQw2 (también conocido como DQB1*O201) y con HLA-DR4, DQw8 (DQB1*0302).1 Además, en estos grupos la DMID está asociada en alto grado con heterodímeros particulares HLA-DQ, como es el caso de la combinación DQA1*0501-DQB1*0302.1

Factores ambientales

Ingestion de leche de vaca

El consumo de proteínas de leche de vaca, particularmente en los estadios tempranos de la vida, puede incrementar la incidencia de la DMID, tanto en animales de experimentación, como en el hombre.3-5 Savilahti et al.6 hallaron una anormal e intensa respuesta inmune humoral (IgG e IgA) contra proteínas de la leche de vaca, particularmente en pacientes diabéticos jóvenes. Karjalainen et al.7 encontraron que la albúmina de suero bovino (BSA) contiene una secuencia de 17 aminoácidos, la cual denominaron ABBOS, hacia donde va dirigida la mayor parte de los anticuerpos anti-BSA (IgG).

Además, se ha reportado la reacción de anticuerpos en sueros de pacientes diabéticos contra un autoantígeno interferón-inducible de las células de los islotes que presenta un peso molecular de 69 kD (p69).8 Existe la hipótesis9 de que por un mecanismo de simulación antigénica o "mimetismo" molecular (figura 1) es iniciada la autoinmunidad contra los islotes, por la similitud existente entre la proteína p69 (antí-geno propio) y la BSA (antígeno ajeno con secuencias de homología a la p69) de la leche de vaca, especialmente en niños genéticamente susceptibles, posterior a una infección viral que induzca el incremento de los niveles de gammainterferón.

Estos estudios, unidos a los reportes de la presencia de anticuerpos anti-BSA en pacientes con DMID10,11 han originado la hipótesis12 de que las proteínas de la leche de vaca, desempeña un papel central en la patogenia de la enfermedad: La ingestión de leche de vaca en períodos neonatales y en los primeros 2 ó 3 meses de vida13 conlleva la entrada, en la circulación sanguínea, de proteínas foráneas intactas o parcialmente degradadas, debido a la relativamente alta permeabilidad del tracto gastrointestinal en estas etapas, además de la insuficiente acidez gástrica, propia de esta edad, e incluso esta permeabilidad se puede incrementar temporalmente en meses posteriores, debido a diarreas14 o después de un episodio de gastroenteritis aguda.15 Por lo tanto, la exposición a la BSA conlleva a una sensibilización inmunológica tanto celular como humoral; lo que, unido a la generación posterior de gammainterferón, provocada por alguna infección viral, inducen la expresión transitoria de la proteína p69 (con similitudes estructurales a la BSA) en las células beta y, por lo tanto, la autodestrucción de estás células, mediada por efectores del sistema inmune sensibilizados previamente.

Sin embargo, algunos investigadores8 han demostrado que la p69 sólo comparte 2 pequeñas regiones de homología con BSA y que esas 2 zonas no están relacionadas con el péptido ABBOS de la BSA, además, como los cambios en la patogénesis de la DMID están probablemente más asociados con la inmunidad celular que con la humoral, Atkinson et al.16 estudiaron la inmunidad celular contra BSA y ABBOS, y no la hallaron en pacientes o individuos que posteriormente se hicieron diabéticos; por lo tanto, ellos descartaron el papel de la BSA y ABBOS en la patogénesis de la DMID y sugirieron que la presencia de anticuerpos contra estas especificidades es el reflejo de un defecto general en el proceso de tolerancia inmunológica, asociado con una predisposición a la autoinmunidad y no a una inmunidad específica contra las células beta.

Nitritos y nitratos

El consumo de nitritos y nitratos por mujeres en momentos cercanos al parto puede influir en un eventual desarrollo de DMID en su descendiente.17 En Islandia, donde se consume abundantemente carne de carnero ahumada y curada (las cuales son ricas en compuestos N-nitroso), durante los festejos de fin de año, se observó una correlación con un exceso de incidencia de DMID en niños. Se especula que en el embrión en desarrollo, cuando es expuesto a estas toxinas a través de la sangre materna, las células beta sufren un daño inicial, lo cual incrementa el riesgo de desarrollar diabetes posteriormente en la niñez. Esta hipótesis fue probada en ratones hembras suizos, preñadas, con resultados sugestivos.18 Otros trabajos han demostrado la relación entre las nitrosaminas con el rodenticida Vacor, el cual ha sido causa de DMID en humanos que han ingerido accidentalmente este producto.19

Virus

Los casos de diabéticos debido a efectos directos de virus que causan la destrucción de las células beta son raros, incluso en casos de pacientes con inicio agudo, ha sido imposible la detección de RNA20 o anticuerpos específicos21 contra los virus cuya relación con la DMID ha sido probada. Sin embargo, se han propuesto mecanismos por los cuales los virus relacionados con diabetes tipo I podrían iniciar una respuesta autoinmune. Por ejemplo: se ha encontrado que la proteína P2-C del virus Coxsackie tiene cierta homología con la decarboxilasa del ácido glutámico (GAD) que es un componente antigénico de las células beta y mediante un mecanismo de simulación antigénica (figura 1), ésta u otra proteína viral podría iniciar un proceso autoinmune.22

Existen otros mecanismos propuestos relacionados con virus, que conllevan a la destrucción de las células beta,23 éstos incluyen: la inducción de la expresión de moléculas de HLA clase II (figura 2) con su subsecuente presentación antigénica o alteraciones en receptores de linfocitos T.

Además, las infecciones virales pueden actuar como un factor de estrés, provocando las manifestaciones clínicas de una diabetes tipo I sin desempeñar un papel específico, tanto en la destrucción directa de las células beta como en el inicio de un proceso autoinmune.

ESTRATEGIAS DE INTERVENCION

Dentro de la prevención primaria fase I, tomando como base los aspectos anteriormente estudiados, estaría la intervención dietética, que incluye la eliminación de las proteínas de la leche de vaca en la dieta de los neonatos y la estimulación de la lactancia materna. En Finlandia se ha planeado un estudio de intervención12 (internacional, multicéntrico, a doble ciegas) para conocer si la prevención primaria de la DMID es posible en individuos de alto riesgo (nacidos de familias con al menos un familiar de primer grado con diabetes tipo I), mediante la eliminación de las proteínas de la leche de vaca en los primeros 6 a 8 meses de vida. En un análisis crítico de la abundante literatura médica sobre diabetes tipo I relacionada con la lactancia materna y la exposición temprana a la leche de vaca, Gerstein24 obtuvo como resultado, que en estudios ecológicos seriados en el tiempo había una consistente relación entre la DMID y la exposición a la leche de vaca; y cuando eran estudios de casos y controles, los pacientes con diabetes tipo I, tenían mayor probabilidad de haber tenido lactancia materna por menos de 3 meses y además de haber sido expuestos a leche de vaca antes de los 4 meses. En este trabajo el autor concluye que la exposición a la leche de vaca puede incrementar el riesgo a desarrollar DMID en 1,5 veces. Otros aspectos nutricionales a tener en cuenta son la eliminación, en la dieta de las embarazadas, del consumo de carnes ahumadas por lo ya referido anteriormente.

Por otro lado, la prevención primaria fase I incluiría programas de vacunación, similares a los ya aplicados a nivel poblacional, contra virus asociados a DMID como son los enterovirus (Coxsackie virus25-27 grupo A y B, Echo 4 virus28-30 que, aunque en el presente estas vacunas no están disponibles, sí lo estarán en el futuro. Se ha demostrado que la incidencia de DMID se incrementa 2-4 años después de una epidemia de paperas31,32 y en casos individuales se han reportado infecciones de paperas más frecuente de lo esperado antes del inicio clínico de diabetes tipo I,33 se conoce también la asociación del síndrome de rubéola congénito y se ha demostrado que este virus puede ser capaz de causar lesiones en el páncreas.34 Los resultados obtenidos por Hyöty et al.35 sugieren que la eliminación de paperas y la rubéola mediante la vacunación anti-paperas-sarampión-rubéola podría disminuir el riesgo a desarrollar DMID en Finlandia.

Si esto es así, en Cuba desde 1987 se aplica esta vacuna a todos los niños, por lo que la proporción de individuos cuya DMID sería consecuencia de infecciones con estos virus, estaría protegida.

La prevención primaria fase I tiene la ventaja de ser práctica y aceptable desde el punto de vista ético, sin embargo, su principal problema es la falta de especificidad: la exposición a proteínas de la leche de vaca es sólo uno de un conjunto de factores ambientales, que por diferentes modos de interacción con los factores genéticos, inducen la respuesta inmunológica que conlleva a la destrucción de las células beta y, por lo tanto, sólo una porción desconocida de los diabéticos, la cual posiblemente varía a través de las diferentes poblaciones, serán potencialmente prevenibles. Un ejemplo específico es el caso de Cerdeña que, como se muestra en la tabla 1, sólo 1/3 de su actual incidencia de DMID es justificado por el consumo de leche de vaca.36

TABLA 1. Incidencia de DMID observada y esperada, según el consumo de leche de vaca en 17 poblaciones36

 

Región
Consumo de leche de vaca*
Incidencia de DMID**
Incidencia de DMID esperada **
Portugal
62,0
7,5
7,56
Grecia
66,7
9,3
8,18
Sicilia
69,1
10,1
8,5
Luxemburgo
78,6
12,4
9,75
Lombardía
80,6
6,8
10,01
Bélgica
81,1
9,8
10,08
Cerdeña
83,2
30,2
10,35
Francia
86,3
7,8
10,76
Israel
90,0
5,5
11,25
España
104,9
10,6
13,21
Holanda
120,9
11,0
15,31
Gran Bretaña
135,0
16,5
17,17
Dinamarca
145,0
21,5
18,55
Austria
148,7
7,7
18,97
Noruega
222,1
20,8
28,63
Finlandia
224,9
42,9
29,0
* Consumo de leche de vaca medida en litros por persona/año.
** Incidencia de DMID por 100 000/año.

PREVENCION PRIMARIA FASE II

En la práctica, la prevención primaria fase II en DMID incluye el conjunto de medidas encaminadas a detener o revertir el ya iniciado proceso de destrucción de las células beta en sujetos con manifestaciones propias del estadio prediabético. La prediabetes se caracteriza por presentar marcadores inmunológicos y por la disminución de la función de las células beta; Skyler la dividió en 3 posibles estadios.37,38 1. Prediabetes temprana: aparecen marcadores inmunológicos (ICA,39 anticuerpos antiinsulina-AAI,40,41 anticuerpos anti-GAD,42,43 anticuerpos anti gangliósido-Gm2-144), 2. Prediabetes avanzada: disminuye la primera fase de liberación de insulina [ S (1+3)] minuto de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PTGIV) por debajo del quinto percentil de la población no diabética (67 m U/mL), pero por encima del primer percentil de la población no diabética (48 m U/mL), además de presentar los marcadores inmunológicos y 3. Prediabetes tardía: disminuye la primera fase de liberación de insulina [ S (1+3)] minuto de una PTGIV por debajo del primer percentil de la población no diabética (48 m U/mL),45 además de presentar los marcadores inmunológicos.

Según esta división, la prediabetes avanzada y tardía sólo se diferencian cuantitativamente y no implican grandes diferencias en las estrategias de intervención a utilizar en cada caso, por tanto se podría proponer una división que tenga en cuenta sólo las diferencias cualitativas: 1. Prediabetes autoinmune: caracterizada por la aparición de los marcadores inmunológicos anteriormente mencionados y sin alteración la primera fase de liberación de insulina. 2. Prediabetes autoinmune-insulinodependiente: caracterizada por la presencia de los marcadores inmunológicos y con liberación inadecuada de insulina [S (1+3)] minuto de una PTGIV menor que 67 m U/mL de insulina, es decir, el quinto percentil de la población no diabética.

Uno de los grandes problemas de la prevención primaria fase II es detectar los individuos que se encuentran en este estadio. Principalmente debido al alto costo y/o la inconsistente especificidad de los métodos para el pesquisaje de prediabetes, la mayor parte de los estudios de prevención en prediabetes, se han realizado en familiares de primer grado de diabéticos tipo I donde la prevalencia de DMID oscila del 3 al 5 %,46 en contraste con el 0,3 al 0,5 % de prevalencia en la población en general.47 Sin embargo, aunque el riesgo a desarrollar DMID es 10 veces mayor en los familiares de primer grado de diabéticos tipo I, aproximadamente el 85 % de los diabéticos insulinodependientes no presentan historia familiar de DMID.

La pregunta que surge ahora es ¿en qué período de la prediabetes la intervención es más práctica, efectiva y correcta éticamente?

Si la intervención se realiza en estadios tempranos habría un mayor número de células beta para preservar y el proceso autoinmune sería más fácil de detener. Sin embargo, los marcadores inmunológicos presentan bajos títulos, otros pueden estar aún ausentes y por lo tanto, carecen de un valor predictivo aceptable, además de que la función de las células beta está mínimamente afectada (figura 3). Esto significaría que sólo una intervención relativamente inocua sería razonable en este período porque se incluiría a muchos individuos que no desarrollarían DMID al no ser tratados. Es importante conocer además, que el tratamiento en este estadio podría inducir la progresión a la DMID en sujetos con disfunción subclínica no progresiva de las células beta, como se demostró en modelos murinos.48,49

Si por el contrario, la intervención se realiza en estadios más cercanos al inicio clínico de la enfermedad, la función de las células beta estará notablemente afectada, los marcadores inmunológicos estarán presentes en altas concentraciones y con valores predictivos aceptables; esto implicaría, que la mayor parte de los sujetos incluidos en esta intervención desarrollarían DMID al no ser tratados. El principal problema sería la menor cantidad de células beta a preservar y la mayor dificultad en detener el proceso autoinmune (figura 3).

ESTRATEGIAS DE INTERVENCION

Debido a la naturaleza autoinmune de la destrucción de las células beta, es necesario considerar estudios de intervención inmunológica para interrumpir el proceso de progresión hacia la enfermedad clínicamente manifiesta. Aunque algunas estrategias de intervención inmunológicas han sido solamente estudiadas en diabéticos de reciente diagnóstico (prevención secundaria), éstas pueden ser aplicadas en estadios prediabéticos, por lo que serán analizadas en esta revisión como estrategias de prevención primaria fase II.

ELIMINADORES DE RADICALES LIBRES

Los radicales libres son elementos químicos altamente reactivos que interactúan con el DNA y otras estructuras de las células beta y provocan daños sobre ellas; estos son generados en mayor grado durante el proceso de la respuesta inmune y constituyen un factor importante en la destrucción de las células beta.50 El óxido nítrico es uno de los radicales libres implicados en la patogénesis de la DMID. Las células beta expuestas a IL-1, expresan una forma inducible de la enzima sintetasa del óxido-nítrico-sintasa la cual es similar a las observadas en macrófagos activados por lo cual se elevan los niveles de óxido nítrico. Se piensa que la IL-1 activa la síntesis de esta enzima mediante la estimulación de la transcripción de su RNA mensajero.51

NICOTINAMIDA

Es un derivado de la vitamina B3 (ácido nicotínico) y se ha probado su capacidad de prevenir la DMID en modelos animales.52 Se han propuesto 2 mecanismos por los cuales la nicotinamida previene la destrucción de las células beta: 1. Eliminador de radicales libres que limita el daño al DNA, enzimas respiratorias y otras estructuras de las células beta.53,54 2. Restaurador de los niveles NAD intracelular, por ser parte importante en la estructura del NAD así como por ser potente inhibidor de la enzima poli- -ADP-ribosasintetasa la cual repara los daños del DNA utilizando el NAD intracelular como sustrato.52 El NAD, entre otras cosas, es usado por la célula beta en la síntesis de insulina, además de incrementar la capacidad de eliminar radicales libres por los sistemas glutatión/NADP y ácido ascórbico/ /NAD. Se piensa también que la nicotinamida inhibe la producción de óxido nítrico inducido por IL-1 actuando a nivel de mecanismos postranscripcionales que conducen a la síntesis de la enzima óxido nítrico sintasa.51

La nicotinamida se ha utilizado como prevención secundaria en DMID y algunos resultados muestran efectos beneficiosos pobres y en otros no se han observado.55-57 En ninguno de estos estudios se han encontrado efectos adversos.

Parece ser que el efecto beneficioso de la nicotinamida se puede encontrar en la prevención primaria fase II, que incluye los estadios prediabéticos. Elliot et al.58 utilizaron la nicotinamida en individuos menores de 16 años con títulos de ICA > 80 unidades JDF y con la primera fase de liberación de insulina por debajo del quinto percentil. En este estudio, sólo 1 de 14 casos, en un poco más de 2 años desarrolló DMID, contra 8 de 8 casos del grupo control. Actualmente se realiza un estudio prospectivo, aleatorio, controlado por placebo, de carácter internacional, organizado por la (European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDTT) para conocer si la nicotinamida puede prevenir o retardar las manifestaciones clínicas de la DMID en familiares de primer grado de diabéti-cos tipo I que tengan la condición de presentar ICA con títulos iguales o superiores a 20 unidades JDF y una PTG-O no diabética, según criterios de la OMS. La dosis utilizada en este estudio es 1,2 g/m2/día.

Cuba es miembro honorario de esta organización y en 1995 comenzó un estudio similar en familiares de primer grado de diabéticos tipo I utilizando la misma dosis.

Vitamina E

Es un eliminador de radicales peróxidos lipídicos y previene el daño oxidativo de los lípidos. Se ha reportado que altas dosis de vitamina E disminuyen la incidencia de DMID en el ratón NOD.59 En humanos, se ha utilizado la vitamina E junto con ácido ascórbico, betacarotenos, nicotinamida y selenio, pero como prevención secundaria.60

AGENTES PRODUCTORES DE TOLERANCIA ANTIGENICA Y/O "REPOSO" DE LAS CELULAS BETA: INSULINA

En el examen histológico del páncreas del ratón NOD después del tratamiento con insulina exógena durante el período prediabético se aprecia una reducción significativa de la inflamación y destrucción de las células de los islotes.61 Existen varias hipótesis que explican este hecho: 1. La insulina exógena reduce el estímulo para la función de las células beta y, por lo tanto, reduce la expresión de los antígenos asociados con la secreción endógena de insulina,62,63 esta hipótesis también la apoya el hecho de que las células beta con expresión de moléculas HLA-DR son también positivas para péptido C, el cual es reflejo de síntesis activa de insulina.21 2. La insulina exógena puede inducir una tolerancia específica del sistema inmune hacia las células beta, por ser ésta un autoantígeno importante en el desarrollo de la DMID.

En el hombre se ha administrado insulina intravenosa durante 2 semanas como prevención secundaria, con buenos resultados, preservando la secreción de péptido C endógeno hasta 1 año, e incluso por más tiempo si el tratamiento se repite cada 12 meses.64 En prediabetes, Keller et al.65 realizaron un estudio para prevenir DMID en familiares de primer grado de diabéticos tipo I con altos riesgos de desarrollar DMID según los valores de ICA, AAI y PTG-IV. Utilizaron bajas dosis de insulina subcutánea, además de suministrar infusiones intravenosas de insulina durante 5 días, cada 9 meses. Mediante este tratamiento sólo 1 de 5 individuos desarrollaron DMID clínica contra 7 de 7 casos en el grupo que no recibió tratamiento.

Actualmente se considera la administración oral de insulina para inducir una tolerancia específica y así detener el proceso que favorece el desarrollo de la DMID. Se ha demostrado que la administración oral de antígenos T dependientes puede inducir tolerancia específica a ese antígeno por un mecanismo aún desconocido. En ratas es posible evitar encefalomielitis autoinmune experimental suministrando la proteína básica de la mielina por vía oral en 5 ocasiones antes de la inmunización sistémica.66 En este modelo, las células T CD8+ (linfocitos T citotóxicos) del animal inmunizado oralmente, transfieren protección para desarrollar la enfermedad al animal que no lo está.67 En el ratón NOD, la administración de insulina oral disminuye la insulitis y el retraso en la presentación de la DMID,68 sin embargo, en este estudio se comenzó el tratamiento a los 35 días de edad que es un momento anterior al inicio de la insulitis y a la aparición de autoanticuerpos, además, el tratamiento sólo logró retardar dicha presentación durante 20 semanas y posterior a este tiempo, la incidencia de DMID del grupo con tratamiento se igualó al grupo control. Otro aspecto a tener en cuenta es la dosis: los efectos beneficiosos sólo se encon-traron con dosis de 1 mg y no con 5 ni 100 mg.

Al extrapolar estos resultados a los seres humanos, a pesar de que el tratamiento parece ser inocuo, este se debería considerar como prevención primaria fase II, donde la mayoría de los sujetos no desarrollarían DMID aunque no fueran tratados, además del problema de la dosis a utilizar. Es importante tener en cuenta el fenómeno de la "dispersión antigénica" ("determinant spreading") presente en las enfermedades autoinmunes; una vez iniciada la condición, comienza una diversificación de los linfocitos autorreactivos determinantes de la respuesta y lo que en un momento es la molécula o epítope reconocido por el mayor número de linfocitos activados, posteriormente lo es otro. Esto atenta contra la aplicación de terapias específicas de este tipo por la poca probabilidad de detener del proceso autoinmune.

DECARBOXILASA DEL ACIDO GLUTAMICO (GAD)

Es otro de los autoantígenos pancreáticos utilizado para inducir tolerancia específica por vía oral en el ratón NOD lo que disminuye la frecuencia de diabetes en estos.69 La utilización en seres humanos se considera, pero hay que tener en cuenta lo anteriormente planteado con respecto a la insulina.

AGENTES INMUNOSUPRESORES

CICLOSPORINA

Es un inmunosupresor potente que actúa tanto sobre los linfocitos T CD4+ como los CD8+, mediante la inhibición de secreción de interleukina (IL-2), por tanto, suprime la inmunidad mediada por células.70 Se ha utilizado como prevención secundaria en pacientes diabéticos recién diagnosticados resultando una menor necesidad de insulina y preservación de la función de las células beta.71,72 Sin embargo, debido a su alta toxicidad, su aplicación no debe considerarse como prevención primaria en prediabetes.

AZATIOPRINA

Es un antagonista de las purinas que impide la generación de células T citotóxicas y células NK (natural killer). Se ha demostrado su efecto preservador de la función de las células beta en diabéticos al diagnóstico.73,74 Su empleo se ha considerado como prevención primaria, pero tiene el inconveniente de su toxicidad potencial.

OTRAS TERAPIAS QUE SE DEBEN CONSIDERAR

FOTOFORESIS

Consiste en la irradiación extracorpórea de linfocitos tratados con 8-methoxypsoralen con luz ultravioleta- -A y la posterior reincorporación al sujeto. Este procedimiento se ha utilizado en diabéticos tipo I al momento del diagnóstico y en sujetos en estadios prediabéticos. En algunos individuos ha disminuido la respuesta a antígenos pancreáticos y en los diabéticos, los requerimientos de insulina y la HbA1c permanecieron estables pero sólo por 1 año.75

INMUNOMODULACIÓN CON ANTICUERPOS MONOCLONALES (MoAbs)

En diabetes, como prevención secundaria, se han utilizado MoAbs anti-CD3 (OKT3)76 o anti-CD5 conjugado con la cadena A de la ricina77 para bloquear la población de linfocitos T en general, MoAbs anti-CD4 humanizados (quiméricos)78 para bloquear linfocitos T auxiliadores y MoAbs antireceptor de la IL-279 para bloquear a poblaciones de linfocitos T activados. Además, en modelos animales de diabetes u otras enfermedades autoinmunes se ha ensayado con éxito MoAbs anti-MHC clase II o anti-Ia para bloquear la presentación o reconocimiento de antígenos, MoAbs anti-receptor de las células T (TCR) bloqueando el reconocimiento antígeno-TCR y MoAbs anti-IFN-g para bloquear la estimulación de la presentación de el MHC clase II. Es importante el conocimiento de los antígenos específicos más relevantes en DMID para una terapia DMID específica mediante la producción de MoAbs contra estos antígenos que bloqueen su reconocimiento por las células efectoras del sistema inmune.

Uno de los problemas de esta intervención, específicamente, es el origen murino de estas inmunoglobulinas que conlleva a la producción de anticuerpos humanos contra éstas (respuesta HAMA) y limitan su acción. Un avance significativo en cuanto a este hecho es la creación de anticuerpos quiméricos (humanizados) sustituyendo regiones constantes de la inmunoglobulina murina por humanas, esto disminuye la respuesta xenogénica. Otro avance también lo constituye la conjugación de cualquiera de estos MoAbs con toxinas lo cual potencia su efecto.

INMUNOTERAPIA MEDIADA POR PEPTIDOS

Para activar las células T, además de que el péptido presentado en el contexto del MHC por la célula presentadora (APC) debe tener afinidad por el receptor de las células T, también debe presentar afinidad por las moléculas MHC de la APC. El uso de péptidos que compitan por las moléculas del MHC de la APC sería una forma de interferir en dicha activación y en el desarrollo de la DMID. Datos preliminares nos indican que péptidos sintéticos actúan como agentes bloqueadores y evitan la transferencia de diabetes en el ratón NOD.80

VACUNAS CON LINFOCITOS

En la prevención de enfermedades autoinmunes se han utilizado linfocitos T autorreactivos atenuados mediante el uso de radiación g , o agentes químicos (glutaraldehído o paraformaldehído) como vacunas celulares.81

ESTIMULADORES DEL SISTEMA INMUNE

La inmunización temprana con adyuvante completo de Freund (CFA) previene la diabetes en el ratón NOD82 y en la rata BB.83 Estimular el sistema inmune con CFA pudiera activar los componentes protectores del sistema inmune, lo cual provoca una disminución del ataque a las células beta.

El conjunto de estrategias específicas analizadas anteriormente para la prevención primaria fases I y II, muestra que las intervenciones realizadas en cada una de las etapas pueden disminuir, tanto la incidencia de DMID como demorar o detener el proceso de destrucción de las células beta, que significa la dependencia de insulina para mantener la vida. Estos hechos nos dan una idea de la importancia del ambiente como agente desencadenante y los mecanismos de la inmunidad en la patogenia de la DMID. Sin embargo, uno de los problemas centrales en la prevención de la DMID es que a medida que estas estrategias son más precoces, son menos específicas, por lo que su aplicación incluiría individuos que nunca desarrollarían DMID y, por tanto, tienen que estar muy justificadas éticamente, ser prácticas e inocuas; y, por otro lado, mientras más cercanas estén de la presentación clínica, la posibilidad de éxito es menor, por la escasez de células productoras de insulina que quedan por preservar, aunque la especificidad sea elevada. Este problema está muy ligado a los marcadores disponibles actualmente que identifican a los grupos de riesgo (tabla 2).

TABLA 2. Marcadores utilizados para identificar individuos con riesgo a desarrollar DMID

 

Marcador
Especificidad
Costo
Antígenos    
HLA
Muy baja
Alto
ICA
Baja
Alto
Anticuerpos anti-GAD
Baja
Alto
Primera fase de liberación de insulina
Muy baja
Intermedio
 
Debido a las características de los marcadores mencionados, las intervenciones se han realizado a partir de poblaciones con historia familiar de diabetes, quedan sin identificar el 85 al 90 % de la población con riesgo. En la medida que aparezcan marcadores con especificidades superiores, incluyendo marcadores genéticos, y disminuyan los costos de estas determinaciones, entonces se podrá incluir al resto de la población en estas estrategias, y aparecerán nuevas intervenciones, por ejemplo: consejos genéticos y estudios prenatales.

ESTRATEGIAS DE INTERVENCION PRIMARIA EN DMID DISCUTIDAS EN ESTA REVISION

INTERVENCION PRIMARIA FASE I
- Eliminación del consumo de proteínas de la leche de vaca en la infancia temprana y neonatos y estimulación de la lactancia materna.
- Vacunas contra virus asociados a diabetes.
  . Paperas-sarampión-rubéola.
  . Enterovirus (aún no disponibles).
- Consejos dietéticos a gestantes.
  . No consumo de carnes ahumadas.
INTERVENCION PRIMARIA 
FASE II 
- Eliminadores de radicales libres.
  . Nicotinamida.
  . Vitamina E.
- Agentes productores de tolerancia antigénica y/o "reposo" de las células beta.
  . Insulina.
  . GAD.
- Agentes inmunosupresores.
  . Ciclosporina.
  . Azatioprina.
- Otras.
  . Fotoforesis.
  . Inmunomodulación con MoAbs.
  . Terapia mediada por péptidos.
  . Vacunas celulares.
  . Estimulación no específica del sistema inmune.
Dos aspectos fundamentales que se deben considerar en cuanto a los agentes utilizados, principalmente en las estrategias incluidas dentro de la prevención primaria fase II, son la efectividad y las reacciones adversas. Actualmente parece ser que las más aceptables con respecto a estos 2 parámetros son la nicotinamida y la insulina, hasta el punto de que son los agentes que más representación tienen en los ensayos reportados al International Diabetes Inmunotherapy Group (IDIG). En el futuro, el conocimiento de los antígenos de las células beta, relacionados con la patogénesis de la DMID nos podría llevar a terapias específicas como vacunas o tolerógenos que podrían prevenir el inicio de la enfermedad, o agentes inmunoespecíficos que podrían interferir en la ya iniciada y progresiva destrucción de las células beta.

SUMMARY

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Lic. Oscar Díaz Horta. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.

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