Enfoque Actual

Patogénesis de la polineuropatía diabética

RESUMEN

Palabras clave: DIABETES MELLITUS/complicaciones; NEUROPATIAS DIABETICAS/etiología; NEUROPATIAS DIABETICAS/epidemiología.

INTRODUCCION

Considerando estas limitaciones, los diversos estudios clínicos y epidemiológicos realizados señalan una prevalencia de neuropatía diabética que oscila entre el 5 y el 80 % de los pacientes examinados.^3,4 Ziegler et al.⁵ han demostrado un ligero incremento en la frecuencia de polineuropatía (PNP) en diabéticos tipo II al compararlos con diabéticos tipo I. Además, esta complicación puede ser detectada en un escaso número de pacientes desde la presentación de la enfermedad.⁶ En diabéticos tipo I, los estudios de velocidad de conducción nerviosa (VCN), pueden predecir la aparición a posteriori de PNP diabética desde los estadios tempranos de evolución de la enfermedad.⁷ A pesar de estos conocimientos, en el momento actual, continua siendo objeto de estudio la verdadera patogénesis de esta complicación.

CLASIFICACION

Existen múltiples clasificaciones para estudiar la PNP diabética.^7-10 A continuación mostramos los criterios y estadios de la clasificación propuesta por Dyck,¹¹ la cual se distingue por su fácil aplicación en la investigación clínica, sobre la base de diversos estadios de severidad, según criterios clínicos, estudios sensoriales y electromiográficos de gran utilidad, sobre todo con fines investigativos.

CRITERIOS PARA DEFINIR LOS ESTADIOS DE POLINEUROPATIA DIABETICA

1. Disminución de la velocidad de conducción nerviosa en 2 o más de los nervios examinados.
2. Elevación del umbral de percepción vibratoria y/o térmico en las manos y/o en los pies.
3. Disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo o en la prueba de las 6 respiraciones profundas.
4. Ausencia de los reflejos patelar y aquiliano, disminución de la fuerza muscular y/o trastornos de la sensibilidad.
5. Síntomas neuropáticos (escala de Dyck).

CLASIFICACION DE LA POLINEUROPATIA DIABETICA

• Estadio 0 (sin neuropatía): < de 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos.

• Estadio 1 (neuropatía subclínica = asintomático): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 con ausencia de síntomas neuropáticos.

• Estadio 2 (neuropatía sintomática): > 2 hallazgos entre los criterios 1-4 en presencia de síntomas neuropáticos.

Dyck PJ. Muscle Nerve 1988;11:21-32.

BASES MORFOLOGICAS  EXPERIMENTALES

En el paciente diabético, la PNP se caracteriza por la pérdida de las unidades funcionales al nivel de las fibras nerviosas mielinizadas.¹² Las fibras nerviosas que no han sido dañadas, presentan un grosor disminuido, al compararlas con las de los sujetos no diabéticos de igual edad. Presentan lesiones estructurales específicas al nivel de la unidad funcional del nervio. En las fibras nerviosas mielinizadas, los impulsos nerviosos son generados en el nodo de Ranvier y se propagan a través del axón internodal. Por lo tanto, la presencia de una velocidad de conducción nerviosa (VCN) normal depende, básicamente, de la integridad funcional y esctructural del nodo de Ranvier y del segmento internodal. Las lesiones nerviosas demostradas en estudios experimentales se caracterizan por la pérdida de fibras nerviosas, atrofia y lesiones estructurales específicas, denominadas la tríada de la PNP diabética.^13,14

La secuencia de fenómenos patogénicos en ratas Biobreeding Wistar (BB/W) diabéticas, comienza habitualmente por tumefacción nodal y paranodal. En seres humanos, dicha tumefacción parece ser consecuencia de la acumulación intraxonal de Na+. Posteriormente, se inicia la pérdida progresiva de los complejos axiogliales, con desprendimiento de las fibras mielínicas terminales entrelazadas del axolema. Esto ocasiona una desmielinización paranodal con ensanchamiento de la región nodal. La desmielinización es reparada por el organismo, mediante la formación de nueva mielina intercalada, lo cual condiciona la aparición de nodos escasamente mielinizados.^15,16

En condiciones normales, las fibras mielínicas terminales entrelazadas están conectadas al axolema por los complejos axogliales. Estos complejos de unión, forman un sistema de barrera que impide la migración lateral de los canales de sodio del nodo de Ranvier, a través del azolema nodal. En ratas BB/W y pacientes diabéticos, las lesiones características de PNP están constituidas por la disyunción y pérdida progresiva de los complejos axiogliales, lo cual origina migración de los canales de Na+ en el axolema internodal. La disminución en la densidad de los canales de Na+ se correlaciona, con la pérdida o disminución en la generación del impulso nervioso en el nodo de Ranvier.^17,18

En relación con las alteraciones internodales, se ha demostrado que la atrofia axonal constituye otra lesión característica de la PNP diabética. La degeneración axonal y la Walleriana siguen a la atrofia del axón y provocan un incremento neto en la pérdida de unidades funcionales del nervio diabético.¹⁸ Se han demostrado algunas diferencias estructurales en las lesiones en relación con el tipo de diabetes, lo cual evidencia mecanismos patogénicos posiblemente distintos.¹⁴ Sima et al.¹⁹ han estudiado las características distintivas del daño de las fibras nerviosas en ambos tipos de diabetes (Ver clasificación de PNP).

En la actualidad, las alteraciones axonales y del nodo de Ranvier pueden cuantificarse por biopsia de nervio sural, con fines investigativos y poseen gran utilidad como end point durante los ensayos clínicos con nuevos medicamentos para el tratamiento de la PNP. La atrofia axonal se cuantifica mediante la determinación del índice mielina/axón; mientras que las alteraciones extructurales específicas del nodo de Ranvier suelen expresarse como el porcentaje de fibras mielínicas sin complejos axiogliales, del total de fibras nerviosas mielinizadas. En su conjunto, las alteraciones estructurales muestran una excelente asociación con la disminución de la VCN en estudios clínicos y experimentales.^19,20

METABOLISMO DEL NERVIO

Las alteraciones del metabolismo nervioso constituyen una atractiva explicación a las lesiones propias a la PNP observada en la diabetes mellitus. En la actualidad, algunas de ellas aún continuan siendo fuente de debate.

ALTERACIONES EN LA "VIA DE LOS POLIOLES"

La aldosa reductasa pertenece a una familia de enzimas reductoras de aldehídos, con un amplia especificidad de sustrato. En condiciones fisiológicas, la glucosa es convertida en glucosa-6-fosfato por la enzima hexoquinasa. En presencia de un exceso de glucosa, se produce una saturación de la hexoquinasa, por lo cual, la enzima aldosa reductasa convierte la glucosa en sorbitol y posteriormente, en fructosa por acción de la sorbitol deshidrogenasa. El incremento del sorbitol daña los tejidos que necesitan insulina y en otros cuyo contenido intracelular de glucosa es semejante al plasma (córnea, retina, nervios periféricos, glomérulo renal y cerebro). Se ha postulado que las lesiones hísticas son consecuencia de la deplección intracelular de cofactores como el nicotin-adenosin-dinucleótido fosfato.²¹

DISMINUCION DEL MIOINOSITOL

La hiperglicemia y la acumulación del sorbitol intracelular producen deplección de mioinositol. El sorbitol y el mioinositol son miembros de una familia de osmolitos orgánicos intracelulares, cuya concentración es regulada en respuesta al flujo osmótico extracelular. Estudios experimentales confirman, que la exposición de células a un ambiente hiperosmolar provoca un incremento significativo en el sorbitol intracelular, y reduce la concentración de mioinositol. Estos cambios pueden ser revertidos administrando inhibidores de la aldosa reductasa^22,23 (figura 1).

METABOLISMO DE LOS FOSFOINOSITIDOS Y ACTIVIDAD ATP ASA Na+ K+

La deplección de mioinositol se acompaña de una disminución en su incorporación a los fosfoinositidos.²³ A pesar de lo anterior, esta observación no ha sido consistentemente demostrada en otros estudios experimentales.²⁴ Sin embargo, la actividad de la ATP asa Na+ K+ en el nervio diabético disminuye ostensiblemente, como consecuencia de la deplección de mioinositol, probablemente por la vía del mecanismo de la proteinquinasa C.²⁵ La ATP asa Na+ K+, se localiza primariamente en la región nodal y paranodal de las fibras largas mielinizadas. La reducción de la actividad ATP asa incrementa la concentración de Na+ de aproximadamente 4 veces, con tumefacción nodal y paranodal, disminución del potencial de membrana de la célula nerviosa y bloqueo selectivo de la conducción nerviosa en las fibras largas mielinizadas.^26,27
 

LA ISQUEMIA EN SU PATOGENESIS

MICROVASOS ENDONEURALES

La circulación nerviosa periférica está compuesta por un sistema intrínseco de microvasos, orientados longitudinalmente en los fascículos endoneurales y un sistema extrínseco, compuesto por arterias largas nutritivas, arteriolas, vénulas y vasos epineurales. Se ha señalado, que los capilares endoneurales presentan alteraciones en el diámetro y la distancia intercapilar. Además, los microvasos endoneurales exhiben duplicación e incremento de la membrana basal, con proliferación de las células endoteliales. Estas alteraciones originan disminución del flujo y de la tensión de oxígeno en los microvasos, hallazgos comprobados en seres humanos y ratas diabéticas.^28-31

La disminución de la tensión de oxígeno endoneural del nervio sural ha sido observada también en diabéticos con PNP. Otros argumentos sobre la patogénesis hipóxica de la PNP, provienen de estudios experimentales que demuestran una reducción de la VCN en presencia de un ambiente hipoxémico.^32-34

CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DE LAS LESIONES ESTRUCTURALES EN LA DIABETES MELLITUS

Diabéticos tipo I           Diabéticos tipo II

Tumefacción paranodal       Degeneración axonal

Disyucción axioglial        Degeneración Walleriana

Atrofia axonal

La PNP sensorial y autonómica pudieran ser expresión de una disminución del tono neurotrópico, a consecuencia de trastornos en la síntesis, secreción o respuesta de algunos factores neurotrópicos como el factor de crecimiento nervioso (FCN), CNTF y IGF-I, imprescindibles para el desarrollo normal de las neuronas y los axones.³⁵ Se ha demostrado que la respuesta neurotrópica en presencia de hiperglicemia crónica muestra diversas alteraciones que afectan el funcionamiento neuroaxonal.^36,37

ALTERACIONES DE LA RESPUESTA NEUROTRÓPICA EN LA DIABETES EXPERIMENTAL

1. Disminución de los factores de crecimiento
2. Disrupción del transporte retrógrado axonal de los FCN al cuerpo neuronal
3. Afectación en los mecanismos de transducción de señales de respuesta a los FCN
4. Alteraciones en la producción de FCN por las células de Schwann

Diversos autores han demostrado la contribución de los trastornos hemorreológicos en la génesis y progresión de las complicaciones microvasculares de la diabetes mellitus.^38,39 Sin embargo, en la PNP diabética los resultados de los estudios clínicos y experimentales continúan siendo polémicos.³⁹ MacRury et al.⁴⁰ no encontraron diferencias al comparar diabéticos con PNP y sin ésta, aunque en todos los pacientes se demostró incremento en la viscosidad plasmática y reducción en la deformabilidad eritrocitaria.

En la figura 2 exponemos de forma esquematizada una visión global de las teorías patogénicas sobre la PNP diabética más frecuentemente comprobadas en los estudios clínicos y experimentales.

En conclusión, en la actualidad existen conocimientos morfológicos y estructurales sobre la patogénesis de la PNP diabética que permiten una aproximación más racional para su tratamiento. Estas alteraciones constituyen el fundamento para las estrategias futuras de prevención y control de la complicación más frecuente de la diabetes mellitus.

SUMMARY

Polyneuropathy is the most frequent complication of diabetes mellitus. Its prevalence ranges from 5 % to 80 % of diabetics, depending on diagnostic criteria. The most frequently demonstrated structural lesions are characterized by the loss of nervous fibers, atrophy and specific structural lesions. The sequence of pathogenic phenomena appears to begin with nodal and paranodal tumefaction, a progressive loss of axoglial complexes, dysmyelinization and formation of a new intercalated myelin resulting in the occurrence of scarcely myelinated nodes. Structural differences in polyneuropathy lesions related to the type of diabetes have been demonstrated. From the functional point of view, several alterations of the nervous metabolism have been suggested: 1- An increased polyole via, 2- A decreased myo-inositol, 3. Alterations in phosphoinositide metabolism, and 4. On Ka+-K+-ATPase activity. The ischemic theory and hemorhelogical alterations constitute important alterations in the genesis of this complication. Experimental studies have proven an association between structural, functional alterations and the reduction of nerve conduction velocity in animal and human models of diabetic polyneuropathy. Recently, certain disturbances in the secretion or in the response of some nerve growth factors with a decreased neurotropic tone have been evidenced. This knowledge constitutes a basis for future prevention and control strategies.

Key words: DIABETES MELLITUS/complications; DIABETIC NEUROPATHIES/etiology. NEUROPATHIES DIABETIC/epidemiology.

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Dr. Juan Carlos Romero Mestre. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y D, Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba.