Revisión Bibliográfica

Ensayos sensibles de TSH y su repercusión en la evaluación de la función tiroidea

RESUMEN

Descriptores DeCS: TESTS DE FUNCIÓN DE LA TIROIDES; TIROTROPINA/análisis ; HIPOTIROIDISMO/diagnóstico; INMUNOENSAYO La tirotropina (TSH) es el mejor indicador de la integridad del eje hipotálamo-hipofisis-tiroides y de la acción reguladora de los niveles circulantes de las hormonas tiroideas, por lo que su determinación reviste gran importancia dentro del conjunto de pruebas funcionales tiroideas.

Se ha cuantificado TSH, básicamente, por inmunoensayos. El radioinmunoensayo (RIA), si bien constituyó en su momento un paso de avance tecnológico, limitaba la utilidad clínica de la TSH al diagnóstico del hipotiroidismo primario. El desarrollo de inmunoensayos no competitivos tipo "sandwich" con potencialidades analíticas y clínicas superiores, ha ampliado la utilidad clínica de esta prueba. Actualmente, estos ensayos se están usando ampliamente desplazando a los RIAs en la evaluación de disfunción tiroidea. Por sus características, cumplen con una serie de directivas, tanto analíticas como clínicas, que los catalogan de primera línea para la evaluación funcional tiroidea, de forma que permiten diseñar estrategias que proporcionan una máxima información con la mejor eficiencia y un mínimo de costo para la generalidad de las situaciones clínicas encontradas en las consultas de tiroides.

Con este trabajo de revisión, nos propusimos exponer sus utilidades, como máxima expresión del desarrollo analítico alcanzado en esta metodología, su empleo óptimo y su repercusión, desde el punto de vista clínico y económico, sobre las estrategias tradicionales que emplean la determinación de tiroxina total (TT4) y los estimados de T4 libre (FT4E).

MÉTODOS EMPLEADOS PARA DETERMINAR TSH HUMANA

Si bien los ensayos inmunométricos (IMAs) surgieron en 1968,⁵ no fue hasta la década del 80 que experimentaron un gran desarrollo como resultado de un incremento en la disponibilidad de anticuerpos monoclonales (MAbs) anti-TSH, de mejor afinidad y especificidad, que permiteron un acelerado crecimiento de IMAs de "dos sitios" o "sandwich". Este diseño es el que actualmente está presente en todos los ensayos de TSH disponibles comercialmente,^6-8 sustituye a los RIAs en la evaluación de disfunción tiroidea. Se basa en el uso de, al menos, 2 MAbs que reconozcan diferentes epítopes sobre la molécula de TSH, de los cuales, uno debe ser específico para la beta-TSH, de manera que ésta quede atrapada entre ellos formando un sandwich. Un anticuerpo es marcado (anticuerpo señal y el otro es acoplado a un sistema de fase sólida (anticuerpo de captura) y ambos se encuentran en exceso con respecto al antígeno, es un ensayo no competitivo en que a medida que aumenta la cantidad de antígeno, la cantidad de inmunocomplejo precipitado aumenta en una relación directa. Los IMAs se dividen en diferentes tipos en dependencia de la molécula utilizada para marcar. Cuando se emplea un radioisótopo (I₁₂₅) se llaman inmunorradiométricos (IRMA); una enzima inmunoenzimométricos (IEMA); una partícula fluorescente, inmunofluorimétricos (IFMA) y una molécula quimiluminiscente, inmunoquimiluminimétricos (ICMA).

Los avances en el campo de la metodología diagnóstica han permitido que hoy podamos contar con este tipo de ensayo de mejor precisión, especificidad, mayor amplitud de rango de trabajo, sensibilidades de 10 a 100 veces mejor que los RIAs y la posibilidad de realizar protocolos sencillos y rápidos (< 3 h) que lo hacen muy prácticos para la asistencia clínica.

¿Qué deben cumplir los nuevos ensayos IMAs para que sean denominados sensibles?

Hace 10 años, cuando se comenzaron a usar en la asistencia clínica, los IMAs de TSH recibieron varios calificativos, lo cual causó problemas en su nomenclatura. La no uniformidad de criterios y el uso de diferentes formas de cálculo de la sensibilidad,^9-11 determinaron que la definición de "ensayo sensible" fuera en parte, dependiente de los criterios y formas de cálculo empleados. Así se les llamaban ultrasensibles, supersensibles o altamente sensibles empleándose indistintamente los criterios de sensiblidad analítica⁹ y/o funcional.^10,11 Sobre la base de la sensibilidad funcional, surgió una nomenclatura generacional donde, de forma general, los RIAs se clasifican como ensayos de primera generación, los IRMAs, IEMAs, IFMAs son de segunda generación y los ICMAs son de tercera y cuarta generación (figura 1). Una forma alternativa de evaluar la sensibilidad de un ensayo de TSH es por su capacidad de separar los valores normales de TSH de los suprimidos. Para esta última forma, el Comité de Nomenclatura de la Asociación Americana del Tiroides¹² propuso que el 99 % de los sueros de pacientes hipertiroideos deben estar por debajo del límite inferior del rango normal para ser clasificado como sensible. Ninguna de estas formas del cálculo de la sensibilidad, por sí solas, tienen en cuenta todos los factores analíticos que influyen en la sensibilidad de un ensayo. Debido a la importancia que tiene la sensibilidad en la utilización clínica de los ensayos de TSH fue necesario que se trazaran directivas que abarcan no sólo criterios analíticos sino también clínicos y que deben ser aplicadas en la evaluación de nuevos IMAs de TSH.^13,14 Un ensayo que cumpla estos requerimientos se clasifica como sensible y avala la determinación de TSH como una prueba de primera línea en la evaluación de disfunción tiroidea.

La determinación de TSH es el mejor indicador de la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y de la acción reguladora de los niveles circulantes de las hormonas tiroideas y su determinación por métodos sensibles la hace más conveniente que los estimados de T4 libre (FT4) para el estudio de la disfunción tiroidea. Este planteamiento se basa en 2 principios básicos de la relación fisiológica inversa entre la TSH y la T4, los que son válidos si se mantiene la integridad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides y no hay trastornos en los niveles de las proteínas transportadoras, es decir, un estado tiroideo estable.^11,15,16 Por un lado, una variación en 2 veces de los niveles de FT4 produce un cambio en 160 veces de las concentraciones de TSH, lo cual describe una relación log/lineal entre ambas que se mantiene tanto en el estado eutiroideo como en el hipertiroidismo subclínico, demostrado, al menos, hasta los límites de sensibilidad de los ensayos de 3ra. generación.¹⁷ Por otro lado, esta relación está individualizada, es decir, los niveles de FT4 necesarios para normalizar los valores de TSH, pueden ser distintos entre individuos. La exquisita sensibilidad de los tirocitos a pequeñas variaciones en las hormonas tiroideas explica como, en el hipotiroidismo subclínico, los niveles de TSH se elevan por encima de la normalidad mucho antes que los niveles de T4 sean subnormales y, solamente cuando la disfunción se hace más severa (hipotiroidismo clínico), altos valores de TSH están asociados a valores subnormales de T4 y durante el desarrollo del hipertiroidismo los niveles de TSH son subnormales cuando aún los niveles de T4 y triiodotironina (T3) sólo están mínimamente elevados, pero dentro del rango normal (hipertiroidismo subclínico), hasta que se presenta el estado de hipertiroidismo clínico con niveles extremadamente bajos de TSH y altos valores de T3 y T4.

Nota: Cada generación representa una sensibilidad funcional (valor de TSH al 20 % de CV interensayo) 10 veces mejor que la generación anterior. Las zonas oscuras representan el 95 % del límite de confianza de las mediciones en el rango de concentraciones bajas, críticas para la evaluación de la sensibilidad en cada generación de ensayos.¹⁶

Fundamentos fisiológicos que explican la importancia clínica de las determinaciones de TSH por métodos sensibles

Utilidad clínica de los ensayos sensibles de TSH

• Determinación de TSH en pacientes ambulatorios

Las determinaciones de TSH deben ser óptimas cuando el eje hipotalámico-pituitario se mantenga estructural y funcionalmente intacto, resulta más eficiente en las siguientes situaciones clínicas.

a) Exclusión de enfermedad tiroidea

d) Optimización de la terapia supresiva de T4

La realización de un ensayo de función tiroidea en pacientes hospitalizados debe indicarse sólo cuando el clínico sospeche que la enfermedad está asociada o complicada con algún trastorno funcional tiroideo. Lo anterior se fundamenta en que las enfermedades no tiroideas (NTI) y el tratamiento con drogas pueden invalidar la sensibilidad y especificidad clínicas de los ensayos funcionales tiroideos, lo cual se acrecienta con el aumento de la severidad de la enfermedad³¹ (figura 2).

En pacientes hospitalizados con NTI, que no hayan recibido tratamiento con dopamina o glucocorticoides -drogas cuya acción inhibidora sobre la secreción de TSH es bien conocida- un valor normal de TSH puede ser empleado para excluir hiper o hipotiroidismo primario, dado que las concentraciones de TSH se mantienen dentro de los límites normales en la mayoría de los pacientes eutiroideos con NTI, a diferencia de los valores de FT4E, FT3E, TT4 y TT3 que dan resultados anormalmente bajos y disminuyen a medida que aumenta la severidad de la enfermedad y la posibilidad de muerte (figura 2).¹⁶ La especificidad diagnóstica de las determinaciones de TSH, para este tipo de población, es marcadamente dependiente de la sensibilidad del método empleado para determinar TSH, dado que puede haber una pérdida de la especificidad diagnóstica en algunos pacientes que presentan valores anormales de TSH como resultado de la enfermedad que padecen.^15-17,31-36 Se ha reportado hasta el 4 % de valores subnormales (< 0,1 mUI/L), los cuales algunas veces han estado asociados a la terapia con glucocorticoides o a fases agudas de la enfermedad^15-17,26 y el 5 % de valores altos de TSH, algunas veces asociados con el período de convalecencia,^15-17 si el ensayo utilizado está libre de interferencias por anticuerpos heterofílicos.¹¹ Las concentraciones subnormales de TSH en NTI causan mayores problemas diagnósticos que las altas concentraciones, debido a que un hipertiroidismo puede complicar severamente la evolución de un paciente. El uso de los ensayos de tercerageneración ha hecho posible distinguir los valores subnormales de TSH presentes en pacientes con NTI, de los valores suprimidos característicos del hiperti-roidismo primario (< 0,01 mUI/L)^17,31,33 (tabla ). Las limitaciones de sensibilidad, precisión y especificidad diagnóstica de los ensayos de segunda generación para excluir hipertiroidismo en una población de pacientes con NTI pueden ser superadas haciendo varias determinaciones de TSH en diferentes estadios de la enfermedad y/o con el uso de la prueba de TRH (tabla), hasta que esté disponible en el mercado, una mayor cantidad de ensayos de la tercera generación, dado que la no respuesta a la TRH es típica del hipertiroidismo clínico, mientras que una respuesta detectable (< 0,2 mUI/L), medida por ensayos de segunda generación, es característica de pacientes eutiroideos con NTI.³² Cuando los valores de TSH son anormalmente altos, una vez descartada la interferencia por anticuerpos heterofílicos, es necesario determinar FT4 para distinguir los pacientes eutiroideos con niveles de TSH en el rango hipotiroideo (generalmente hasta 20 mUI/L) debido a NTI de los hipotiroideos de causa primaria (tabla).

Nota: Los niveles de TSH y FT4 (medida por equilibrio de diálisis) se mantienen en los límites normales (zona punteada), mientras que los niveles de TT4 y TT3, así como muchos métodos de FT4E y FT3 dan valores anormalmente bajos.¹⁶

Limitaciones clínicas de los ensayos sensibles de TSH

Hay determinadas situaciones clínicas en las cuales no se recomiendan medir TSH. En la mayor parte de los casos estas condiciones se deben tanto a trastornos al nivel hipotalámico como pituitario, ya sean por causas anatómicas como funcionales o estados transitorios de respuesta hipofisaria a cambios agudos de los niveles de hormonas tiroideas.

Los ensayos de TSH no son útiles en pacientes con trastornos hipotalámicos o pituitarios que dan lugar a la secreción de una TSH con actividad biológica reducida, pero sin alteración de sus propiedades antigénicas^11,16 (tabla); en pacientes bajo tratamiento con drogas de acción supresora sobre la secreción de TSH^11,16,31 en aquéllos con trastornos psiquiátricos agudos,^11,31 los cuales presentan una regulación anormal de TSH en estados de profunda depresión, lo cual pudiera estar dado por un trastorno central, pues en la mayoría de los pacientes, los niveles de T3 y T4 son normales.³⁰ En el primer trimestre de embarazo hay una disminución de los valores de TSH que, en ocasiones, caen en el rango subnormal, producto de la acción supresora que ejercen los muy altos niveles de gonadotropina coriónica (CG) sobre la secreción de TSH al nivel hipofisario,³⁰ por lo cual, es preciso descartar problemas de especificidad en el ensayo para una correcta interpretación de los resultados. Las mediciones de TSH no son útiles durante los 2 y 3 primeros meses de tratamiento para el hiper e hipotiroidismo (tabla) es necesario determinar FT4 para el monitoreo de los pacientes. Esto se debe a que los tirocitos se retardan en la secreción de TSH frente a cambios agudos en los niveles de hormonas tiroideas, durante el inicio de la terapia.^11,16

** Descartar interferencias por anti-IgG de ratón.

*** Descartar anormalidades de las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas.

FIGURA 3. Estrategia para la evaluación funcional tiroidea con el empleo, en la primera línea de ensayo, los IMAs, sensibles de TSH.

Nuevos puntos de vista sobre la conducta a seguir para evaluar la función tiroidea.

Las ventajas que proporcionan los ensayos IMAs de TSH -tanto desde el punto de vista analítico como clínico- en la mayoría de las situaciones clínicas encontradas en pacientes con trastornos tiroideos en relación con el resto de las pruebas funcionales tiroideas,^13,37-40 han permitido que estos ensayos hayan sido promovidos y empleados en los últimos años como los de avanzada en la estrategia de evaluación de la función tiroidea (figura 3)^{4,13,18-24,29,37-42} Algunos autores plantean el uso de la FT4 como ensayo de avanzada^43,44 y otros más conservadores abogan por el uso combinado de IMAs de TSH y FT4 o FT3.^45-47 Los principales argumentos a favor de la primera estrategia es que los IMAs sensibles de TSH tienen mejor sensibilidad y especificidad clínicas en el diagnóstico de disfunción tiroidea^13,37,38,40 al poder discriminar perfectamente los estados clínicos y subclínicos de hiper e hipotiroidismo del estado eutiroideo y dejan al resto de las pruebas tiroideas como ensayos complementarios, solamente, para determinar la severidad y causas del trastorno tiroideo en pacientes con valores de TSH anormales.^13,30,32,38 Por otro lado, supera los problemas de las variaciones de las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas que afectan los resultados de los ensayos de FT4 y FT3.^{3,14,30,33,38} Los que promueven el uso de la FT4 se fundamentan, sobre todo, en que las estrategias que emplean sólo los ensayos sensibles de TSH no son económicamente eficientes por el mayor costo de un análisis de TSH con respecto al de los de FT4, FT3, TT4 y TT3 totales³⁷ y a la imposibilidad, para muchos laboratorios, de utilizar una estrategia basada en ensayos sensibles de TSH como primera línea, dada la no muy amplia disponibilidad de éstos y su precio en el mercado. Los que abogan por una estrategia combinada se apoyan en las limitaciones expuestas para los ensayos de TSH, plantean que un valor no detectable y subnormal de TSH no necesariamente diagnostica hipertiroidismo y un valor elevado no siempre es diagnóstico de hipotiroidismo.³⁰

La disponibilidad de métodos de determinación de FT4, cuya precisión diagnóstica no se afecte en pacientes eutiroideos con anormalidades extremas en la unión de T4 y T3 a sus proteínas transportadoras y en aquéllos con NTI (bastante frecuentes en la práctica endocrinológica y en los servicios hospitalarios), continúa siendo muy controvertida.^14,30 La efectividad del empleo de la estrategia basada en IMAs de TSH ha sido demostrada tanto para pacientes ambulatorios como hospitalizados^13,21,32,37 aunque para esta última población, los ensayos de tercera generación son más eficientes que los de segunda.^15-18,33-36 Sin embargo, se ha planteado³² que para una población no seleccionada de pacientes eutiroideos hospitalizados hay un rango de referencia mucho mayor (0,1 - 20 mUI/L) que el determinado para una población eutiroidea ambulatoria supuestamente sana y que, teniendo en cuenta esto, la especificidad clínica de los ensayos de segunda generación puede incrementarse al 97 %.

A la estrategia que propone realizar en primera instancia, un IMA sensible de TSH le han planteado restricciones económicas.^21,37 Pero si tenemos en cuenta que esta estrategia disminuye grandemente la necesidad de indicar ensayos adicionales de función tiroidea, finalmente resulta más económica que las demás. También el precio de los ensayos está sujeto a cambios y a medida que aumenten las solicitudes de análisis de TSH, así como su disponibilidad comercial y automatización,^48,49 los precios serán aún más bajos y se convertirá en el ideal en los próximos años.

Nuestro punto de vista en relación con este aspecto es que, si bien los ensayos sensibles de TSH son extraordinariamente útiles en el diagnóstico de disfunción tiroidea, se deben usar con una clara comprensión de sus limitaciones. Lógicamente, ningún ensayo bioquímico, por sí sólo, puede definir la función tiroidea en todas las situaciones clínicas. La estrategia analítica adoptada puede diferir entre laboratorios, pero debe proporcionar una máxima información clínica con la mejor eficiencia y un mínimo de costo y la inclusión de combinaciones de diferentes ensayos en determinadas situaciones clínicas que así lo requieran para un diagnóstico preciso y eficiente.

SUMMARY

It is known that to determine human thyrotropin in serum may be useful to diagnose primary hypothyroidism. During the last 15 years, the thyrotropin assays have evolved technologically towards a greater sensitivity and accuracy, allowing to extend their clinical usefulness and promoting their use as an advanced assay in the diagnosis of thyroid dysfunctions when highly sensitive immunometric methods are used as the maximum expression of their technological development. The clinical utility, optimal use, and the repercussion of the immunometric TSH assays on the evaluation strategy of the thyroid function were reviewed based on the information registered in the Current Contents during the last 10 years. We conclude that the sensitive TSH methods are of great importance within the set of thyroid function tests due their analytical and clinical potentialities and that they must be used in most of the clinical situations as a first-line determination for the thyroid function evaluation.

Subject headings: THYROID FUNCTION TEST; HYPOTHYROIDISM/diagnosis; IMMUNOASSAY.

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