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Rev Cubana Endocrinol 8(3):223-29

Trabajos de Revisión

Instituto Nacional de Endocrinología . Departamento de Reproducción Humana

Tratamiento de la hiperprolactinemia en la mujer

Dr. Felipe Santana Pérez, Dr. Enrique J. Perdomo Estrada y Dr. Rubén S. Padrón Durán

RESUMEN

La hiperprolactinemia ocupa un lugar importante entre las causas de infertilidad, trastornos menstruales y galactorrea en la mujer, por ello nuestro interés en este trabajo fue presentar una revisión de las diferentes opciones terapéuticas de la hiperprolactinemia. Se plantea que la bromocriptina ha sido el medicamento de mayor uso y que actúa estimulando directamente los receptores dopaminérgicos D2 de las células hipofisarias. Se hace referencia a otros agonistas dopaminérgicos propuestos como lisurida, tergurida, metergolina, quinagolida, cabergolina, pergolida. Se destaca la relevancia clínica, por su buena tolerancia y actividad biológica sostenida, de la cabergolina y la quinagolida (CV-205-502). El riesgo tan reducido del crecimiento tumoral durante el embarazo en pacientes con microadenomas permite suspender el tratamiento con agonistas dopaminérgicos en cuanto se confirma el embarazo, pero se deberá reiniciar en caso de complicaciones neurológicas durante el mismo. Como conclusión, existe un concenso general de que el tratamiento medicamentoso es la primera opción en los pacientes con prolactinoma, la cirugía hipofisaria estaría indicada en pacientes según criterios muy seleccionados y el embarazo no está contraindicado en la mayoría de las pacientes.

Descriptores DeCS: HIPERPROLACTINEMIA/terapia; BROMOCRIPTINA/uso terapéutico; AGONISTAS DE DOPAMINA/uso terapéutico; PROLACTINOMA/terapia; NEOPLASMAS PITUITARIOS/terapia. Después de realizado el diagnóstico de hiperprolactinemia, la decisión de su atención, depende de la causa que eleva los niveles de prolactina (PRL) y de la presencia o ausencia de hipogonadismo e infertilidad.

Cuando la causa son drogas que provocan hiperprolactinemia, la descontinuación de éstas resuelve la situación.1 El tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, reduce los niveles de PRL a sus valores normales, cuando la causa es un hipotiroidismo,2,3 aunque existen algunos casos en que es necesario asociar agonistas dopaminérgicos y hormonas tiroideas.1 En el hipoadrenalismo, el tratamiento con corticosteroides disminuye los niveles de PRL.1,4

De estar presente un hipogonadismo, puede ocurrir atrofia genital además de trastornos en el metabolismo mineral óseo; el tratamiento indicado es disminuir los niveles de PRL plasmática, lo cual permite restablecer el funcionamiento ovárico y en consecuencia hacer profilaxis de la osteoporosis;1 el uso de estrógenos y progestágenos está indicado en estos casos.1,5,6

La infertilidad es otra de las situaciones a tener presente en la hiperprolactinemia pues ésta suele asociarse con anovulación. Con el uso de drogas agonistas dopaminérgicas durante 6 meses, los ciclos menstruales vuelven a ser ovulatorios en alrededor del 80% de las mujeres, rara vez se necesita asociar inductores de la ovulación. Si no existen otros factores de infertilidad, estas mujeres alcanzan la misma fecundidad que las mujeres normales.1,7 Se ha utilizado la progesterona asociada a la bromocriptina en las mujeres hiperprolactinémicas con defectos en la fase luteal, con una mejor respuesta en los casos que el folículo ha madurado.8

En el tratamiento de los prolactinomas en la actualidad, se prefiere el uso de los agonistas dopaminérgicos como terapéutica de elección, pues disminuye la hipersecreción de PRL y el tamaño de los pequeños y grandes prolactinomas.1,9,10 La cirugía está reservada para pacientes con intolerancia o resistencia a las drogas, con grandes tumores y crecimiento extraselar o en aquéllos donde la hiperprolactinemia se debe a adenomas hipofisarios no secretores o tumores paraselares.1,11

TRATAMIENTO DE LA HIPERPROLACTINEMIA

Medicamentos

Se han utilizado varias drogas, hasta encontrar en los antagonistas dopaminérgicos las de mejor resultado. Uno de los primeros medicamentos utilizados fue la piridoxina (vitamina B6),12 que provoca un incremento de la conversión natural de DOPA en dopamina y la dosis recomendada fue de 200-600 mg/día, pero en la práctica tuvo poca efectividad. Más adelante se utilizó la L-Dopa en una dosis de 0,5-2 g/día;2 sin embargo, por la presencia de efectos colaterales importantes su uso no se recomienda. Dentro de los derivados de la ergocornina, la bromocriptina ha resultado ser el más utilizado de los agonistas dopaminérgicos y, para muchos, el de elección en la hiperprolactinemia. La bromocriptina, actúa como agonista de los receptores de dopamina tanto al nivel hipotalámico como en los lactotropos hipofisarios.13

Una vez comenzado el tratamiento, los niveles de PRL se normalizan y los ciclos menstruales ovulatorios se restablecen después de 6 meses de tratamiento. En pacientes con microprolactinoma, el tamaño del tumor en muchos casos disminuye después de 6 semanas de tratamiento,1 pero si éste no se mantiene por más de 1 año, puede ocurrir una reexpansión tumoral.1,14 Se describen casos de grandes tumores que han desaparecido después de 2 años de tratamiento,15 aunque se ha visto un efecto "rebote" en los niveles de PRL sérica y reexpansión tumoral al suspenderlo.16,17

Las mujeres que han recibido tratamiento a largo plazo con agonistas dopaminérgicos, pueden reevaluarse a los 5 años; si la hiperprolactinemia está en remisión, el tratamiento podrá suspenderse, si el tumor ha desaparecido; en caso de reaparecer la hiperprolactinemia se reiniciará el tratamiento.1 La bromocriptina se utiliza en ocasiones como tratamiento preoperatorio en tumores grandes, pero debe evitarse su uso prolongado por el riesgo de que ocurra una fibrosis tumoral, lo que haría más difícil y menos efectivo el acto quirúrgico, por ello se recomienda como tratamiento preoperatorio sólo por 3 meses previo a la intervención.1

Cuando la bromocriptina se usa por vía oral se comienza con dosis de 1,25 mg/día en la noche, la primera semana, luego se aumentará en las semanas subsiguientes 1,25 mg más hasta alcanzar la dosis tolerada por el paciente y necesaria para mantener los niveles de PRL en la normalidad. Es infrecuente que las pacientes con hiperprolactinemia requieran más de 7,5 mg de bromocriptina.18 Las náuseas, vómitos, mareos, hipotensión ortostática, congestión nasal, constipación y fenómeno de Raynaud son los efectos indeseables que se presentan con mayor frecuencia durante el uso de este medicamento y que se exacerban con el consumo de alcohol.

En las pacientes con intolerancia oral, la bromocriptina puede usase por vía vaginal en dosis similares, lo cual disminuye la frecuencia de efectos colaterales.19

La vía intramuscular también se usa actualmente a través de una forma de bromocriptina de acción prolongada conocida como parlodel-LAR (Long-acting-repeatable) y se administra en dosis de 50-200 mg cada 28 d.20

Se describen pacientes con prolactinoma que no responden a la bromocriptina y se plantea que en estos casos existe un mecanismo deficiente de regulación dopaminérgico de las células adenomatosas e incluso puede existir una disminución de los receptores dopaminérgicos D2 unido a un defecto posreceptor.21

Otras drogas derivadas de la ergocornina se han utilizado con éxito en el tratamiento de la hiperprolactinemia, dentro de ellas tenemos: la lisurida, pergolida, metergolina, lergotril y mesulerginas con resultados favorables, aunque con menor número de informes en la literatura.22,23 Nosotros evaluamos la eficacia a corto plazo del tratamiento de la hiperprolactinemia idiopática con lisurida, y resultó ser tan eficaz como la bromocriptina, con escasos efectos colaterales.24 Se ha continuado la búsqueda de otros derivados ergóticos efectivos para disminuir los niveles de PRL plasmática y que sean a su vez mejor tolerados por las pacientes; así apareció un agonista dopaminérgico no derivado de la ergocornina: la quinagolida (CV 205-502), que actúa al nivel de los receptores de dopamina D2 por lo cual los efectos dopaminérgicos indeseables son menores pues éstos dependen más de los receptores D1. Puede emplearse en dosis de 0,075 mg-0,30 mg/día de una sola vez, por ello su uso a largo plazo es más tolerado que la bromocriptina.25,26 Y recientemente, apareció en el arsenal terapéutico la cabergolina, un agonista dopaminérgico con una actividad biológica prolongada, alta eficacia y tolerancia, con muy buena respuesta en los casos de intolerancia o resistencia a la bromocriptina.27

Cirugía

Cuando se decide el tratamiento quirúrgico, la adenomectomía transeptoesfenoidal es la técnica que hoy se prefiere por ser sencilla, efectiva y con pocas complicaciones, aunque en algunos casos puede presentarse: hemorragia, fístula con líquido cefalorraquídeo, meningitis, diabetes insípida e hipopituitarismo.1,28 No se prefiere como tratamiento único, pues la recurrencia de hiperprolactinemia es elevada y además en raras ocasiones se normaliza la PRL plasmática o se restaura la fertilidad.18,28-30

Radiaciones

La radioterapia es otra de las medidas terapéuticas que se ha utilizado en el tratamiento de los prolactinomas, pero no es aconsejable como primera opción por el largo período requerido para normalizar los niveles de PRL y restablecer la fertilidad. Aunque algunos autores recomiendan la radioterapia sólo para pacientes de edad avanzada donde no interesa la infertilidad, que no tengan otros síntomas dependientes del tumor y en los que ha fracasado el tratamiento médico.31,32

Tratamiento combinado

La terapia combinada en pacientes con macroprolactinemia se utiliza aprovechando la acción citolítica que sobre el tamaño del tumor ejerce la bromocriptina, por eso se utiliza como tratamiento previo a la cirugía. También se recomienda para controlar la hiperprolactinemia residual después del tratamiento con cirugía o radiación.

PROLACTINOMA Y EMBARAZO

Las mujeres con microadenomas hipofisarios pueden desarrollar agrandamiento tumoral en el embarazo, por ello una vez confirmado además de suspenderse el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, se vigilará la aparición de signos o síntomas clínicos sugestivos de agrandamiento tumoral, si esto ocurre, está indicado el uso de agonistas dopaminérgicos con los que se disminuye el tamaño del tumor;33 y se reservaría el tratamiento quirúrgico para cuando el tratamiento medicamentoso falle, el crecimiento tumoral sea muy rápido u ocurra una apoplejía hipofisaria. Desde el punto de vista medicamentoso se recomienda el uso de bromocriptina en dosis de 5 a 7,5 mg/día, a la que puede asociarse dexametasona en dosis de 0,5-1,0 mg 2 veces al día.34 En los casos de macroadenomas intraselares o que crecen hacia abajo, se recomienda la bromocriptina. Si se trata de macroadenomas con extensión supraselar se indica la cirugía, previa al uso de bromocriptina. La cirugía tiene un riesgo de 1,5 y de 5 veces mayor de pérdida fetal en primer y segundo trimestre, respectivamente.34,35 El seguimiento de las pacientes con un tumor hipofisario debe hacerse todos los meses con campos visuales y periódicamente con resonancia magnética nuclear,33 sobre todo si se trata de macroadenomas no tratados previamente. La tomogafía axial computadorizada es otro de los estudios imagenológicos que puede indicarse a partir del segundo trimestre del embarazo, cuando no se cuenta con la resonancia magnética nuclear.

En nuestra experiencia, la hiperprolactinemia idiopática o tumoral previa al embarazo no parece interferir con el curso normal de la gestación, parto o lactancia, y los niveles de PRL plasmática tienden a ser menores después del embarazo y en los casos con microprolactinomas es frecuente la desaparición después del parto [Pol M. Hiperprolactinemia y embarazo: aspectos clínicos, bioquímicos y radiológicos. Tesis de Grado. Instituto Nacional de Endocrinología. La Habana, 1995.]

SUMMARY

Hyperprolactinemia plays an important role among the cause of infertility, menstrual disorders and galactorrhoea in women, and that's why it is our interest to present a review of the different therapeutic options of hyperprolactinemia. It is stated that bromocriptine has been the most used drug and that it stimulates directly the D2 dopaminergic receptors of the hypophyseal cells. Reference is made to other dopaminergic agonists such as lisuride, terguride, metergoline, quinagolide, cabergoline, and pergolide. It is stressed the clinical importance of cabergoline and quinagolide (CV-205-502) due to their good tolerance and sustained biological activity. The risk of tumoral growth during pregnancy in patients with microadenomas is so reduced that it allows to interrupt the treatment with dopaminergic agonists as soon as pregnancy is confirmed, but it should be reinitiated if neurological complications appear. To conclude, it is admitted that the drug treatment is the first option for patients with prolactinoma, that hypophyseal surgery would be indicated according to highly selected criteria, and that pregnancy is not contraindicated in most of the patients.

Subject headings: HYPERPROLACTINEMIA/therapy; BROMOCRIPTINE/ /therapeutic use; DOPAMINE AGONISTS/therapeutic use; PROLACTINOMA/therapy; PITUITARY NEOPLASM/therapy.

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Recibido: 24 de diciembre de 1006. Aprobado: 20 de marzo de 1997.

Dr. Felipe Santana Pérez. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y C, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba. CP 10400.

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