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Rev Cubana Endocrinol 1998;9(1):63-71

Enfoque actual

Instituto Nacional de Endocrinología

Hiperandrogenismo en niñas y adolescentes

Dr. Francisco Carvajal Martínez1 y Dra. Elsa Herrera Hernández2
  1. Conferencia presentada en el Primer Simposio Nacional de Endocrinología y Ginecología de la Niña y la Adolescente, 1996.
  2. Doctor en Ciencias Médicas. Investigador Titular. Profesor Auxiliar. Instituto Nacional de Endocrinología.
  3. Especialista de I Grado en Pediatría. Profesora Asistente Policlínico Docente A30 de Noviembre, Lawton. Facultad 10 de Octubre, Ciudad de La Habana.

RESUMEN

Se revisó el conocimiento actual sobre el hiperandrogenismo en niñas y adolescentes. Se consideró que existía esta afección en cualquier niña con desarrollo prematuro o excesivo de pelo púbico, acné e irregularidad menstrual. Se revisó el concepto de la unidad pilosebácea y se insistió en los ciclos del crecimiento del vello humano, en los aspectos fisiológicos de los andrógenos de la mujer. Se señaló que la testosterona, la androstendiona, la dehidroepiandrosterona y sus sulfatos son andrógenos fundamentales. Se revisaron las causas más frecuentes del hiperandrogenismo en la niña (adrenarquía prematura) y en la adolescente (síndrome de ovarios poliquísticos). Finalmente, se evaluaron los diferentes tratamientos médicos en el hirsutismo. Se concluyó que era necesario evaluar integralmente a estas pacientes, y que el tratamiento causal va dirigido a disminuir los niveles de andrógenos o inhibir la acción de éstos al nivel del folículo piloso.

Descriptores DeCS: HIPERANDROGENISMO/etiología; ANDROGENOS/fisiología; HIPERANDROGENISMO/terapia.

El hiperandrogenismo en niñas no es una causa frecuente de consulta en endocrinología pediátrica, pero, en las adolescentes, los signos de actividad de las hormonas androgénicas obligan con cierta frecuencia a consultarlas en clínicas endocrinológicas y ginecológicas.

Se debe considerar que padece hiperandrogenismo a cualquier niña con desarrollo prematuro o excesivo de pelo púbico o acné, irregularidad menstrual (sea oliogomenorrea o hemorragia uterina disfuncional) u obesidad.

El síntoma más frecuente de androgenización es el aumento del vello corporal, cuando ocurre en lugares que es normal que exista vello en la mujer se denomina hipertricosis, por el contrario, cuando sucede en aquellos lugares propios del vello corporal del varón como carácter sexual secundario (cara, tórax, abdomen y región superior de la espalda estamos en presencia de un hirsutismo.1,2 El concepto de virilización implica un grado más severo de actuación de los andrógenos, con síntomas y/o signos como retroceso de la línea de implantación del cabello, cambios en el timbre de la voz, clitorimegalia, cese de la menstruación, atrofia de mamas, aumento de la masa muscular, etc.

El hiperandrogenismo, sea de causa ovárica o adrenal, puede ser asociado con fallo de la folículo-génesis, lo que da por resultado una anovulación y, por tanto, una infertilidad.3

El acné habitualmente acompaña el aumento del vello corporal. Debe sospechares hiperandrogenemia si aparece suficiente acné, clínicamente importante, antes de la pubertad, si el acné es grave (mayor de 20 pústulas) o quístico (con lesiones inflamatorias mayores de 5 cm), o si persiste durante los años de adolescencia.

Niveles elevados de andrógenos séricos están asociados con baja fertilidad.4 Así mismo, Salman y otros5 han señalado que las mujeres hirsutas con oligomenorrea tienen niveles elevados de testosterona, libre y activa biológicamente, que aquellas con menstruaciones regulares.

El objetivo de este trabajo es profundizar en el conocimiento actual del hiperandrogenismo en las niñas y adolescentes.

UNIDAD PILOSEBÁCEA

Al nivel de la unidad pilosebácea es donde se presenta una de las primeras manifestaciones del hiperandrogenismo femenino, al ocurrir aumento del vello e hiperactividad de las glándulas sebáceas. Se requieren andrógenos para el desarrollo de las glándulas sebáceas.

Los andrógenos, ayudados por otros factores reguladores entre los que se incluyen factores de inducción elaborados por las papilas dérmicas, provocan que la unidad pilosebácea pospuberal, se diferencie en un folículo piloso sexual en el que el vello se transforma en pelo terminal o en glándula sebácea en la que el pelo permanece como vello y prolifera el componente sebáceo.

El vello axilar y el pubiano dependen directamente de la testosterona (T), no precisan de la acción de la 5-alfa reductasa ni de la dihidrotestosterona (DHT). En el resto de las áreas corporales (con excepción de cejas y pestañas), el vello precisa de la DHT para su crecimiento y desarrollo. La DHT es más potente que la testosterona, principalmente por su mayor actividad y disociación más lenta del receptor androgénico. La actividad de 5-alfa reductasa ocurre al nivel de la piel y la dermis y es aumentada por los andróginos.

El uso de los medicamentos antiandrógenos invierten el desarrollo del pelo sexual.

El sistema enzimático transformador de T a DHT, una vez funcionante, lo es para toda la vida de la célula; en caso de que cese la acción de los andrógenos durante un tiempo, una nueva exposición de éstos, aunque sea por un breve período, pondrá de nuevo en desarrollo todo el mecanismo.

Los estrógenos también estimulan el crecimiento del vello, aunque se acepta que su acción fundamental es la de actuar como moduladores de los andrógenos. Es por eso que concentraciones iguales de andrógenos tienen menos efecto en personas con niveles más altos de estrógenos.

El crecimiento del vello en el ser humano se efectúa en etapas o ciclos. Existe el ciclo de crecimiento activo o anágena, la de reposo o telógena y la fase de involución o catágena. La duración de cada ciclo es diferente y específica de cada localización corporal, además, en una misma zona del cuerpo puede durar meses un ciclo y en otra, años. Es importante conocer que la terapéutica hormonal actúa poco o nada sobre el vello terminal en crecimiento activo; por el contrario se puede influir hormonalmente en la fase de telógeno y retardar la aparición de la etapa anágeno.

ASPECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS ANDRÓGENOS EN LA MUJER

Las fuentes de andrógenos en la mujer proceden de: 1. Los ovarios, en su componente estromal y 2. Las glándulas suprarrenales, principalmente en la zona reticular y en la transformación periférica de precursores, principalmente en grasa y músculo.6

Son 3 los andrógenos fundamentales circulantes en la mujer: testosterona (T), androstendiona (AND) y dehidroepiandrosterona (DHA) y su sulfato (S-DHA).

En el ovario, la AND es el principal precursor para la síntesis de testosterona y estrógeno. Los ovarios y las glándulas suprarrenales contribuyen normalmente, casi en la misma medida, a la producción de testosterona en la mujer. La secreción directa representa la mitad de la producción de T, o sea, proveniente de ovarios y suprarrenales (25 % cada glándula), mientras el 50 % restante deriva de la conversión periférica de precursores, fundamentalmente de la AND.

La T es el andrógeno más potente, relativamente 10 veces superior a la AND y 20, a la DHA.

Al nivel de las células de folículo piloso y por acción del sistema enzimático 5-alfa reductasa, se produce la unión de la DHT a un receptor citoplasmático específico. Este complejo DHT-receptor es trasladado dentro del núcleo donde interacciona con el ADN y se inicia la síntesis proteica específica de la acción androgénica. Posteriormente, se metaboliza la DHT mediante una alfa-cetorreductasa, por lo cual se origina el 3 alfa-androstendiol y el 3 beta-androstendiol, parte del cual pasa nuevamente a la circulación, por eso se ha planteado que la medición de estas sustancias en sangre periférica, traduciría mejor la actividad androgénica en el folículo piloso.

La androstendiona (AND) es de procedencia suprarrenal y ovárica, la producción periférica es despreciable. Se produce principalmente en el estroma ovárico y de forma especial en la teca de los folículos ováricos.

La DHA es el principal andrógeno producido en la corteza suprarrenal y biológicamente el menos activo, la mayor parte de DHA circulante está en forma de S-DHA. En ocasiones, estos andrógenos débiles superan en concentraciones de forma significativa a los niveles de T, así se explica porque el exceso de DHA o S-DHA puede ser causa de un hiperan-drogenismo.

Existen proteínas, principalmente una globulina, que tienen afinidad de transporte con los andrógenos. Estas tasas pueden ser elevadas en la mujer, lo cual determina que solo el 1 % de la T total sea libre (la activa biológicamente). No sólo existe la globulina portadora de andrógenos, sino también la albúmina y la transcortina.

Por eso, cualquier situación que disminuya la síntesis de proteínas transportadoras de andrógenos o de su unión a éstos (hipotiroidismo, exceso de andróginos, etc), repercute en un aumento de la fracción libre de los andrógenos, con el cuadro clínico de un hiperandrogenismo.

Es importante evaluar el aclaramiento metabólico de los andrógenos, pues se han descrito hiperandrogenismos con niveles normales de andrógenos.

ASPECTOS CLÍNICOS TRASTORNOS SUPRARRENALES

Adrenarquía prematura

La adrenarquía prematura puede ser causa de la pubarquía prematura, o sea, aparición precoz de vello púbico previo a los cambios puberales.

Estas niñas frecuentemente tienen maduración temprana, en ocasiones existe adelanto de la maduración ósea. En otras pacientes se constatan niveles normales de andrógenos, lo cual obliga a plantear que existe una mayor sensibilidad del tejido periférico (folículo piloso sexual). El mejor indicador de la adrenarquía es el DHAS superior a 40 mg/dL, en estas pacientes pueden encontrarse niveles de testosterona en valores intermedios de la pubertad. En estas niñas no existe virilización.

Algunos autores7 han señalado en un 40 % aproximadamente, la posibilidad de adrenarquía prematura en pacientes afectas de hiperplasia adrenal congénita, no clásica, leve.

Hiperplasia adrenal congónita (HAC)

Además de las formas clásicas, habitualmente bien definidas, se han descrito formas no clásicas de presentación tardía, en ocasiones en etapa puberal, también puede presentarse en otro grupo de pacientes una pubarquía prematura. Se señala que aproximadamente en el 5 % de las pacientes con hirsutismo diagnosticado en la adultez presentan una forma no clásica de HAC.

En estas pacientes8 es de valor el test de estimulación-rápida con tetracosactido (Synacthen), determinando 17 OH progesterona basal, 60 min posinyección.

El adelanto de la maduración ósea y la presencia de hipertensión arterial, son datos útiles para diagnosticar estos defectos enzimáticos.

Se han descrito cuadros de hiperandrogenismo en los déficit de 21 hi-droxilasa (1-6 %), 11 hidroxilasa y de 3 B-01-deshidrogenasa.9

Barnes y otros10 han señalado que aunque entre las mujeres hirsutas pueden existir algunas con defectos de 3-B-01-deshidrogenasa, a muchas de ellas se les puede categorizar como afectas de un síndrome de ovarios poliquísticos, con disregulación ovárica y adrenal de la secreción androgénica. Al parecer, el aumento de la actividad de la enzima P-450c 17 a en la corteza adrenal es la responsable de estas alteraciones. Igualmente otros autores11 consideran que es extremadamente raro el hiperandrogenismo en los pacientes con hiperplasia adrenal con defectos de 3-B-01-deshidrogenasa y 11-hidroxilasa.

Hiperadrenarquía exagerada

En estas pacientes, el ciclo menstrual parece normal, sin embargo, se ha señalado que este cuadro es la variante suprarrenal del síndrome de ovarios poliquísticos, estas pacientes tienen respuestas excesivas de 17-OH pregnenolona y de DHA a la ACTH.

La hiperadrenarquía exagerada es una causa frecuente de hirsutismo o acné que se inicia en etapas perimenárquicas. Se desconoce la causa de este cuadro, quizás sea una disregulación de la actividad suprarrenal de P-450c 17 a del mismo tipo que puede existir en el hiperandrogenismo ovárico.

Otras causas suprarrenales

Son varias. El síndrome de Cushing puede cursar con hiperandrogenismo, en los tumores suprarrenales virilizantes y en el carcinoma suprarrenal, se observan niveles excesivamente elevados de DHAS.

La resistencia de cortisol por una anormalidad funcional del receptor del glucocorticoides ocasiona una respuesta compensatoria elevada de ACTH, lo cual provoca una hipercortisolemia, pero sin manifestaciones de síndrome de Cushing. Puede existir en estas pacientes hipertensión con hipopotasemia. Otra posibilidad sería el metabolismo congénitamente exagerado de cortisol que se parece al cuadro de la resistencia al cortisol.

Finalmente, otras posibilidades que pueden ocasionar signos clínicos de hiperandrogenismo son la hiperprolactinemia y la acromegalia.

TRASTORNOS OVÁRICOS

Una causa frecuente asociada al hiperandrogenismo en la adolescente es el síndrome de ovarios poliquísticos, descrito clásicamente con los siguientes datos clínicos: trastornos menstruales, amenorrea, hirsutismo, obesidad, aumento de tamaño de los ovarios, engrosamiento de la túnica albugínea y microquistes foliculares ubicados en la zona subcortical ovárica. Sin embargo, en la actualidad se conoce que no siempre tienen que estar presentes todos los elementos antes señalados, se pueden presentar ovarios normales12 y hasta solo hipertecosis ovárica.

También la poliquistosis ovárica puede ser secundaria a una causa extragonadal como en las hiperplasias suprarrenales, en tumores productores de andrógenos o en hipotiroidismos primarios.

En el síndrome de ovarios poliquísticos se ha señalado que existe una secreción anómala de gonadotropinas, dada por un aumento de la amplitud y frecuencia de los picos de LH y disminución relativa de FSH, con reducción del cociente FSH/LH, además, de una secreción anómala de esteroides sexuales, péptidos foliculares y, quizás, de un compromiso suprarrenal en la producción de andrógenos.

Igualmente se ha asociado el hiperandrogenismo a la resistencia a la insulina. En el tipo A, existe un defecto de la unión de la insulina al receptor celular o un defecto posreceptor. Se conoce que las células del ovario humano son ricas en receptores de insulina.13,14

Se ha planteado15 que los pacientes con hiperinsulinemia asociada a hiper-secreción de LH pueden representar un sub-grupo del síndrome de ovarios poliquísticos con trastornos de la regulación de la secreción androgénica.

Al parecer, el hiperinsulinismo es capaz de estimular la síntesis excesiva de andrógenos en las glándulas esteroidogénicas.

En el tipo A, el hiperandrogenismo es a menudo severo, y resulta común la virilización y la hipertecosis ovárica. En el tipo B (de resistencia a la insulina) se señala que existen anticuerpos contra el receptor de la insulina y el hiperandrogenismo es ligero. En el C, existe un defecto del receptor a la insulina o posreceptor, se observa obesidad y el hiperandrogenismo es moderado.

TRATAMIENTO MÉDICO

En términos generales, el tratamiento depende de la causa que origina el hiperandrogenismo. Algunos signos de la androgenización son irreversibles, como los cambios de la voz o la hipertrofia del clítoris, a menos que se proceda quirúrgicamente. Otros síntomas se tardan años o meses en regresar o disminuir como sucede con el hirsutismo.

Lógicamente, si la paciente presenta una causa de hiperandrogenismo como son: los tumores productores de andrógenos, el hipercortisolismo endógeno, la hiperprolactinemia, la acromegalia, la obesidad, entre otros, al tratar y eliminar la causa desaparecerán progresivamente los síntomas.

La selección de los glucocorticoides es eficaz en la hiperplasia adrenal congénita. Se han utilizado en la adrenarquía exagerada, pero con menos efectividad.. No están indicados en la pubarquía prematura.

El tratamiento del hiperandrogenismo ovárico funcional (síndrome de ovarios poliquísticos), depende de los síntomas. Se ha utilizado acetato de medroxiprogesterona y píldoras anticonceptivas de estrógenos-progestágenos.

Un aspecto especial es el dirigido al tratamiento médico del hirsutismo dependiente de andrógenos. Las adolescentes que comienzan con hirsutismo y que tienen historia familiar de excesivo crecimiento del pelo son candidatas a este tipo de terapia.

Se han empleado diferentes procedimientos para remover el vello como son: la utilización de cremas depilatorias, electrólisis, etc., esta última es de valor al remover el pelo en algunas pacientes de forma permanente. Habitualmente estos procederes se utilizan asociados al tratamiento médico.16

SUPRESIÓN OVÁRICA

Contraceptivos orales

El componente progestágeno disminuye la producción ovárica de estrógenos y andrógenos por inhibición de la secreción de gonadotropinas. Los estrógenos, a su vez, incrementan la globulina transportadora de hormonas sexuales. También los progestágenos pueden unirse al receptor de glucocorticoides y causar una discreta disminución de la secreción adrenal androgénica.

Acetato de ciproterona

Es un progestágeno y un antian-drógeno. A dosis bajas (2 mg diarios) es efectivo para prevenir la ovulación. A dosis elevadas, suprime la función ovárica y tiene actividad antiandrogénica. Algunos autores16 señalan que sólo el 10 % mejora significativamente con el uso de los contraceptivos orales. Será analizado posteriormente como antiandrógeno.

GNRH (análogos)

Disminuyen la secreción esteroidea adrenal por inhibición de LH-FSH; pueden ser administrados de forma diaria por vía subcutánea, 2 ó 3 veces al día por spray nasal, mensualmente en inyecciones intramusculares de depósito y también, en administración mensual de implantes subcutáneos.

Los análogos de GNRH son más efectivos en las mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos e intenso hiperan-drogenismo,17 Estos medicamentos no tienen efecto sobre la secreción de andrógenos adrenales. Pacientes con niveles normales, o casi normales, de testosterona e hiperandrogenismo adrenal no responden bien a los análogos de GNRH.

Si se administran solos pueden provocar una supresión estrogénica al nivel de castración, por eso habitualmente se administran con mezclas de estrógenos y progestágenos y así se previene la posible desmineralización ósea que puede ocurrir de no utilizarlo asociado.

SUPRESIÓN ADRENAL

Alrededor del 1 % de las pacientes hirsutas tienen una hiperplasia adrenal congénita, variedad no clásica de presentación tardía; en estas personas está lógicamente indicada la administración de glucocorticoides. Sin embargo, Spritzev18 ha señalado que el hirsutismo de los déficit tardíos de 21 hidroxilasa a menudo responden mejor al tratamiento con antiandrógenos que a los glucocorticoides.

ANTIANDRÓGENOS

El antiandrógeno compite inhibiendo la unión de la testosterona y de la DHT al receptor androgénico.

Espironolactona

Es un antagonista de la aldosterona usualmente utilizada en el tratamiento de la hipertensión. Además, de su función antiandrogénica, es un débil progetágeno y un débil inhibidor de la síntesis de la testosterona. Habitualmente se utiliza en dosis de 25 a 100 mg 2 veces al día. A esta dosis usualmente existe mejoría del hirsutismo en el 70-75 % de las muje-res. El efecto colateral que ocasiona es el sangramiento vaginal, el cual puede desaparecer al reducir la dosis o al adicionar al tratamiento píldoras anticonceptivas.

Flutamide

Es un antiandrógeno utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata. Se indican dosis de 125 a 250 mg. 2 veces al día,19,20 ocasiona con frecuencia exceso de sudoración y aumento del apetito. Puede provocar daño hepático. No se recomienda para el tratamiento habitual del hirsutismo.

Acetato de ciproterona

Es un potente progestágeno con un efecto moderadamente potente antiandrogénico. Tiene una vida larga pues se almacena en el tejido adiposo.

Se ha utilizado a bajas dosis, 2 mg., asociado a un anticonceptivo oral (etinil estradiol), con disminución bastante efectiva del hirsutismo ligero, sin embargo, a dosis de 25 a 100 mg al día en los primeros 10 a 11 d del ciclo asociado a estrógenos, se le ha señalado un mayor efecto para el hirsutismo severo. Teóricamente el acetato de ciproterona es mejor en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos y niveles elevados de testosterona.

Más21 en nuestro país ha utilizado el acetato de ciproterona en 60 pacientes durante 12 meses con resultados satisfactorios, expresados en una disminución importante del índice de hirsutismo de estos pacientes.

INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA

El finasteride es un inhibidor de la 5 alfa reductasa utilizada en la hiperplasia benigna prostática. La dosis como tratamiento del hirsutismo es alrededor de 5 mg al día. No se debe administrar durante el embarazo ya que en animales de experimentación ha ocasionado inter-sexualidad.

En conclusión, el crecimiento del vello de forma anormal en el sexo femenino puede ser por un exceso de la secreción androgénica o por un aumento de la sensibilidad a los andrógenos, así que cualquier tratamiento etiológico debe estar dirigido principalmente a disminuir los niveles de andrógenos o inhibir su acción al nivel del folículo piloso.14

SUMMARY

The present knowledge about hyperandrogenism in girls and adolescents was reviewed. It was considered that this affection existed in any girl with premature or excesive growth of pubic hairs, acne and menstrual irregularity. The concept of pilosebaceous unit was reviewed and emphasis was made on the human hair growth cycles and on the physiological aspects of women's androgens. It was stressed that testosterone, androstanedione, dehydroepiandrosterone and their sulfates are fundamental andro-gens. The most frequent causes of hyperandrogenism in girls (premature adrenarche) and in adolescents (syndrome of polycystic ovaries) were analyzed. Finally, the different medical treatment for hirsutism were evaluated. It was concluded that the comprehensive evaluation of these patients is necessary and that the causal treatment is aimed at reducing the androgen levels or at inhibiting their action at the level of the hair follicle.

Subject headings: HYPERANDROGENISM/etiology; ANDROGENS/physiology; HYPERANDROGENISM/therapy.

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Recibido: 20 de febrero de 1997. Aprobado: 10 de noviembre de 1997.

Dr. Francisco Carvajal Martínez. Instituto Nacional de Endocrinología, Zapata y C, El Vedado, Ciudad de La Habana, Cuba, CP. 10400.

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