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Rev Cubana Farm 1998;32(1):21-7
Instituto de Farmacia y Alimentos

Diseño y evaluación de la formulación de tabletas de pimozida 1 y 4 mg

Beatriz Tamargo Santos,1 Vivian Tolosa Cubela,2 Ileana Perdomo López,1 Antonio Iraizoz Colarte3 y Juan Benítez Caballero4 1 Profesora Asistente.
2 Aspirante a Investigadora.
3 Doctor en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Auxiliar.
4 Especialista A en Control de Medicamentos.

RESUMEN

Se estudiaron diferentes formulaciones de tabletas de pimozida en dosis de 1 y 4 mg, diseñadas con el objetivo de obtener una formulación que cumpla con los parámetros establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos XXII para el control de la calidad del producto terminado, así como los requerimientos necesarios para su revestimiento. Entre las formulaciones establecidas la denominada PP cumplió con los parámetros de calidad establecidos, antes y posterior al revestimiento. Los resultados obtenidos en el estudio de vida en estante de las tabletas revestidas fabricadas a escala semiindustrial demostraron que hasta 1 año posterior a la fabricación, éstas cumplen con las especificaciones establecidas en la Farmacopea, lo cual soporta la factibilidad para su escalado al nivel industrial.

Descriptores DeCS: QUIMICA FARMACEUTICA/métodos; PIMOZIDA/análisis; COMPRIMIDOS CON REVESTIMIENTO ENTERICO/análisis; POLVOS/análisis; CALIDAD DE MEDICAMENTOS; EVALUACION DE MEDICAMENTOS; DISEÑO DE DROGAS. La pimozida es un fármaco que está incluido en el grupo de los neurolépticos y antipsicóticos dosificados como psicofármacos, los cuales tienen acción sobre el sistema nervioso central. Es un análogo de las difenilbutilpiperidinas obtenidas a partir de las butirofenonas y se usa en el tratamiento del síndrome Gilles de la Tourette y diferentes afecciones psiquiátricas.1,2

Este fármaco es insoluble en agua,3 por lo tanto, para su administración en forma sólida requiere especial atención el tamaño de partícula y el comportamiento

de éste en la formulación por la modificación que puede sufrir la velocidad de disolución, factor determinante en la biodisponibilidad de un fármaco.4 Se ha establecido un rango de tamaño de partícula como parámetro fundamental en las farmacopeas, con un estándar oficial, para lo cual se ha definido el término micronizada como la partícula finamente pulverizada cuyo tamaño se corresponde en el orden de las micras.5 Diferentes técnicas basadas en el incremento de la superficie de contacto de polvos muy poco solubles en el medio de disolución mediante el empleo de solventes o dispersiones sólidas en polímeros hidrosolubles, muestran que un decremento en el tamaño de la partícula sugiere un aumento de la razón de disolución.6,7

La pimozida además de presentarse en bajas dosificaciones de 1 y 4 mg debe protegerse de la luz directa,8,9 por lo que es necesario diseñar una formulación que garantice su protección. Teniendo en cuenta estos antecedentes, el trabajo estuvo encaminado a comprobar que la materia prima cumpla con los requerimientos de pureza y de tamaño de par-tícula requeridos para ser administrada en forma de tabletas, evaluar diferentes formulaciones mediante los controles de calidad exigidos en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP XXII) antes y posterior a su revestimiento y realizar un estudio de vida en estante con la formulación idónea para ambas dosis.

MÉTODOS

Control de calidad y caracterización de la materia prima. El control de calidad de la materia prima de importación se basó en la realización de los ensayos establecidos en la USP XXII, para corroborar de esta manera los resultados plasmados en el certificado del control de calidad del fabricante; para todos los ensayos, se utilizó como patrón pimozida base USP XXII.

Análisis del tamaño de partícula y pureza. Para determinar el tamaño de partícula se empleó una microcomputadora ISM compatible <386>, 33 Mhz acoplada a un microscopio Opton. Se realizaron mediciones de diferentes partículas individuales de la materia prima mediante la microscopia de exploración con rayos X, para lo cual se colocan las partículas de la muestra a ensayar sobre un portaobjeto, a las que se les puede adicionar algún solvente en el cual la muestra no sea soluble para lograr una mejor separación de éstas. Mediante la ayuda de un programa computadorizado, denominado MADID, se calcula el área, diámetro y tamaño de un número representativo de partículas que componen la muestra (n=30). Con todas las determinaciones realizadas se calcula la media y la desviación estándar de la media.

Para la caracterización de la pureza mediante la determinación de la temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial, se empleó un equipo Mettler TA, modelo 3000 con una celda DSC 20. El análisis se realiza tanto a la materia prima como al patrón de referencia. Para ello se pesa una cantidad de sustancia entre 1 y 10 g en un crisol de aluminio previamente tarado y se coloca seco en la celda, con un rango de calentamiento entre 25 y 250 EC a una velocidad entre 4 y 5 EC/min, ploteando los resultados a un intervalo de 2 EC/min.

Diseño de las formulaciones. Las formulaciones estudiadas se diseñaron con la adición de distintos excipientes en cada una (anexo), mediante el método de compresión directa para la fabricación de las tabletas (Fórmula IA) y la vía húmeda tradicional en la elaboración de los granulados (Fórmula IIA, IIB, III, IV y PP). Para la formulación de la cubierta de revestimiento se emplearon los componentes siguientes: polietilenglicol 20 000 (FN XV), talco (USP XXII), dióxido de titanio (USP XXII), acetoftalato de celulosa (FN XVI), color amarillo 3 lake tartrazina, dosis 4 mg y color rojo 3 lake eritrocina, dosis 1 mg (USP XXII) disueltos en solventes certificados de calidad reactivos para uso farmacéutico, los cuales se pierden durante el proceso de producción.

Control de calidad del producto terminado. Para el ensayo de disolución se empleó un disolutor Erweka modelo DT 6. Las determinaciones cuantitativas se realizaron en un espectrofotómetro UV-Vis UVIKON modelo 930, utilizado además para las determinaciones cuantitativas en el ensayo de uniformidad de dosis. Se usó un cromatógrafo líquido de alta resolución de 2 bombas reciprocantes de la firma JASCO (Japón) con un inyector Rheodine de loop de 20 mL y n detector UVIDEC-100-V con longitud de onda variable, y se empleó para el análisis de las muestras una columna cromatográfica Spherisorb ODS 1, con un tamaño de partícula del relleno de 5 mm y dimensiones de 4 x 250 mm (LKB).

En los ensayos donde fue necesario la separación de impurezas mecánicas y extracción con solventes se empleó una centrífuga mlw, modelo T 23D y como medio de agitación mecánica una zaranda HS modelo 501 D.

Los ensayos de disolución y uniformidad de dosis según la USP XXII, se realizaron previamente a los núcleos sin revestir de dosis 4 mg para seleccionar primeramente la formulación que respondiera a estos análisis, y posteriormente una vez revestida, realizar todos los ensayos exigidos para el control de la calidad en dicha monografía, con 3 lotes fabricados de cada dosis a escala semiindustrial10,11 En los análisis se utilizó agua destilada certificada de calidad farmacéutica, reactivos Merck puros para análisis y las pesadas se efectuaron en una balanza Sartorius con precisión 10-4/g.

RESULTADOS

Control de calidad y caracterización de la materia prima de pimozida. Esta materia prima se presenta como un polvo blanco cristalino, insoluble en agua, débilmente soluble en éter y alcohol, y libremente soluble en cloroformo. Al analizar sus espectros ultravioleta e infrarrojo son similares a los obtenidos por la muestra patrón, con un punto de fusión por el método óptico de 217,9 EC. Los ensayos correspondientes: residuo de ignición, metales pesados y pérdida por desecación no fueron superiores al 0,2; 0,002 y 0,05 % respectivamente.

En la determinación de impurezas ordinarias por cromatografía en capa delgada se observó solamente la mancha correspondiente al fármaco, con un valor de Rf de 0,6, similar al Rf de la mancha del patrón, y se obtuvo en la cuantificación del fármaco un valor de 100,24 %.

Los resultados del área, diámetro y tamaño de partícula promedio mostraron valores respectivos en el orden de las micras de: 0,6 " 0,04; 88,7 " 2,4 y 15,1 " 8,5. Los termogramas obtenidos para el análisis de pureza correspondiente tanto de la materia prima como del patrón presentaron un comportamiento similar; la temperatura de fusión de la materia prima es de 218,3 EC mientras que la del patrón es de 218,4 EC, similares en ambos casos al valor obtenido por el método óptico. El parámetro depresión que nos da la medida de las impurezas presentes en la muestra tiene un valor de -0,24 para la materia prima y -0,14 para el patrón, mientras que el porcentaje de pureza para la primera es de 99,34 % y para la segunda de 99,66 %, lo que revela un comportamiento análogo de ambas ante las pruebas realizadas.

Control de calidad del producto terminado. Las diferentes formulaciones ensayadas (tabla 1), respondieron satisfactoriamente a los ensayos de evaluación tecnológica, como las pruebas fisicoquímicas de los granulados y, fisicomecánica y tecnólogicas de las tabletas.

TABLA 1. Formulaciones ensayadas de tabletas de pimozida, núcleos de 1 y 4 mg.
 
Componentes
Pimozida (principio activo) 
IA
IIA
IIB
III
IV
PP
USP XXII
x
x
x
x
x
x
Lactosa USP XXII
x
x
x
x
x
x
Celulosa microcristalina            
(pH 10) USP XXII
x
x
x
!
!
!
Polivinilpirrolidona             
USP XXII
x
x
x
x
x
x
Dióxido de silicio             
USP XXII
x
x
x
x
x
x
Almidón de maíz             
USP XXII
x
x
x
x
x
x
Carboximetilalmidón             
USP XXII
x
x
x
!
!
!
Sacarosa USP XXII
x
x
x
!
!
!
Encompress USP XXII
x
!
!
!
!
!
Poloxámero # 188             
USP XXII
x
!
!
!
!
!
Estearato de magnesio             
USP XXII
!
x
x
x
!
x
Acido cítrico USP XXII
!
!
x
!
!
!
Crosscarmelosa USP XXII
!
!
!
x
x
x
Disolvente (calidad             
reactivo) USP XXII
!
!
!
x
x
x
Polietilenglicol             
20000 FN XV
!
!
!
!
x
!
Propilenglicol USP XXII
!
!
!
!
!
x
Los resultados obtenidos al practicarse la uniformidad de dosis a las formulaciones IA, IIA y IIB mostraron que ninguna de ellas responden a este ensayo, pues en el caso de la IIA más de una tableta estuvo fuera del intervalo 85-115 % y en las 2 primeras el coeficiente de variación fue superior al 6 % .

Las formulaciones III y IV cumplieron el ensayo de uniformidad de dosis, sin embargo, no ocurrió así en el ensayo de la disolución de la formulación IV donde mostró un solo valor satisfactorio, mientras que la formulación III cumplió con ambas pruebas. Los núcleos de 2 lo-tes de pruebas fabricados al nivel de laboratorio para cada dosis de formulación PP cumplen la uniformidad de dosis (tabla 2), con valores superiores en el coeficiente de variación para las tabletas de 1 mg; el procentaje del principio activo liberado es superior al mínimo establecido para el nivel S1 en todos los lotes (85 %), con mejores resultados en el caso de las tabletas de 1 mg (tabla 2).

TABLA 2. Uniformidad de contenido, núcleos de 1 y 4 mg, formulación PP, escala de laboratorio
 
Lote 1
Lote 2
Lote 1
Lote 2
 
(4 mg)
(4 mg)
(1 mg)
(1 mg)
Muestras 
%
%
%
%
1
99,25
96,13
112,11
101,44
2
104,75
99,76
109,54
108,95
3
101,00
97,61
108,84
104,16
4
101,00
101,26
113,25
106,10
5
99,50
98,75
99,93
102,56
6
99,50
99,07
108,75
103,93
7
101,25
98,04
105,16
102,97
8
98,75
99,82
108,49
105,67
9
100,25
97,49
105,27
103,58
10
102,25
95,21
100,91
98,59
CV (%)
1,76
1,81
4,09
2,73
Límite de aceptación: 85-115 %; CV (%) menor del 6 %.

TABLA 3. Ensayo de disolución, núcleos de 1 y 4 mg, formulación PP, escala de laboratorio
 
Lote 1
Lote 2
Lote 1
Lote 2
 
(4 mg)
(4 mg)
(1 mg)
(1 mg)
Muestras 
%
%
%
%
1
91,31
95,76
98,33
101,37
2
96,69
91,41
106,07
102,57
3
99,39
89,93
107,35
103,40
4
88,05
88,99
108,99
104,35
5
94,07
97,04
110,72
98,24
6
88,42
107,88
99,70
94,85
Límite de aceptación: no menos del 85 % disuelto, Q + 5 %, Q = 80 %, nivel de aceptación S1.

Los resultados correspondientes al control de calidad realizado a 3 lotes de tabletas revestidas de pimozida de cada dosis (fórmula PP) elaboradas a escala semiindustrial, cumplieron satisfactoriamente con todas las especificaciones y límites exigidos en la Farmacopea.

Estudio de vida en estante. Los lotes semiindustriales de tabletas revestidas de pimozida de 1 y 4 mg (fórmula PP) almacenadas y envasadas en las condiciones señaladas, no presentaron variaciones en su descripción y características organolépticas. En cuanto a los ensayos de identificación, valoración y disolución de ambas dosis se mostró que estas tabletas mantienen todos los parámetros dentro de los límites establecidos en la Farmacopea, aun transcurrido 1 año posterior a su elaboración.

DISCUSIÓN

La materia prima de pimozida cumplió con todos los controles exigidos por la Farmacopea de los Estados Unidos, dado que los ensayos realizados responden a los límites señalados en dicha monografía. Ello corrobora los resultados plasmados en el certificado de calidad del fabricante, por lo que puede emplearse en la fabricación de las tabletas; en este caso se cuenta con una materia prima de alta pureza y con un tamaño de partícula que cumple con el requisito establecido, para que una vez administrada en forma de tabletas pueda cumplimentar el ensayo de disolución y así no es necesario micropulverizarla antes de elaborar la tableta.

Como fue necesario proteger las tabletas de pimozida de la luz se utilizó una película de revestimiento, por lo que fue imprescindible realizar a los núcleos de las tabletas los ensayos de disolución y uniformidad de dosis, con el objetivo de garantizar antes del revestimiento valores cercanos al 100 % de liberación del fármaco a los 45 min en el nivel de aceptación S1. De esta forma se podría garantizar que las tabletas revestidas cumplieran con lo estipulado en la USP XXII para ambos ensayos.

Las formulaciones IIA y IIB constituyen el desarrollo de 2 formulaciones nuevas elaboradas por vía húmeda tradicional, debido a que la formulación IA elaborada por compresión directa no cumplió ambos ensayos. Estas formulaciones (IIA y IIB) se diferencian de la formulación IA en que se elimina el poloxámero # 188 y el fosfato dicálcico dibásico dihidratado, este último por sus características fisicoquímicas tiende a disminuir la velocidad de disolución. En el caso de la formulación IIB a diferencia de la IIA se utiliza además ácido cítrico, por lo que se esperaba que este componente al incrementar la acidez del medio desplazaría por el efecto del ion común el equilibrio hacia la forma no disociada, lo cual favorecería la absorción del medicamento. Los resultados correspondientes mostraron que los núcleos analizados de la IIB no cumplieron con el ensayo de disolución pues no rebasaron en ningún caso el 85 % necesario para ello, por lo tanto se introdujeron cambios que permitieran una mejora apreciable en el comportamiento analítico.

El diseño de las formulaciones III y IV se diferencia con las anteriores en que se disuelve el principio activo en la mínima cantidad de un solvente adecuado para su incorporación en la masa, paralelamente se sustituye el explotab por el acdisol añadido en ambas formulaciones extragranular e intragranularmente para favorecer la disolución. Estas formulaciones se diferencian en que la formulación III presenta estearato de magnesio y la IV polietilenglicol 20 000 el cual tiene también propiedades como lubricante; este cambio entre ambas se hizo pensando en que quizás el estearato de magnesio por sus propiedades hidrofóbicas pudiera actuar negativamente sobre la velocidad de disolución del fármaco, sin embargo, se pudo apreciar que éste no retardó la velocidad de liberación de la pimozida.

Estos resultados revelan una mayor efectividad del acdisol como agente desintegrante y la influencia positiva del empleo del solvente. No obstante, como los valores de disolución oscilan en porcentajes cercanos al límite (85 %) en un tiempo de 45 min y era obligado alcanzar valores superiores en los porcentajes de fármaco disuelto se diseñó la formulación denominada PP, la cual difiere de la III en que se añade propilenglicol como puente de solubilidad para mejorar los valores de disolución una vez que los núcleos sean revestidos.

Las formulaciones de ambas dosis cumplieron con los requerimientos para realizar su revestimiento y su escalado al nivel semiindustrial. Los resultados correspondientes al control de calidad de las tabletas revestidas y elaboradas a dicha escala permiten considerar la ejecución de las pruebas de escalado al nivel industrial.

Con el estudio en estante de los 3 lotes semiindustrial de las tabletas revestidas de cada dosis, se corroboró la estabilidad física y química en las condiciones descritas durante dicho intervalo de tiempo, lo que avala la factibilidad tecnológica para la producción a escala industrial de estas tabletas.

SUMMARY

Different formulations of Pimozide 1 and 4 mg tablets designed to obtain a formulation that meets the parameters established by the United States Pharmacopeia XXII for controlling the quality of the finished product, as well as the necessary requirement for its coating, were studied. Among these formulations, the so-called PP fulfilled the established quality parameters before and after coating. The results obtained in the shelf life study of the coated tablets made at semiindustrial scale showen that even one year after their making they meet the specifications established by the Pharmacopeia, which supports the feasibility for their scale-up at industrial level.

Subject headings: CHEMISTRY, PHARMACEUTICAL/methods; PIMOZIDE/analysis; TABLETS, ENTERIC-COATED/analysis; POWDERS/analysis; DRUG QUALITY; DRUG EVALUATION; DRUG DESIGN.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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  8. USP DI. Drug information for the health care professional. 9 ed. Easton: The United States Pharmacopoeial Convention; 1989; vol 1:1783-5.
  9. USP DI. Drug information for the health care professional. 13 ed. Easton: The United States Pharmacopoeial Convention; 1993;vol 1:2274-6.
  10. United States Pharmacopoeial Convention. USP XXII. United States Pharmacopoeial. 22 ed. Easton: Mack Printing;1990:1085-6.
  11. United States Pharmacopoeial Convention. USP XXII. Supplement. IV. United States Pharmacopoeial. 22 ed. Easton: Mack Printing;1990:2488-9.
Recibido: 15 de abril de 1997. Aprobado: 6 de agosto de 1997.

Lic. Beatriz Tamargo Santos. Instituto de Farmacia y Alimentos. Ave. 23 No. 21 entre 214 y 222, municipio La Lisa, Ciudad de La Habana, Cuba.

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