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Rev Cubana Farm 2003;37(2)

Farmacodivulgación

Servicio Nacional de lnformación sobre Teratología, Centro Regional de Medicamentos y Terapéutica, 24 Claremont Place, Newcastle upon Tyne NE 2 4HH. Reino Unido

Teratógenos - Primera parte*

Dra. Patricia McElhatton, MSc, PhD. Cbiol, MlBiol

Resumen

Los riesgos y beneficios de la farmacoterapia durante el embarazo siguen siendo difíciles de evaluar. En el presente artículo, que consta de dos partes, se establecen algunos principios generales de teratogenia y de prescripción durante el embarazo, se enumeran los medicamentos con efectos fetotóxicos o teratógenos conocidos y se describen los problemas específicos causados por productos que actúan en el sistema nervioso central. Entre esos problemas cabe citar dismorfismo facial y defectos del tubo neural causados por los anticonvulsivos, posibles defectos cardiacos por el litio y posible síndrome de abstinencia por los antidepresivos.

Principios generales

Introducción

Algunos medicamentos, cuando se toman durante el embarazo, pueden causar daño al bebé en desarrollo (es decir, son teratógenos). Sin embargo, muchas mujeres todavía toman medicamentos durante el embarazo, a menudo antes de darse cuenta de su estado. En un estudio realizado en el Reino Unido, alrededor de 35 % de las mujeres tomaron medicamentos, excepto hierro y suplementos de vitaminas, por lo menos una vez durante el embarazo y 6 % durante el primer trimestre.1

Teratógenos

Un agente es teratógeno si su administración a la madre embarazada causa anomalías estructurales o funcionales en forma directa o indirecta al feto o al niíío después de nacer, aunque no se observen sino hasta una etapa avanzada de la edad adulta.2-5 Por lo tanto, la toxicidad fetal puede ocurrir en cualquier etapa del embarazo, no sólo en el primer trimestre. La escala de efectos teratógenos se presenta en el cuadro 1.

CUADRO 1. Efectos provocados por los teratógenos

Anomalías cromosómicas
Deficiencia de implantación del producto de la concepción
Absorción o aborto del embrión recién formado
Malformaciones estructurales
Retraso del crecimiento intrauterino
Muerte fetal
Disfunción neonatal, por ejemplo, sordera
Anomalías del comportamiento
Retraso mental

 

Detección de los efectos teratógenos

La tasa de malformación espontánea en bebés recién nacidos en Europa es de 2 a 3 %. Esto dificulta la detección de un aumento de la incidencia de ese trastorno de origen medicamentoso: para estar razonablemente seguro de que un medicamento duplica la incidencia de paladar hendido (el número de casos previstos es inferior a 1:1000), se necesitaría un estudio de 23.000 embarazos.6 Aun en casos de amelia y focomelia, un defecto raro sumamente grave, se necesitó un periodo aproximado de 10 años y el análisis de varios centenares de bebés mal formados para establecer una relación causal con la talidomida.

Principios de teratogenia

Poco se sabe sobre los mecanismos teratógenos específicos, pero se han formulado algunos principios generales.3, 5
Casi todos los medicamentos administrados durante el embarazo son para la madre, y el feto es receptor por casualidad. Por lo tanto, es importante equilibrar el riesgo de los efectos medicamentosos para el feto con los riesgos de la falta de tratamiento de la enfermedad de la madre para ambos. Por desgracia, a menudo se desconocen los efectos gestacionales de un medicamento determinado y, en la mayoría de los casos, éste lleva una advertencia que desaconseja su uso durante el embarazo, a menos que los beneficios potenciales sean superiores a los riesgos (por lo general, no definidos) o que esté contraindicado.

No hay una barrera placentaria específica para el paso de medicamentos, de manera que el feto queda expuesto inevitablemente y, si bien un agente puede ser beneficioso o al menos inocuo para la madre, puede ser nocivo y aún mortal para el embrión o el feto. Los efectos teratógenos suelen depender de la dosis; los agentes pueden actuar en forma sinérgica; y el momento de la administración después de la concepción reviste importancia crítica para determinar los efectos para el feto. Los riesgos también pueden variar de una persona a otra como resultado de variación genética en el metabolismo de los medicamentos o de otros factores.

Receta de medicamentos durante el embarazo

Los principios generales de teratogenia ayudan a orientar la prescripción de medicamentos a las mujeres embarazadas.
El tratamiento medicamentoso debe administrarse solo si es realmente necesario. Puesto que el feto está expuesto a un gran riesgo durante el primer trimestre, en lo posible es preciso demorar el tratamiento hasta una etapa más avanzada del embarazo. Cuando se necesite tratamiento, debe administrarse la dosis eficaz mínima de un solo agente si las circunstancias lo permiten e interrumpir el tratamiento lo más pronto posible. Es mejor evitar nuevos medicamentos por la obvia escasez de información al respecto. Los medicamentos de venta libre y otros remedios también pueden ser fetotóxicos y conviene aconsejar a las mujeres embarazadas que consulten a su médico general o a un farmacéutico antes de tomarlos. En lo posible, es mejor evitar el uso de teratógenos conocidos (cuadros 2 y 3) por completo en mujeres fecundas. Cuando se conoce la naturaleza de anomalías potenciales, un ultrasonido al final del primer trimestre del embarazo y después puede dar información precisa sobre la edad del embarazo y permitir detectar anomalías mientras todavía se pueda practicar un aborto terapéutico.

Agentes específicos

Agentes con efectos en el sistema nervioso central

Antiepi/épticos. Los lactantes de madres epilépticas tratadas con anticonvulsivos presentan un aumento del doble o del triple de la incidencia de malformaciones graves y leves, 22, 23 aunque tienen 90 % de posibilidades de ser normales.
No hay una técnica epidemiológica ideal para separar los efectos de los medicamentos y la enfermedad en el feto.23
La polifarmacoterapia está asociada con un mayor riesgo, pero éste puede guardar relación con la gravedad de la epilepsia materna.

Son ambiguos los datos sobre la posibilidad de que las convulsiones maternas durante el embarazo influyan o no en la frecuencia de malformauones.24 Las crisis epilépticas maternas frecuentes y prolongadas pueden causar aborto
espontáneo, hemorragia intracraneana y parto prematuro. En casos extremos, las alteraciones de la corriente sanguínea placentaria y el traspaso de oxígeno y nutrientes al feto pueden ocasionar hipoxia fetal con bradicardia y lesión cerebral. Por lo tanto, es importante continuar el tratamiento antiepiléptico durante todo el embarazo y mantener un buen control de las crisis.

CUADRO 2. Medicamentos con efectos fetotóxicos conocidos cuando se toman en el primer trimestre del embarazo

Medicamentos tomados por la madre Posible efecto para el bebé
lnhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina-ll Hipoplasia pulmonar y renal, hipocalvaria 7
Antiepilépticos Defectos cardiacos, faciales y de las extremidades, retraso mental, defectos del tubo neural
Citotóxicos Varios defectos,8 aborto,9 retraso del crecimiento, mortinatalidad
Drogas Varios defectos,10 retraso del crecimiento intrauterino11
Etanol
Síndrome de alcoholismo fetal12,13
Hormonas, andrógenos
Virilización del feto femenino
Dietilestilbestrol Anomalías genitales en bebes de ambos sexos, efecto carcinógeno
transplacentario, adenocarcinoma vaginal
Otros estrógenos
Feminización del feto masculino
Litio Defectos cardiovasculares y otros14
Misoprostol, como abortivo
Secuencia de Mobius15
Retinoides
Talidomida
Defectos auditivos, cardiovasculares y óseos, disfunción del sistema nervioso central16
Warfarina Reducción de las extremidades y otros defectos
Hipoplasia nasal, condrodisplasia punteada17

 


CUADRO 3. Medicamentos con efectos fetóxicos conocidos cuando se toman en el segundo y tercer trimestre del embarazo

Medicamento tomado por la madre Posible efecto para el bebé
Inhibidores de la ECA y antagonistas
de los receptores de la angiotensina-ll
Oligohidramnios, retraso del crecimiento, hipoplasia pulmonar y renal, hipocalvaria, convulsiones neonatales, hipotensión, anuria7,18
Aminoglucósidos
Sordera, lesión vestibular19
Antidepresivos Síntomas de abstinencia en el periodo neonatal
Antiepilépticos Retraso mental,(?) autismo, síndrome de Asperger
Antagonistas de los adrenorreceptores b (?) Retraso del crecimiento intrauterino, bradicardia neonatal, hipoglucemia20
Benzodiazepinas Síndrome del recién nacido hipotónico, depresión respiratoria neonatal, síntomas de abstinencia
Citotóxicos Retraso del crecimiento intrauterino, mortinatalidad
Dietilestibastrol Adenocarcinoma vaginal, efecto carcinógeno transplacentario
Drogas Disfunción del sistema nervioso central, retraso del crecimiento intrauterino
Narcóticos

Depresión respiratoria neonatal, sintomas de abstinencia

Antinflamatorios no esteroides (?) Prolongación del embarazo y del trabajo de parto, cierre prematuro del conducto arterioso, hipertensión pulmonar neonatal
Fenotiazinas Sintomas de abstinencia en el periodo neonatal, termorregulación deficiente, efectos extrapiramidales
Retinoides
Disfunción del sistema nervioso central16
Salicilatos Hemorragia fetal y neonatal
Hormonas sexuales Virilización del feto femenino y feminización del feto masculino
Sulfonamidas
Hiperbilirrubinemia, ictericia nuclear
Tetraciclinas Mancha de los dientes deciduos, deficiencias del crecimiento óseo
Warfarina y cumarina

Hemorragia fetal, anomalías del sistema nervioso central21

 

Algunos medicamentos, como los barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, oxazolidinas, fenitoína, primidona, succinamidas y ácido valproico, han guardado relación con malformaciones. Entre estas últimas se destacan los casos de dismorfismo facial caracterizado por amplio espaciamiento entre los ojos, depresión del puente nasal, labio leporino y paladar hendido, mandíbula pequeña, orejas bajas y frente estrecha; anencefalia y espina bífida; defectos cardiacos; hipospadias; y anomalías de las extremidades.

Litio. Las sales de litio son el tratamiento preferido para los trastornos bipolares durante el embarazo. Cruzan la placenta y las concentraciones plasmáticas fetales son similares o superiores a las maternas.25 La farmacocinética del litio cambia durante el embarazo y es preciso modificar la receta y la vigilancia para mantener la concentración dentro de la escala terapéutica. En cualquier momento puede ocurrir toxicidad fetal, relacionada con toxicidad materna. Además, el tratamiento con litio durante el embarazo puede aumentar el riesgo de defectos cardiovasculares, particularmente la anomalía de Ebstein, en proporción de 4 a 12 %. Sin embargo, en un reciente informe especializado se llega a la conclusión de que ninguno de los estudios en personas publicados hasta la fecha proporciona suficiente información sobre la respuesta a la dosis para poder hacer una evaluación cuantitativa del riesgo.14 Algunos efectos adversos más raros son arritmias fetales y neonatales, mortinatalidad, polihidramnios después de poliuria fetal, bocio neonatal e ictericia neonatal. También se ha notificado el "síndrome del recién nacido hipotónico" caracterizado por taquipnea, taquicardia, cianosis, hipotonía, letargo y deficiencia del reflejo de succión. Los datos del seguimiento de un pequeño número de niños nornales expuestos a litio in utero indican que no hay secuelas excesivas hasta los 5 años de edad.

Si es posible, conviene suspender el litio durante el primer trimestre de embarazo. De lo contrario, se recomienda un ultrasonido del corazón del feto más o menos a las 20 semanas del embarazo.

Antidepresivos. No hay pruebas epidemiológicas de una relación entre el tratamiento con antidepresivos tricíclicos y una incidencia mayor de defectos congénitos o de otros resultados adversos del embarazo. Están sin confirmar las afirmaciones ocasionales de efectos adversos.26-29 Se han notificado síntomas de abstinencia de corta duración en el periodo neonatal, como nerviosidad, hiperexcitabilidad, mioclonía, convulsiones y problemas de succión, especialmente en bebés prematuros o pequeños para su edad. Un limitado número de datos basados en 80 niños de edad preescolar no indicó ningún efecto adverso en el desarrollo neurológico, como en el cociente general de inteligencia y el desarrollo del lenguaje y del comportamiento.27

La intoxicación con tricíclicos puede causar toxicidad materna grave, incluso convulsiones, coma y arritmia, con el consiguiente daño para el feto.

lnhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. La fluoxetina es el único medicamento de esta clase que se ha estudiado exhaustivamente durante el embarazo, pero los datos obtenidos no mostraron ningún aumento en la tasa de malformación ni en la incidencia de aborto espontáneo.25 Un informe de una incidencia mayor de tres o más anomalías leves carece de datos clínicos y es difícil de evaluar.30 La exposición in utero a la fluoxetina no afectó el desarrollo neurológico de 55 niños de edad preescolar.27 Un estudio de la exposición del recién nacido a la fluoxetina durante el tercer trimestre del embarazo no mostró ningún aumento significativo de la tasa de complicaciones posnatales,31 pero el uso crónico o alrededor del término del embarazo ha guardado relación con síntomas de abstinencia en el periodo neonatal en algunos casos.32,33 Hasta ahora no hay pruebas claras de que el citalopram, la fluvoxamina, la paroxetina o la sertralina acarreen un riesgo mayor de toxicidad fetal o de otras complicaciones del embarazo.34,35

Se sabe que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina causan trastornos hemorrágicos y hematomas en adultos y se han notificado dos casos de hemorragia en recién nacidos expuestos a fluoxetina y paroxetina, espectivamente, en el periodo prenatal.33

lnhibidores de la monoaminoxidasa. Estos inhibidores han causado una elevada incidencia de toxicidad en el ser humano. Existe una posible interacción con la tiramina, que se encuentra en los alimentos y las bebidas con alto contenido de proteínas y puede producir una crisis hipertensiva aguda. No hay pruebas claras de fetotoxicidad causada por fenelzina o tranilcipromina.25 En un informe reciente de casos se discutió la relación entre esos inhibidores y las anomalías cardiacas, el hipertelorismo y otros defectos.36 No se encontraron datos sobre el uso de modobemida durante el embarazo. Estos inhibidores pueden exacerbar la hipertensión durante el embarazo, conducente a alteraciones de la corriente sanguínea placentaria, particularmente a hipoperfusión placentaria. Eso puede tener graves consecuencias para el crecimiento y el desarrollo del feto. No se encontraron informes en que se describan los efectos específicamente relacionados con los inhibidores de la monoaminoxidasa para el recién nacido.

Bupropión. El bupropión se creó en un principio como antidepresivo y desde entonces se ha vendido como un producto sin nicotina que ayuda a abandonar el hábito de fumar. Es un débil inhibidor de la captación neuronal de noradrenalina, serotonina y dopamina. No hay estudios controlados sobre la exposición al bupropión durante el embarazo en el ser humano. Los datos prospectivos recolectados por el fabricante indican que la exposición inadvertida al bupropión no guarda relación con un riesgo mayor de toxicidad fetal. El fabricante ha establecido un registro de bupropión para vigilar el resultado de los datos del embarazo. Los datos basados en 209 embarazos expuestos a bupropión, 166 en el primer trimestre, indicaron que no había un riesgo mayor de malformaciones ni de aborto espontáneo.37

La amitriptilina y la imipramina son los medicamentos preferidos para el tratamiento de la depresión durante el embarazo, a partir del tiempo de empleo y los datos acumulados sobre su falta de fetotoxicidad. Los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina son más inocuos en los casos de administración de una dosis excesiva. Hasta que se disponga de más datos, la fluoxetina debe reservarse para uso en mujeres embarazadas cuando la amitriptilina o la imipramina carezcan de eficacia o sean mal toleradas o para las mujeres consideradas expuestas a riesgo mayor de suicidio. Los inhibidores de la recaptación de la serotonina y la noradrenalina y los diversos antidepresivos de fabricación más reciente se deben evitar hasta cuando se disponga de más datos. Los inhibidores de la monoaminoxidasa se deben evitar en lo posible por su inherente toxicidad materna y por la falta de datos publicados sobre su inocuidad durante el embarazo. Si es apropiado desde el punto de vista clínico, conviene disminuir gradualmente la dosis de antidepresivo de 3 a 4 semanas antes de la fecha prevista del parto para reducir al mínimo los síntomas de abstinencia.

Los médicos del Reino Unido pueden obtener más información dirigiéndose al Servicio Nacional de Información sobre Teratología. Los detalles para entrar en contacto con ese servicio se encuentran en el British National Formulary y en http://www.ncl.ac.uk/pharmsc/entis.htm .

Summary

A bibliographic review of professional competence was made and concepts of competence, evaluation and conditions to create evaluative tools were analyzed. The different levels of professional performance were described according to Miller´s model. Reference was made to the newest evaluation test, the objective structured clinical examination, which is one of the most complete methodologies at present, although it is made clear that the evaluation is carried out under a created and simulated situation. It is concluded that the bases for making the evaluative tools that will measure the competence or incompetence of our medical sciences professionals should be structured.

Subject headings: CLINICAL COMPETENCE; PROFESSIONAL COMPETENCE; EVALUATION; INTENSIVE CARE.

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*Tomado de: Adverse Drug Reaction Bolletin 2002; No. 213 abril:21-5.

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