Centro Nacional de Información de Ciencias Médicas
El exemestano, un inhibidor de aromatasa, se convierte en una nueva esperanza
para muchas mujeres con cáncer de mama, al evitar la reaparición
de tumores de forma más efectiva que el tamoxifeno, medicamento que actualmente
se usa en primera línea como terapia hormonal para combatir esta enfermedad,
en un ensayo clínico, aleatorizado y a doble ciego, que involucró
a 4 742 pacientes de 37 países.1,2
El estudio fue coordinado por el Imperial College London, bajo los auspicios
del Breast International Group y patrocinado por el consorcio farmacéutico
Pfizer, actual propietario del Aromasin, nombre comercial del exemestano, obtenido
originalmente por la empresa Pharmacia.3
Las neoplasias de mama comprenden un conjunto de enfermedades que varían
en severidad desde las benignas a las altamente malignas, aunque el 80 % de
la totalidad de los tumores de mama son benignos.4
El cáncer de mama es el más frecuente en las mujeres y la segunda
causa de muerte por cáncer en pacientes del sexo femenino, según
el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Para el año 2000, la Asociación
Americana del Cáncer (ACS) estimó que habría 184 200 nuevos
casos y 41 200 muertes por esta afección en los Estados Unidos. Su incidencia
es muy superior en los grupos de mayor edad y de estado socioeconómico
alto (posiblemente debido a niveles de estrógeno más elevados
por una mejor nutrición, menarquia temprana y una ingesta excesiva de
grasas). La incidencia del cáncer de mama aumenta después de los
40 años, y aproximadamente el 80 % de todos los casos se da en mujeres
mayores de 50 años. La edad media del diagnóstico es de 64 años.4
En Cuba la incidencia de cáncer de mama fue la primera por localización
en el sexo femenino en 1999, con 2 324 casos, para una tasa ajustada de 34,8
por 100 mil habitantes, y en el 2000 fue la segunda (después del cáncer
de piel), con 2 067 casos y una tasa ajustada de 30,0 por 100 mil habitantes.
Mientras que la mortalidad fue de 1 118 muertes en el 2001 y 1 121 en el 2002
(provisional), superior a la de los años 1970 y 1980, en los cuales fue
de 427 y 663 muertes, respectivamente. La tasa por 100 mil habitantes fue de
10,2 (1970), 13,3 (1980) y 19,9 (2001 y 2002).5,6
Numerosas investigaciones demostraron que el estrógeno estimula el crecimiento
de las células cancerosas en las mamas y, ya en 1896, George Beatson
había observado que los tumores de mama en mujeres premenopáusicas
se reproducían a veces después de practicar la ooforectomía,
por lo que se establecieron 3 estrategias para reducir la llegada del estrógeno
a su receptor: la acción bloqueadora de los receptores de estrógeno
en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas (tamoxifeno, raloxifeno);
la disminución del nivel de estrógeno en sangre en mujeres posmenopáusicas,
por la acción de los inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol,
exemestano); y la destrucción de los receptores de estrógeno en
mujeres posmenopáusicas (fulvestrant).7
El tamoxifeno es un modulador selectivo de los receptores de estrógeno,
y es lo que se denomina un agonista-antagonista (posee efectos antiestrogénicos
en algunos tejidos, como el mamario, y efectos proestrogénicos en órganos
como el útero, el corazón y los huesos). Se emplea desde hace
años como tratamiento de primera línea para tratar cánceres
de mama y prevenir la recurrencia de la enfermedad, pero a menudo pierde su
eficacia al cabo del tiempo y puede de nuevo estimularse el crecimiento del
cáncer de mama. Esto motivó que en los últimos años
se desarrollaran otros medicamentos, como los inhibidores de aromatasa y el
antagonista de los receptores de estrógeno, fulvestrant, además
de probarse como terapia dosis bajas de estradiol en tumores de mama resistentes
al tamoxifeno.8,9
La enzima aromatasa convierte normalmente el andrógeno en estrógeno,
en mujeres posmenopáusicas, por lo que la acción de los inhidores
de aromatasa es la de impedir esa transformación.10
La eficacia de los inhibidores de aromatasa en el tratamiento del carcinoma
de mama ya era conocida desde la introducción de la aminoglutetimida,
en los inicios de la década de los 80. Esta demostró su eficacia
al compararse como tratamiento de primera o segunda línea con tamoxifeno
o progestágenos, pero la incidencia y severidad de sus efectos colaterales
(en parte por su inhibición no específica de la aromatasa, al
afectar la síntesis adrenal de glucocorticoides y mineralocorticoides)
limitó de manera significativa su uso.11
La disponibilidad de nuevos inhibidores de aromatasa de tercera generación
más selectivos, como anastrozol y letrozol (no esteroidales de acción
reversible), y más recientemente exemestano (esteroidal de acción
irreversible), con un perfil de toxicidad menor, permitió abrir nuevas
fronteras en su uso. Los trabajos iniciales se realizaron comparando su eficacia
y toxicidad con las del acetato de megestrol, tratamiento estándar hasta
ese momento, en pacientes que recaían tomando tamoxifeno, y con receptores
estrogénicos positivos o desconocidos e intervalos libres de enfermedad
o de progresión más o menos prolongados. Los 3 demostraron en
estudios fase III su superioridad con respecto al acetato de megestrol, tanto
en términos de respuesta, como de sobrevida libre de progresión
y sobrevida global.11,12
El exemestano (Aromasin) salió al mercado en 1999 y ya en los primeros
años de la presente década comenzaron a publicarse los primeros
artículos sobre sus resultados favorables en el control del cáncer
de mama metastásico.12,13
En el último ensayo clínico que comparó el exemestano con
el tamoxifeno, publicado en la New England Journal of Medicine del 11 de marzo
de 2004; la muestra abarcó a 4 742 mujeres de 37 países, que habían
tenido cáncer de mama unilateral y llevaban tratándose con tamoxifeno
2-3 años, de las cuales fueron asignadas aleatoriamente 2 362 al tratamiento
con exemestano (25 mg/día oral) y 2 380 para continuar recibiendo tamoxifeno
(20 mg/día oral). Los resultados a los 30,6 meses fueron los siguientes:
449 casos tuvieron recurrencia local o metastásica, cáncer de
mama contralateral o muerte (183 en el grupo del exemestano y 266 en el del
tamoxifeno); las muertes totales fueron 93 en el grupo del exemestano y 106
en el del tamoxifeno; y se produjo cáncer de mama contralateral en 9
pacientes del grupo del exemestano y en 20 del grupo del tamoxifeno. En cuanto
a las reacciones adversas, el grupo del exemestano tuvo una incidencia más
alta de artralgia, diarrea y disturbios visuales, así como osteoporosis
creciente y fracturas (72 contra 53); mientras que en el grupo del tamoxifeno
fueron más comunes los sangramientos vaginales y los calambres musculares,
así como los acontecimientos tromboembólicos (55 contra 30). También
en el grupo del tamoxifeno hubo una mayor cantidad de pacientes que desarrollaron
un segundo cáncer primario no de mama (53 contra27), sobre todo de endometrio,
pulmón y melanoma.14
Este estudio concluyó que la terapia con exemestano, después de
2-3 años con tamoxifeno, brinda una sobrevivencia perceptible respecto
a los 5 años de terapia estándar con tamoxifeno.14
A pesar de estos resultados, Piccart-Gebhart MJ, del Instituto Jules
Bordet, de Bruselas, Bélgica, en un análisis de las fortalezas
y debilidades de este estudio, entre las limitaciones incluyó el poco
tiempo para evaluar la sobrevivencia y la seguridad, así como la carencia
de información sobre el estado de los receptores de estrógeno
para el 17 % de la muestra.15
Además, señaló que la descontinuación temprana del
estudio se pudo basar en diferencias significativas en los índices de
recaída distante, pero que para evaluar la sobrevivencia distante libre
de enfermedad se habría podido esperar un año más antes
de divulgar, así como que es necesario estudiar las afectaciones posibles
en los sistemas osteoarticular y cardiovascular y en las funciones cognitiva
y sexual. Y sugirió que debe haber una compensación mejor entre
el deseo de informar a las mujeres y la sociedad rápidamente sobre una
terapia más eficaz para una enfermedad potencialmente mortal y la necesidad
de recoger datos sólidos sobre su seguridad. Estas recomendaciones se
discutirán con el Breast International Group y posiblemente con el North
American Breast Intergroup.15
No obstante, en otras publicaciones se ha planteado que el exemestano, por su
estructura esteroidal, parece tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo
lipídico y óseo, lo cual puede atribuirse a sus efectos androgénicos,
que no tienen el anastrozol y letrozol, al ser compuestos no esteroidales;16
y en un ensayo clínico fase II con 122 pacientes, se concluyó
que el exemestano no afecta los niveles de colesterol ni los índices
aterogénicos, factores de riesgo de enfermedades coronarias, pero sí
ejerce un efecto beneficioso sobre los niveles de triglicéridos;17
así como en un ensayo preclínico en ratas ovariectomizadas se
observó que el exemestano prevenía la pérdida de hueso.18
Por último, un ensayo piloto con 18 pacientes evidenció que la
administración conjunta de exemestano y tamoxifeno no afecta los parámetros
farmacocinéticos y farmacodinámicos del primero y la combinación
es bien tolerada y activa, por lo que sugiere continuar estos estudios.19
En fin, si algo ha quedado claro es que se ha producido un avance importante
en el tratamiento del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas
y, aunque el tamoxifeno haya sido la terapia estándar desde hace unos
20 años, el desarrollo de una tercera generación de inhibidores
de aromatasa, que inhiben con eficacia la síntesis de estrógeno
y que tienen pocas reacciones adversas, entre los cuales el más reciente
e innovador es el exemestano, amplía las opciones de la terapia endocrina
contra el cáncer de mama, sobre todo en las pacientes que hacen resistencia
al tamoxifeno, y por tanto aumentan las posibilidades en el control de esta
enfermedad y las esperanzas de vida de aquellas que la padecen.
Recibido: 8 de enero de 2004. Aprobado: 13 de febrero de 2004.
Lic. Manuel Cué Brugeras. Centro Nacional de Información
de Ciencias Médicas. Infomed. Calle 25 entre M y N, el Vedado, municipio
Plaza de la Revolución, Ciudad de La Habana, Cuba.
1 Especialista en Información CientíficoTécnica.