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Rev Cub Farm 2004; (Supl Esp)

Toxicología

Estudio de sensibilización del HeberNem en curieles

Odette Beiro Castro, Gastón García Simón, Onelio Carballo Hondal, Yamilka Ramírez Núñez, Arturo Valdivieso García y Luis A. Dios

Centro Nacional de Toxicología. Avenida 31 y 114. Teléfonos: 260 9681 extensión 430, 261 6354. Dirección electrónica: cenatox@infomed.sld.cu
Grupo de Control Biológico (Laboratorios LIORAD).
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Camagüey.

Los nemátodos son una de las especies más fitopatogénicas en la agricultura, existiendo para el control de los mismos agentes químicos y biológicos. El Corynebacterium paurometabolum cepa 924, es una cepa bacteriana con posibilidades de ser empleada como nematicida (HeberNem). El objetivo de este estudio es determinar el potencial de este producto para desarrollar reacciones de hipersensibilidad retardada. Se utilizaron 30 curieles albinos jóvenes de ambos sexos que se distribuyeron aleatoriamente en el grupo tratado (20) y control (10). Fase de inducción: se utilizó el sistema de parche el en el flanco previamente rasurado, aplicando el vehículo o el HeberNem este último a la concentración de 108 ufc/mL los días 0, 6 al 8 y del 13 al 15. Se aplicó el producto mediante el sistema antes mencionado en el otro flanco de los animales tratados en la primera fase, estando el parche en contacto con la piel por 6 horas. Para clarificar los resultados obtenidos se llevó a cabo un segundo desafío con un nuevo grupo control. Durante el estudio se determinó el peso corporal de los cobayos y semanalmente, además se evaluaron las reacciones eritematosas, edematosas así como la formación de costras. No se observó alteración en el peso corporal, ni lesiones en la piel de índole eritematosa o edematosa, ni ningún animal sensibilizado debido a la aplicación del producto. El HeberNem no es un alergeno potencial de acuerdo a los resultados obtenidos en el ensayo.

 

Estudio de sensibilización del HeberNem en ratas

Odette Beiro Castro, Gastón García Simón, Onelio Carballo Hondal, Yamilka Ramírez Núñez, Arturo Valdivieso García y Luis A. Dios

Centro Nacional de Toxicología. Avenida 31 y 114. Teléfonos: 260 9681 extensión 430, 261 6354. Dirección electrónica: cenatox@infomed.sld.cu
Grupo de Control Biológico (Laboratorios LIORAD).
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Camagüey.

El nematicida biológico HeberNem, elaborado a base de Corynebacterium paurometabolum cepa 924, es capaz de controlar efectivamente la fitopatogenia de las poblaciones de nemátodos en varias cosechas de interés. Los compuestos que se hallen en contacto con la piel, deberán ensayarse para determinar la toxicidad que dosis altas de los mismos puedan provocar a nivel dérmico, lo que constituyó el objetivo del presente estudio. Se utilizaron 10 ratas Wistar (5 por sexo) a las cuales se les afeitó un 10 % de la superficie corporal, para aplicar 24 horas después 4mL/ rata de 200 g que contenía el producto a una dosis de 108 ufc/mL, dejándose en contacto con la piel durante 24 horas. Se realizaron observaciones clínicas diarias durante 14 días y se pesaron los animales los días 1, 7 y 14. Se realizó la necropsia de los animales el día 14 del experimento y se analizaron macroscópicamente los siguientes órganos: corazón, pulmones, riñones, hígado, estómago, bazo y piel. No se observó ningún signo clínico atribuible a la administración del producto y en cuanto al peso corporal se detectó una ganancia de peso entre una y otra semana para ambos sexos. En las necropsias no se encontraro alteraciones macroscópicas para ninguno de los órganos. No se produjo toxicidad observable por lo que se considera potencialmente no tóxico por esta vía, bajo las condiciones de nuestro experimento.


Estudios de irritabiliad / infectividad / patogenicidad dérmica y oftálmica del HeberNem en conejos

Odette Beiro Castro, Gastón García Simón, Onelio Carballo Hondal, Yumirlet Ortega Pérez, Yamilka Ramírez Núñez, Arturo Valdivieso García y Luis A. Dios

Centro Nacional de Toxicología. Avenida 31 y 114. E-mail: cenatox@infomed.sld.cu
Grupo de Control Biológico (Laboratorios LIORAD).
Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Camagüey.

El HeberNem es un bioplaguicida producido nacionalmente para el control de los nemátodos. Como parte de la evaluación de su seguridad procedemos a evaluar el potencial irritante que sobre la piel y ojos pudiera implicar el contacto con las mismas. Irritabilidad dérmica se aplicaron 0.5 mL de HeberNem, a una concentración de 3.5 x 109 ufc/ mL, durante 4 horas, en tres sitios de piel en igual número de conejos machos de la línea F1. Durante 72 horas se examinaron los signos de eritema y edema a intervalos. Irritabilidad oftámica se utilizaron dos grupos experimentales uno constituído por el HeberNem (3.5 x 109 ufc/ mL) y otro constituído por su vehículo, a ambos se les aplicaron 0.1 mL de uno u otro producto en el ojo derecho, sirviendo el ojo izquierdo como control. Se realizaron valoraciones de estructuras oculares en distintos tiempos. En ambos estudios se determinó la infectividad del microorganismo. ritabilidad dérmica: El Indice de Irritación de 0.0. rritabilidad oftámica. No se presentaron alteraciones en ninguna de las estructuras oculares. El índice de Irritación fue de 2.33 y 3.37 para el vehículo y el producto, respectivamente. El microorganismo no infectó las estructuras dérmicas u oftálmicas. El HeberNem no provocó irritabilidad ni infectividad.

 

Estudio de la toxicidad dosis límite repetida (28 días) de la spirulina p. administrada por vía oral a ratas s/d

María Boffill Cárdenas, Carmen Sánchez Álvarez, Maria Antonia Torres, Maybel Hernández Arenciabia, Belkis Verdecias y Alexander Roca

La Espirulina es una microalga verde-azul que pertenece al Reino de las Moneras, Subreino Procariota Cianofita, Clase Cianophyciae, Orden Nostocales, Familia Oscillatoraceae, Género Arthrospira y especies que son cuatro: máxima, platensis, fusiforme y subsalsa. Durante más de 30 años, miles de publicaciones científicas en todo el mundo documentan la seguridad y beneficios nutricionales y terapéuticos de la Espirulina . Esta alga ha sido consumida por millones de personas en mas de 40 países de todo el planeta durante ese período. Sin embargo la variedad que es cosechada en Cuba no tiene realizado las pruebas de evaluación subcrónica lo que constituye el objetivo de este trabajo. El producto se aplicó por vía oral por un período de 28 días de forma consecutiva, siempre a la misma hora de la mañana (8:00 am). El nivel de dosis a ensayar será de 1000mg/Kg. A un volumen variable a partir de una solución cuya concentración será de 50mg/ml. Se establecieron 4 grupos de trabajo de 30 ratas S/D cada uno, el control, el tratado con espirulina, el tratado con el vehículo y el grupo centinela con 10 ratas. Los resultados encontrado ponen de manifiesto que no se presenta toxicidad significativa en el tratamiento con dicha alga a pesar de usar una dosis muy alta de la misma.

 

Evaluación de los efectos tóxicos sistémicos del ozono gaseoso aplicado en dosis repetidas (28 días) a ratas por vía rectal

María Boffill, Geidy Lorenzo, Raiza Méndez, Yisel González, Emilio Monteagudo, Carmen Sánchez, Carlos Martínez, Douglas Fernández, Freisman Blanco, Luis Días , Danay Heredia, Rosa Maria Bermúdez y Belkis Verdecía

Unidad de Toxicologia Experimental (UTEX). Instituto Superior de Ciencias Medicas Serafin Ruiz de Zarate Ruiz

La aplicación rectal del ozono con fines terapéuticos ha demostrado efectos beneficiosos en el tratamiento de afecciones tales como: cáncer rectal, fístulas, colitis ulcerativa, colon irritable, retinitis pigmentaria, atrofia del nervio óptico, demencia senil, entre otras. Es un método ampliamente usado en Rusia, Alemania y Cuba, bajo supervisión médica. En Cuba, específicamente, han sido tratados más de 250 000 pacientes, sin existir reportes de reacciones adversas. Para el registro de este gas como medicamento, se hace necesaria la realización de estudios en animales que avalen la eficacia y seguridad de este tratamiento. Es por ello que el objetivo de este trabajo fue la evaluación de los efectos tóxicos sistémicos tras la aplicación repetida (28 días) de este gas. El estudio fue llevado a cabo en ratas Sprague Dawley, de ambos sexos, con un pero comprendido entre 160- 220g de pv. Se formaron 5 grupos experimentales: los grupos I, II, III recibieron tratamiento con la mezcla Ozono/Oxígeno en dosis de 160, 400 y 1000 µg/Kg de pv; el grupo IV (Control), recibió oxígeno y el grupo V (Centinela), recibió la dosis de 1000 µg/Kg de pv. La concentración de ozono en todos los casos fue de 40 µg/mL. Durante el experimento se controlaron los pesos corporales de forma semanal, se observaron y registraron los signos y síntomas clínicos diariamente, y se realizaron estudios hematológicos y bioquímicos a los 7 días y al final del experimento. Finalmente los animales fueron sacrificados y se realizaron estudios anatomopatológicos macroscópicos y microscópicos de los órganos y tejidos seleccionados para este fin. Se concluyó que la aplicación rectal del ozono en dosis repetidas (28 días) no produce evidencias de toxicidad sistémica imputables al tratamiento.

 

Impacto de la consulta comunitaria de toxicología clinica. Guanabacoa. Período agosto 2002-febrero 2004

Jahazel del Corral García, Rafael Moya Díaz, Reinaldo Hevia Pumariega, Ángel Suárez Escandón y Emilio del Corral Morales

Se realizó un estudio retrospectivo, transversal y descriptivo a los 105 pacientes (100%) atendidos en la Consulta Comunitaria de Toxicología Clínica de Guanabacoa en el periodo comprendido de Agosto del 2002 a Febrero del 2004, con el objetivo de explorar el comportamiento sociodemográfico, clínico y etiológico de dichos pacientes. Para el análisis de los resultados se utilizo el método de frecuencias relativas. Se evaluó el impacto de dicha consulta a nivel comunitario mediante la aplicación de estudios cualitativo mediante la técnica de Grupo Focal Estructurado no Dirigido. Esta consulta de Toxicología Clínica constituye la primera experiencia en el país en el acercamiento de este tipo de servicio en la comunidad. Obtuvimos que de los 83 pacientes (79.1%) intoxicados, las mujeres fueron las más afectadas con 49 pacientes (59.1%), el grupo atareo más afectado fue el de 35-44 años con 26 pacientes (31.4%), además tuvimos 14 pacientes no intoxicados (13.3 %), 4 expuestos (3.8 %) y 4 pacientes con ingestión (3,8 %). Dentro de las circunstancias el abuso fue la que más predominó con 53 pacientes (63,9%), y la causa, el tabaquismo 45 pacientes (54,2%), seguido de las intoxicaciones alimentarías 13 (15,7%) y los medicamentos 12 (14,5%). La totalidad de los pacientes entrevistados consideraron que la consulta comunitaria es útil, igual opinión tuvieron la mayoría de los familiares y el personal de salud. La mayoría de los pacientes la consideraron accesible. La resolutividad se ve afectada por no contar con los medios diagnósticos adecuados.

 

Consideraciones teórico-prácticas que sustentan las potencialidades para el uso como medicamento de un nitrovinilfurano

Remigio Cortés Rodríguez; Antonio Pérez Donato; Osmany Marrero Chang; Rafael Sosa Martínez y Víctor Cortés Rodríguez

La actividad biológica de los nitro-vinilfuranos es ampliamente conocida desde el pasado siglo. Sin embargo, el interés por estos compuestos se acentúo en la década de los 60 cuando comenzaron a emplease como aditivos alimentarios y preservos de bebidas alcohólicas. El descubrimiento en la década de los 70 de que los nitrofuranos son mutágenos y cancerígenos, ha provocado que con frecuencia se confundan estas dos series de compuestos, aspecto que ha limitado su uso y ha aumentado las exigencias y el rigor de los ensayos toxicológicos (mutagénesis, teratogénesis y carcinogénesis) por parte de las agencias regulatorias. En el presente trabajo pretendemos exponer la estrategia que se ha seguido, por parte de investigadores de una institución cubana, para la evaluación toxicológica de un derivado furil etilénico que presenta una acción combinada bactericida y fungicida. En este caso se ha demostrado en la práctica (ensayos toxicológicos in vivo e in vitro), a partir de fundamentos teóricos, que existen diferencias estructurales que definen las propiedades biológicas de estas dos series de compuestos. El rigor científico de los ensayos ha permitido registrar y comercializar en nuestro país un medicamento para uso veterinario, así como efectuar ensayos clínicos tanto en Cuba como en el extranjero con un formulado para en humanos.

 

Efectos de un análogo de brasinoesteroides en larvas de mosquitos A. Aegypti

Gema P.Davison, Ricardo Restrepo , Gregorio Martínez , Francisco Coll y Olga Sonia León

Centro de Investigaciobes y Evaluaciones Biológicas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana. Cuba.
Laboratorio de Productos Naturales. Facultad de Química. Universidad de La Habana. Cuba.
Instituto Colombiano del Petróleo. ECOPETROL. Piedecuesta. Santander. Colombia.

Muchos compuestos naturales son capaces de modular el crecimiento y reproducción de los algunos animales por acción directa sobre su sistema hormonal. En los insectos muchas clases de fitoquímicos, incluyendo los brasinoesteroides y sustancias relacionadas interfieren con la muda y la reproducción. Los efectos antiecdisteroides del pesticida DI-31, cetona polihidroxilada análoga de brasinoesteroides, fueron probados en larvas de mosquitos Aedes aegypti en dos sistemas de exposición diferentes. Luego de la exposición estática de las larvas de primer instar durante 19 días, los valores calculados de NOEC, LOEC y LC50 fueron 0.03, 0.036 y 0.04 mg/mL, respectivamente. La exposición semistática de las larvas de cuarto instar durante 19 días reveló una susceptibilidad ligeramente menor (NOEC 0.03 mg/mL, LOEC 0.036 mg/mL, LC50 0.049 mg/mL). En ambos casos la mortalidad fue inmediata y el desarrollo larval muy demorado. Este estudio sugiere que el A. aegypti pudiera ser un bioindicador endémico útil para el estudio de sustancias hormonalmente.

 

Estudio de la actividad antigenotóxica de un brasinoesteroide in vivo

Ivón González Blanco, Raimara González, Silvia Díaz Llera y Francisco Coll Manchado

Centro de Investigaciones y Evaluaciones Biológicas, Instituto de Farmacia y Alimentos. Ave 23 / 214 y 222, Lisa. Ciudad de la Habana.
Laboratorios de Productos Natural. Facultad de Química. Universidad de la Habana.

Los brasinoesteroides son productos de origen natural que estimulan los procesos de elongación y división celular. El DI-31 es un miembro de esta familia sintetizado en nuestro país. Estudio toxicológicos realizados demuestran que este producto no es tóxico, ni genotóxico, ni ecotóxico. Además se ha demostrado sus acciones protectoras in vitro sobre el ADN frente al daño oxidativo producido por diferentes concentraciones de peróxido de hidrógeno en leucocitos humanos; resultado este de gran relevancia pues se conoce que estas fitohormonas tienen similitudes con los esteroides en mamíferos y que poseen actividad antiecdisteroide pero no se reporta en la literatura su posible actividad protectora en células de vertebrados. Por estas razones decidimos evaluar el efecto protector in vivo sobre el ADN mediante el Ensayo Cometa, empleando la Ciclofosfamida y la Bleomicina como mutágenos que operan por mecanismos diferentes. Los grupos de DI-31 fueron tratados durante 7 días hasta recibir las dosis de 0.03, 0.3, 3, 30 mg/Kg respectivamente en el octavo día se realizó el reto, 24 horas después se tomaron muestra de sangre y se realizó el Ensayo Cometa. Como resultados obtuvimos que el DI-31 no presentó actividad antigenotóxica en el modelo empleado.

 

Organización de la toxicología a nivel hospitalario. un año de experiencia

Alida Olga Hernández Mullings, Juana Maggie Torriente Valle, Reynaldo Bartolomé Hevia Pumariega, Oramis Sosa Palacio, Maday E. Pasos y Alexander Meras Rojas

Hospital Pediátrico "Juan Manuel Marquez". 2004.

A escala mundial se ha producido un incremento en el número de personas expuestas y afectadas por sustancias químicas, dentro de ellas la población pediátrica ocupa un lugar significativo. Se presenta la organización de la Toxicología en el Hospital Pediátrico "Juan Manuel Marquez" con el objetivo de brindar atención médica calificada al paciente intoxicado agudo y eliminar o minimizar los efectos a largo plazo de dichas sustancias. Se estructuró a partir de Noviembre del 2002 contando con los servicios de: Cuerpo de Guardia, Laboratorio clínico, Servicio clínico, Consulta externa, Farmacia, Biblioteca y Departamento de estadísticas. En el 2003 los resultados fueron: en el centro de urgencias se instaló un algoritmo de actuación para la atención al paciente intoxicado, botiquín antitóxico con 92,8% de completamiento, elaboración e implementación del plan de recepción masiva de intoxicados y se brindó asistencia a 906 pacientes afectados. Los exámenes de analítica toxicológica se realizaron en el Centro Nacional de Toxicología como se previó. El servicio clínico contó con un especialista en Pediatría previamente adiestrado, los ingresados ascendieron a 134. Se efectuó la consulta de Toxicología con frecuencia quincenal, realizándose 24 consultas con 96 atenciones médicas. La farmacia hospitalaria coordinó las acciones que garantizaron la política de antídotos. La biblioteca contó con la literatura fundamental de la especialidad, así como medios cibernéticos para el acceso a bases de datos y sitios importantes de la Toxicología. El departamento de estadística controló y registró los datos en la atención a pacientes y se integró al subsistema de vigilancia epidemiológica de intoxicaciones del MINSAP. La implementación de la organización de la Toxicología se efectuó según lo previsto y reportó beneficios en la asistencia al paciente intoxicado, no exentos de perfeccionamientos.

 

Daño sensitivo-motor por ciguatera

Reynaldo Hevia Pumariega, Jahazel del Corral García, Javier Herrera Acosta, Alida Hernández Mullings, Aymé Hernández Hernández y María Más Corona

Centro Nacional de Toxicología. CENATOX. 2004.

Introducción: Es bien conocida la relación entre exposición a sustancias tóxicas y afección del sistema nervioso periférico. La ciguatera provoca manifestaciones neurológicas múltiples, duraderas y en su inmensa mayoría periféricas. Objetivos: Demostrar y tipificar la existencia de alteraciones del sistema nervioso periférico en el curso de la ciguatera. Método: Se realizaron estudios de neuroconducción sensitivos y motores de nervios periféricos (medianos, peroneos y surales) a los pacientes con diagnostico de ciguatera de 10 a 60 días de evolución atendidos en la consulta de enfermedades por toxinas marinas del CENATOX en el periodo Abril 2002-Enero 2003. Resultados: Se realizaron 129 estudios, siendo positivos 52 (40,3%), el sexo masculino fue el más dañado 65,4% y la edad promedio de los afectados 49,2 años. Se detectaron 18 tipos de peces relacionados con la enfermedad; las manifestaciones neurológicas más frecuentes fueron: Acroparestesias, parestesias periorales, disestesias paradójicas y mialgias las que no difirieron significativamente en los pacientes con estudios normales y alterados; los reflejos se modificaron en el 38,5% de los pacientes con neuroconducción patológica. La desmielinización (92,31%) y las axonopatías (7,7%) fueron los daños encontrados, se afectaron fibras sensitivas y motoras con predominio de las primeras, los 3 nervios explorados se alteraron principalmente los medianos (71,21%). Conclusiones: La ciguatera produce daño sensitivo y motor en el sistema nervioso periférico, fundamentalmente desmielinizante con predominio de nervios medianos.

 

Intoxicación por calamar. Controversia entre ciguatera o envenenamiento neurotóxico por mariscos. A propósito de un caso

Reynaldo Bartolomé Hevia Pumariega, Luisa Marisela Hernández Alarcón, Raúl González Pérez y Alida Olga Hernández Mullings.

Centro Nacional de Toxicología. CENATOX. 2004.

Las intoxicaciones por ingestión de especies del mar son procesos patológicos causados por toxinas sintetizadas por plantas marinas (biotoxinas) y que llegan al hombre a través de la cadena alimentaria; entre las más frecuentes se encuentran: envenenamiento amnésico por mariscos, envenenamiento neurotóxico por mariscos, intoxicación paralítica por mariscos, envenenamiento diarreico por mariscos, biointoxicación por venepurinos, intoxicación por tetradotoxina y la más conocida de todas "la ciguatera". Se presenta el caso de un paciente femenina de 29 años de edad que 30 minutos después de consumir grandes cantidades de calamar comienza a presentar polidipsia, parestesias en lengua y piel, náuseas y vómitos; posteriormente se añaden al cuadro clínico disestesias paradójicas, lagrimeo, escotomas visuales, caída del cabello e insomnio. La evolución se extendió por más de tres semanas. El diagnóstico se centró entre el envenenamiento neurotóxico por mariscos y la ciguatera, a pesar de no ser el calamar una de las especies característicamente relacionadas con estas enfermedades, se sugiere por el cuadro clínico, evolución prolongada y determinadas características de habitad y alimentación del calamar una posible transferencia al hombre de las toxinas productoras de ciguatera.


Estudio toxicológico de cuatro representantes de la serie analoga de los de 1-O-alquil gliceroles. Ensayo de toxicidad aguda por vía oral

José Luis León, Miguel Bilbao Díaz, Maite Casanova3 y Yolanda Valdés Rodríguez

Departamento de Química Básica. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana.
Departamento de Farmacología y Toxicología. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana.
Centro de Estudios para las investigaciones y Evaluaciones Biológicas. Instituto de Farmacia y Alimentos. Universidad de La Habana.

Los éteres de glicerofosfolípidos (ET) han sido ampliamente estudiados por sus efectos farmacológicos en el tratamiento de tumores malignos y en las disregulaciones inmunológicas. Teniendo en cuenta que los 1-O-alquilgliceroles (AG) poseen la estructura basica de los ET, se ha investigado los efectos farmacológicos mediante modelos in vivo e in vitro de estos compuestos. Los resultados mostraron que los AG de origen marino como los sintéticos poseen efectos antiinflamatorios, antitumorales, inmunoadyuvantes y antidrepanocitarios. Sin embargo, hasta la fecha no se había realizado un estudio toxicológico con vistas al registro del producto, por lo que se realizó un estudio de toxicidad aguda, por vía oral, a los obtenidos por síntesis química. En los experimentos fueron utilizados ratones OF-1 de ambos sexos, a una dosis de 2000 mg/kg de peso. Según los resultados estos compuestos no ocasionan la letalidad a las dosis estudiadas, aunque se observaron algunos signos tóxicos en los animales, aparentemente debido a una depresión profunda del sistema nervioso central. Sin embargo, no se observaron modificaciones macroscópicas en los órganos examinados.

 

Evaluación de los efectos irritantes rectales del ozono gaseoso aplicado a conejos

Geidy Lorenzo, María Boffill, Raiza Méndez, Leonardo Rodríguez Peña, Carlos Martínez y Rosa Maria Bermúdez.

Unidad de Toxicologia Experimental (UTEX). Instituto Superior de Ciencias Medicas Serafín Ruiz de Zarate Ruiz

La aplicación rectal del ozono es una terapia ampliamente usada en Alemania, Cuba y Rusia, bajo supervisión médica, pero tiene pobre aceptación en otros países. Su efectividad ha sido demostrada en afecciones tales como fístulas, cáncer rectal, colitis ulcerativa, colon irritable, retinitis pigmentaria, atrofia del nervio óptico, demencia senil, entre otras. En Cuba, específicamente, han sido tratados más de 250 000 pacientes, sin reportes de reacciones adversas. Para el registro legal de este gas como medicamento, se requiere de la realización de estudios en animales que avalen su eficacia e inocuidad. Es por ello que nuestro trabajo estuvo encaminado a evaluar los efectos irritantes del ozono sobre las estructuras rectales. El ensayo fue llevado a cabo en conejos albinos, machos, de más de 2 Kg de peso corporal. Se formaron tres grupos experimentales de 3 animales cada uno. Al grupo I (Control) se le administró Oxígeno; el Grupo II(Placebo), recibió NaCl (0,9%) y el grupo III(Tratado) recibió la mezcla Ozono/Oxígeno en dosis de 40µg de Ozono/mL de Oxígeno. Todos los grupos recibieron un volumen de 10mL. Las aplicaciones se realizaron 6 días por semana, durante 14 días, en este período se observaron y registraron los signos y síntoma clínicos, así como la apariencia del perineo en cuanto a: Eritema, edema y secreciones. Finalmente se practicó necropsia a todos los animales y se realizaron evaluaciones macroscópicas y microscópicas del tejido rectal. Se calcularon los Indices de Irritación Comparados para el Oxígeno y el Ozono, arrojando un valor de 0 para ambos casos. Los resultados obtenidos permiten concluir que el ozono no produce efectos irritantes en las estructuras rectales tras su aplicación repetida.

 

Efecto del tratamiento con spirulina platensis frente a las alteraciones provocadas por administración repetida de arsenito de sodio en un modelo de roedor

Martínez B, Torres M.A y Gonsebatt M.E

Facultad de Farmacia y Alimentos, Universidad de la Habana, Cuba.
Instituto de Investigaciones Biomédicas, UNAM. México.

El arsénico es un carcinógeno humano que actualmente se investiga como alternativa quimioterapéutica en las leucemias promielocíticas agudas. Sin embargo la presencia de toxicidad secundaria limita su uso clínico. Este efecto tóxico se relaciona con su capacidad de modificar el contenido de sulfidrilos en proteínas y enzimas, incluyendo a las enzimas mitocondriales en órganos como el hígado y el corazón. El glutatión es el principal tiol intracelular no proteico, que constituye la defensa predominante, para las células, contra la toxicidad inducida por diferentes compuestos químicos especialmente para el arsénico. La Spirulina es un alga verde-azul de filamentos unicelulares, que ha sido consumida por el hombre desde tiempos remotos y se suele recomendar como suplemento alimenticio. Contiene una gran cantidad de aminoácidos, vitaminas y minerales así como pigmentos antioxidantes. Estudios realizados en la Universidad de la Habana demuestran que su administración disminuye la lipoperoxidación inducida por diferentes xenobióticos, en el hígado, corazón y riñón de modelos animales, lo cual se puede deber al efecto antioxidante demostrado in vitro. Nos interesa investigar si la inclusión de Spirulina en la dieta de ratones jóvenes es capaz de reducir el impacto citotóxico inducido por dosis elevadas de arsenito sodio. Ratones BalB/c con dieta suplementada o no con Spirulina serán tratados con 5 mg/Kg de arsenito de sodio por vía oral durante 9 días. Al término del tratamiento se medirán los niveles de GSH, la actividad de la enzima de Glutatión Reductasa, así como la expresión de proteínas de reciclamiento y secreción de GSH en hígado. Los resultados preliminares permiten observar que los animales cuya dieta fue suplementada con el alga presentan actividad de GSH reductasa más elevados incluso que los controles, siendo al parecer esta la razón por lo cual se observan bajos los niveles de GSH/GSSG en este mismo grupo; coincidiendo a su vez con la incrementada expresión de MRP-2 hepática.

 

Ensayo alternativo de la irritabilidad ocular a través del método de las células rojas sanguíneas (RBC) en diferentes productos

Michel Martínez Pacheco, Irania Guevara Orellanes, Gastón García Simón y Arturo Valdivieso García

Laboratorios LIORAD. E-mail: michel@cieb.sld.cu

El ensayo para la determinación de la irritabilidad oftálmica de los medicamentos, cosméticos y sustancias químicas fue descrito por vez primera por Draize y colaboradores en 1944. En nuestros días aún se continúa utilizando con algunas variaciones las que aparecen en la OECD, y es el ensayo que se emplea en los países desarrollados. En estos momentos en el mundo existe la tendencia a emplear el principio de las 3 ERRES, en el campo de la Toxicología Experimental, por esta razón, en nuestro país fue creado un grupo para el estudio de los Métodos Alternativos, el cual ha estado trabajando para la introducción de los ensayos que sustituyan al método de Draize para estudiar la Irritabilidad Oftálmica. En este estudio se empleó el Protocolo 37 del Invittox . Nosotros utilizamos 7 productos que contenían surfactantes y que fueron elaborados por distintas empresas productoras de cosméticos en Cuba. Los resultados obtenidos mostraron la buena correlación entre los ensayos in vivo e in vitro, así como la posibilidad de emplear éste método en nuestros Laboratorios para el estudio de la Irritabilidad Oftálmica de los surfactantes.

 

Intoxicación mortal por administración intramuscular de selenio

Rancet Martínez Chong, Ana D. Pérez Álvarez, Jesús Martínez Cabrera y Gilda Linares Cuellar

Se presenta un caso atendido por el servicio de información toxicologica de urgencia, referido a un paciente con antecedente de padecer de mieloma múltiple que se administró 6 dosis de 2 mL diarios de Selenio al 2 %, "recomendado" para el tratamiento de esta enfermedad. Se puntualiza cronológicamente la aparición y evolución de las manifestaciones, se discuten los mecanismos fisiopatológicos que las explican. Se enfatizan las diferencias entre las diferentes formas de presentación del Selenio en la naturaleza y las diferencias entre la intoxicación aguda y la intoxicación crónica por este metal. Se detallan los hallazgos anatomo-patológicos del caso y las causas directas de la muerte. Se exponen las medidas terapéuticas apropiadas para el tratamiento de esta intoxicación.

 

Manejo de las intoxicaciones mas frecuentes en embarazadas y prevención de la teratogénesis ambiental en la atención primaria

Moreno Autie M; Torres Alemán M.A; Moya Díaz R; Hevia Pumariega R; Hernández Alarcón L; Del Corral Hassael y Jiménez Tellez A.

Instituto Superior de Medicina Militar Dr. Luis Díaz Soto
Instituto de Farmacia y Alimentos.
Universidad de la Habana.
Centro Nacional de Toxicología. CENATOX.
Dirección Municipal de Salud Playa, Guanabacoa y Plaza

El desarrollo tecnológico mundial ha generado millones de sustancias químicas clasificadas internacionalmente en su mayoría como muy toxicas o extremadamente tóxicas, constituyendo un peligro potencial para la salud y el medio ambiente. El sistema reproductor es un órgano blanco de la acción toxica de múltiples sustancias químicas, medicamentos, metales, plaguicidas y otros asociados a efectos teratogénicos, embriotóxicos, infertilidad e impotencia sexual. No obstante la etiología de muchos de estos efectos no ha sido totalmente estudiada y en muchos casos solamente se refieren a factores maternos siendo muy poco atendida la incidencia de la exposición paterna a sustancias químicas. Según el Servicio de Información telefónica del CENATOX se han reportado en los últimos años un número apreciable de intoxicaciones agudas de forma intencional o accidental en embarazadas que acuden al servicio del CENATOX sin recibir una atención primaria adecuada, existiendo factores de riesgo ocupacional o ambiental que no se identifican ni monitorean tempranamente para tomar acciones de prevención de salud. Es por ello que utilizando las estadísticas del CENATOX y la existencia de las Consultas Comunitarias de Toxicología creadas recientemente estudiamos una muestra de pacientes embarazadas asociadas con distintos eventos toxicológicos agudos o crónicos atendidas en la atención primaria y en el CENATOX y evaluamos algunos factores de riesgo ambientales en la comunidad que pueden incidir en la toxicidad reproductiva o en procesos teratogénicos así como factores que se derivan de la exposición paterna a sustancias toxicas.

 

Alteraciones hematológicas en trabajadores de un laboratorio clínico expuestos a sustancias químicas

Rafael Moya Díaz, Reynaldo Bartolomé Hevia Pumariega y Armando Correa Fernández

Centro Nacional de Toxicología. CENATOX.

Es bien conocida la relación entre exposición a sustancias químicas y la producción de enfermedades. Durante el año 2001 se reportó en los trabajadores del laboratorio central de una institución hospitalaria de nuestro país la ocurrencia desacostumbrada de casos de leucopenia. Con el objetivo de demostrar una posible etiología tóxica se realizó un estudio clínico y epidemiológico de la situación. De un total de 18 trabajadores, 14 (77,7%) presentaron manifestaciones clínicas, resultando más frecuentes las respiratorias altas 12 (66,6%), astenia 11 (61,1%), cefalea 7 (38,8%) y trastornos del sueño 6 (33,3%); se comprobó leucopenia en 15 (83,3%), mientras el resto de las determinaciones hematológicas y bioquímicas no mostraron alteraciones. Se trabajaba con 25 sustancias químicas con diferentes grados de volatilidad. La evaluación de las condiciones de lugar demostraron: sistema de ventilación insuficiente, no existencia de extracción de aire ambiental, ni campana de extracción para reactivos y solventes orgánicos, envases inadecuados por manipulación deficiente. Se concluye que la etiología tóxica justifica las alteraciones clínicas y hematológicas de los pacientes, favorecidos por: las condiciones ambientales presentes, posibles interacciones de las sustancias químicas existentes y por selectividad específica de órganos y sistemas.

 

Integración de la toxicología en el sistema nacional de salud

Rafael Moya Díaz, Maria A. Torres Alemán, Luisa Hernandez Alarcon, Alida Hernández Mullings

Centro Nacional de Toxicologia. CENATOX.
Instituto de farmacia y Alimentos. Universidad de la Habana.
Municipio de Salud Playa.
Hospital Juan M. Márquez.

El hombre moderno ha incorporado a su vida cotidiana múltiples sustancias químicas de origen natural o sintético con el objetivo de resolver sus necesidades, contrarrestar las enfermedades, alimentarse y desarrollar la tecnología para lograr una mejor calidad de vida. Actualmente es imposible vivir sin el uso de sustancias potencialmente toxicas, lo que ha traído aparejado el incremento de los eventos toxicológicos agudos o crónicos que con frecuencia afectan la salud humana y paralelamente son causas antropogénicas del deterioro del medio ambiente. En Cuba se ha observado un incremento en la incidencia de intoxicaciones agudas. Las estadísticas del CENATOX refieren un total de 3492 pacientes atendidos en el Servicio de Información Telefónica de Urgencia en el año 2002-2003, siendo los medicamentos la primera causa de morbilidad y los plaguicidas de mortalidad, con una notable incidencia de las intoxicaciones por ciguatera y el incremento de los casos de adicciones. Sin embargo no existe una atención especializada a nivel primario ni seguimiento de las posibles intoxicaciones crónicas por exposición ambiental que pueden estar asociadas a diversas patologías irreversibles y de difícil diagnostico que afectan a nuestra población. Es por ello que el CENATOX ha organizado la atención al paciente intoxicado insertando la Toxicología en el Sistema Nacional de Salud y perfeccionando la atención primaria con la creación de Las Consultas Comunitarias de Toxicología que se interconectan con la atención secundaria y terciaria en forma de sistema.

 

Estudio comparativo de tres variantes del test de la membrana corioalantoidea del embrión de pollo para la evaluación del potencial de irritación ocular

Gisela A. Murillo Jorge, Luis Ulpiano Pérez Marqués y Enieyis Tur Naranjo

Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED). Autopista Nacional Km 1 ½, Apdo. Postal 4033
Santiago de Cuba, CP 90400, Cuba.

Se han propuesto varias técnicas como alternativas al test de Draize, entre ellas las que se describen en los protocolos No 47, 96 y 108 de INVITTOX, que utilizan la membrana corioalantoidea del huevo de gallina de 10 días de incubación para evaluar el potencial de irritación ocular de sustancias químicas y productos terminados mediante las reacciones que ellas ocasionan sobre esa estructura. Se evaluaron las sustancias de referencia que orientan dichos protocolos como controles positivos, y se encontró correspondencia con los datos reportados en ellos. Al evaluar 10 sustancias para determinar su índice de irritación, se obtuvo una buena correlación de los datos in vivo / in vitro con las técnicas descritas en los protocolos No 47 y No 108 (3 sustancias no irritantes y 7 con algún grado de irritación). No ocurrió así con el protocolo No 96, que solo fue útil para clasificar las sustancias no irritantes y las irritantes severas; las otras fueron falsos negativos. Se concluye que los protocolos No. 47 y 108 pueden utilizarse para evaluar el índice de irritación ocular y se destaca que este último ofrece una técnica más rápida, de más fácil realización y con un resultado confiable al evaluar los daños ocasionados en la membrana corioalantoidea de una forma objetiva.

 

Utilización del método het-cam para la evaluación de irritantes nasales

Alexander Batista Duharte, Gisela A. Murillo Jorge, Luis Ulpiano Pérez Marqués, Enieyis Tur Naranjo

Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED). Autopista Nacional Km 1 ½, Apdo. Postal 4033
Santiago de Cuba, CP 90400, Cuba. E-mail: uperez@toxi.scu.sld.cu

Teniendo en cuenta que el método de la membrana corioalantoidea del embrión de pollo (HET-CAM) es un método que ya ha sido validado internacionalmente para evaluar irritabilidad ocular, la similitud que existe entre la mucosa ocular y nasal, así como los reportes de irritantes oculares que también irritan la mucosa nasal, se decidió determinar si el HET-CAM puede ser útil para evaluar irritantes nasales. En el presente trabajo se muestran los resultados de la primera etapa de utilización del HET-CAM como herramienta para la determinación de irritación nasal in vitro de diferentes compuestos químicos. Para el desarrollo del estudio se seleccionaron 10 sustancias con diferentes grados de irritación nasal reportados en humanos y se determinó el índice de irritación por HET-CAM, así como se realizó el estudio in vivo en ratas Wistar por instilación nasal del producto y posterior evaluación anatomopatológica; además, se comprobó el reporte de irritación ocular por el test de Draize. Se pudo determinar una total correspondencia entre los resultados in vivo e in vitro para los 10 productos evaluados. Estos resultados indican que el HET-CAM puede ser usado, preliminarmente, como "scrreening" para evaluar irritación nasal.

 

Traumatismo asociado a intoxicación alcohólica atendido en el servicio de urgencias del Hospital Universitario de Puebla 2002

Maximino Nava Betanzos, María del Rocío Pérez Rodríguez, Víctor Miguel Olmedo Atenco, Hugo García Mendoza, Beatriz Espejel López y Maria del Rosario López Villegas

Facultad de Ciencias Químicas. B.U.A.P.
Facultad de Medicina B.U.A.P
Centro Universitario de Investigación sobre SIDA. Hospital Universitario de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla. Dirección: 25 poniente y 13 sur col volcanes. Puebla. Méx. E-mail: mspmax@hotmail.com

El alcoholismo es un problema importante de salud, que tiene impacto medico económico y social. Objetivo. Conocer la prevalencia de alcoholismo relacionado a trauma, y conocer el grupo de edad mas frecuente. Metodología. Diseño de estudio: prospectivo, longitudinal, descriptivo. Se revisaron las notas de ingreso al servicio de urgencias del Hospital Universitario de Puebla de la Benemérita Universidad Autónoma de Puebla en el periodo comprendido de marzo a diciembre de 2002 con diagnostico de trauma y alcoholismo. Resultados de 1,940 ingresos con diagnostico de trauma, 272 (14%) corresponde a trauma asociado alcoholismo, Por genero 253 (93%) fueron masculino y 19 (6.9%) femenino; por grupo de edad: 16-29 años 149 casos (54.7%); 30-45 años 71 casos (26%); 46-55 años 32 casos (11.7%); mayores de 56 años 20 casos (7.3%). Por categoría de lesión: Traumatismo craneoencefálico 60 casos (22%); politraumatizado 14 (5.1%); Poli contundido 100 (36.7%); Trauma 48 (17.6%); Contundido 14 (5.1%); Herida por arma punzo cortante 31 (11.3%); Herida por arma de fuego 5 (1.8%). Con respecto a al severidad del traumatismo craneoencefálico: Severo 22 casos (36.6%); Moderado 10 casos (16.6%); Leve 28 casos (46.6%). Conclusiones: el riesgo es mayor en el genero masculino, el grupo de edad mas afectado es 16-29 años, el traumatismo craneoencefálico es el mas frecuente y el grado de severo y moderado se presentó en el 53% de los casos.

 

Evaluación toxicológica del (1-(5-bromofur-2-il)-2 metil 2-nitroeteno) en ratones

Giselle Pérez Machado, Remigio Cortes Rodríguez, Armando Morales Montero, Esvieta Tenorio Borroto, Osmany Marrero Chang, Edisleydi Aguila Jiménez, Maria del Rosario León Berovides, Osdany Núñez y Deodelsy Bermúdez Toledo

Centro de Bioactivos Químicos, Universidad Central de Las Villas, Santa Clara, Cuba.
Unidad de Toxicología Experimental, Instituto Superior de Ciencias Médicas Villa Clara, Cuba.

Se evaluó la toxicidad aguda oral del UC-245 (1-(5-bromofur-2-il)-2 metil 2-nitroeteno) en ratones de la línea Cenp:NMRI. Se aplicó el Método de las Clases de Toxicidad. La sustancia se disolvió en Dimetilsulfóxido (DMSO) y se administró por la vía oral en dosis única de 200 y 2000 mg/kg (10 mL/kg). No se observaron signos de toxicidad durante los 14 días postadministración, hubo ganancia de peso en todos los animales. No se apreciaron lesiones anatomopatológicas en los animales tratados con las diferentes dosis. El producto se consideró como no clasificado. El potencial del producto UC-245 para inducir reticulocitos micronucleados (RETsMN) en sangre periférica de ratones machos de la línea Cenp:NMRI se evaluó mediante la técnica de tinción ultravital con naranja de acridina La sustancia se disolvió en DMSO estéril y se administró por vía oral en dosis única a razón de 10 mL/kg de peso corporal. La frecuencia de RETsMN se evaluó a las 36 h y 60 h post-administración. No se encontraron diferencias estadísticas significativas para p<0.05 en el número de RETsMN en los grupos de tratamiento en relación con el control con vehículo a las 36 ni 72 h, lo que permite concluir que la sustancia de ensayo no mostró clastogenicidad en las condiciones de este experimento. La irritabilidad dérmica del UC-245 se evaluó en conejos de la raza Nueva Zelanda por el Método de Draize en 1944 (versión actualizada OECD). Se aplicó en dosis de 500mg Se presentó edema ligero en solo un animal y eritemas bien definidos en los restantes, observándose reversibilidad de los daños antes de los 7 días. El producto se clasifica como débilmente irritante.


Utilización del ensayo in vitro de hemólisis y desnaturalización de la hemoglobina como alternativa al estudio in vivo de irritación ocular

Luis Ulpiano Pérez Marqués, Gisela A. Murillo Jorge y Enieyis Tur Naranjo

Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED) Autopista Nacional Km 1 ½, Apdo. Postal 4033
Santiago de Cuba, CP 90400, Cuba

La creciente tendencia a reducir, perfeccionar y sustituir los experimentos con animales, unida a los adelantos tecnológicos de nuestros días, ha favorecido el surgimiento y pujante desarrollo que hoy alcanza en el mundo la Toxicología in vitro. Como alternativa al test de Draize se utilizó el Protocolo No. 37 de INVITTOX, que describe una técnica para evaluar el potencial de irritación ocular mediante la hemólisis y la desnaturalización de la hemoglobina ocasionadas al enfrentar la sustancia en estudio, a distintas concentraciones, con una suspensión de glóbulos rojos cuya densidad es conocida. Como parte de un estudio nacional interlaboratorio en el que se utilizaron hematíes de ratas Wistar, se evaluó el potencial de irritación de 20 productos limpiadores provenientes de empresas cubanas, los que clasificaron como moderadamente irritante, irritante y muy irritante. Se encontró total correspondencia con los resultados de los estudios in vivo para los productos y las sustancias evaluadas aquí. Se concluye que, para la evaluación toxicológica preliminar de productos irritantes, la prueba de hemólisis y desnaturalización de la hemoglobina in vitro puede ser utilizada en nuestro medio como parte de una batería de ensayos alternativa al test de irritación ocular de Draize.

 

Experiencias del centro de toxicología y biomedicina en el cumplimiento de su misión institucional

Luis Ulpiano Pérez Marqués

Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED). Autopista Nacional Km 1 ½, Apdo. Postal 4033. Santiago de Cuba, CP 90400, Cuba.

El Centro de Toxicología y Biomedicina (TOXIMED), adscrito al Instituto Superior de Ciencias Médicas de Santiago de Cuba, es un centro que brinda servicios científico-técnicos y de salud cuya misión fundamental es contribuir a la disminución de la morbilidad y la mortalidad ocasionadas por intoxicaciones. El lema Por la protección del Hombre y su Medio define el interés, así como las actividades que el centro realiza por la preservación de la salud humana y la defensa del medio ambiente. Desde el inicio de sus labores el 3 de marzo de 1997, ha desarrollado sus actividades en cinco vertientes fundamentales: la toxicología experimental, la toxicología clínica, la ecotoxicología, la salud ocupacional y la biomedicina. El propósito de esta ponencia es brindar una panorámica de las experiencias en la organización y desarrollo del trabajo, así como los resultados más relevantes obtenidos por la institución desde su creación hasta la fecha.

 

Valoración de riesgos tóxicos en trabajadores sanitarios de la campaña de eliminación del mosquito Aedes Aegipty en el municipio playa

Maria Antonia Torres Alemán, Luisa Hernández Alarcón, Yohanna Serrano Rodríguez, Jessy Pedroso Fernández y Marisel Martínez Pérez

IFAL-UH. Fac. Finlay - Albarrán. Master Toxicología Clínica.

En Cuba, desde 1981, se estableció un programa nacional de erradicación del mosquito Aedes aegypti, utilizándose plaguicidas como productos necesarios, en función del beneficio de la población, pero que pueden provocar toxicidad a los trabajadores expuestos. Este trabajo tuvo el propósito de demostrar y alertar sobre el riesgo de intoxicación por exposición a plaguicidas, de trabajadores de la campaña de eliminación del Aedes aegypti. Se utilizó un cuestionario anónimo, aplicado al 100% de los trabajadores de un área de salud, que trabajan directamente en la campaña, y se incluyeron otros trabajadores no directamente relacionados que sufrieron intoxicación. Se analizaron los resultados por método porcentual. Del total de trabajadores encuestados, se observó que 53.3% tienen entre 31 y 40 años y la mayoría son mujeres. El 80.0% respondió tener trastornos gastrointestinales, un 53.3% refirió dolor en las extremidades, un 46.6% padeció de visión borrosa y de dolor de cabeza.

 

Evaluación toxicológica del 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído en ratas Wistar a través de un test de clasificación

Yoagne M. Trapero Quintana, Maria A. Torres Alemán, Carlos A. Gonzáles Delgado, Lourdes Olivera Ruano, Armando Correa y Isbel Guerra Sardiñas

Departamento de Biofísica, Centro de Biofísica Médica, Universidad de Oriente. Patricio Lumumba s/n, 90500, Santiago de Cuba, Cuba.
Universidad de la Habana, Instituto de Farmacia y Alimentos (IFAL).
Centro Nacional de Toxicología CENATOX.
Dirección de la Unidad de Ciencia y Técnica de Base, Control Biológico del Centro de Investigación y Desarrollo de Medicamentos CIDEM

En este trabajo se presenta el resultado de un estudio de toxicidad aguda oral del 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído (4H3MB) empleando el método alternativo de las clases de toxicidad aguda (CTA) guía 423 de la Organización para el Desarrollo y Cooperación Económica (OECD), requisito necesario para la evaluación preclínica de candidatos a fármacos. Estudios preliminares de carácter biológico y químico - físico reportan este producto como agente antisickling, por lo que puede ser, eficaz en el tratamiento de la Drepanocitosis o Sicklemia, enfermedad genética para la cual hasta el momento no hay tratamiento efectivo en el mundo. Se evaluaron parámetros hematológicos, bioquímicos y se realizó un estudio histopatológico en diferentes órganos y tejidos así como se determinaron las variaciones de peso después de la administración de la sustancia. El nivel de dosis utilizado para el estudio toxicológico fue de 2000 mg/Kg de peso corporal. Los parámetros hematológicos y bioquímicos se comportaron dentro de los rangos permisibles para los animales de la colonia. No se observaron diferencias significativas en el peso de los dos grupos de animales estudiados. El producto no provocó muerte en las ratas, de acuerdo a la guía de la Organización para el Desarrollo y Cooperación Económica, se considera una Sustancia sin clasificar. Aunque se observaron signos clínicos de toxicidad tales como: sedación, disnea, decremento de la actividad motora espontánea, tren posterior caído, disminución de los reflejos, ausencia de estímulos, piloerección, lagrimación y el estudio histopatológico reveló daño en estómago y riñón, asociado a la sustancia, lo que evidencia la existencia de algún efecto lesivo y alerta sobre la potencialidad tóxica de este producto.

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