ARTÍCULO ORIGINAL

 

Displasias ectodérmicas. Avances genéticos

Ectodermal displasia. Geneticadvances

 

Dra.Marilyn Fleites RumbautI, Dra.Edelisa Moredo Romo MScI, Dra. Fernanda Pastrana Fundora MScI, Dra. Georgina Licor HernándezI, Dra.Débora Bonito LovioII

I - Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez, La Habana, Cuba.
II- Hospital Universitario Comandante Manuel Fajardo. La Habana, Cuba

 

 


RESUMEN

Se realizó una revisión bibliográfica de los aspectos genéticos de las displasias ectodérmicas a la luz de los nuevos tiempos.Este tipo de genodermatosisse observa con una incidencia de 7:10000 nacimientos. Se exponen su clasificación más actualizada, los genes involucrados y las manifestaciones clínicas más importantes de estas entidades.

Palabras clave: Displasias ectodérmicas, genodermatosis, patrón de herencia, genes.


ABSTRACT

It had been made a revision of literature as for asconcern to genetic elements of ectodermal dysplasia nowadays. This type of genodermatoses shows an incidence of 7: 10000 per births. It is also expose the current classification, the genes involved in the process, andmainclinical manifestations of these disorders.

Key words: Ectodermal dysplasia, genodermatoses, rules of inheritance, genes


 

 

INTRODUCCIÓN

Las genodermatosis son un grupo de enfermedades muy heterogéneo, causadas por mutaciones simple, que puede ser puntual, una deleción o aberración cromosómicas dando lugar a patologías específicas, sus manifestaciones más frecuentes se presentan en la piel y sus anejos. En este grupo de entidades se encuentran las displasias ectodérmicas.

Las Displasias Ectodérmicas son un grupo de desórdenes caracterizados por alteraciones a nivel de la piel, pelo, las uñas, los dientes y las glándulas sudoríparas. Los órganos afectados se derivan de la capa germinal externa primaria(1), son varios los genes responsables de las manifestaciones clínicas que se presentan.

Actualmente la clasificación más aceptada se basa en la correlación clínico _ molecular dePriolo y ampliada por Lamartine. (1)

1.- Mutaciones en los genes involucrados en la comunicación célula-célula:

· Displasia ectodérmica hipohidrótica( displasia ectodérmica anhidrótica o síndrome de Christ- Siemens-Touraine)

· Displasia ectodérmica hidrótica o Síndrome de Clouston.

2.- Genes involucrados en la regulación de la transcripción:

· Síndrome de displasia ectodérmica, ectrodactilia y fisura orofacial(Síndrome EEC).

· Síndrome de Hay-Wells (Síndrome AEC).

· Síndrome de Rapp-Hodgkin.

· Síndrome miembro-mamario(síndromeLMS).

· Síndrome ADULT.

 

DESARROLLO

La Displasia Ectodérmica Hipohidrótica (Displasia Ectodérmica Anhidrótica o Síndrome de Christ-Siemens-Touraine) pueden ser provocadas por diferentes genes y formas de trasmisión, pero comparten las mismas manifestaciones clínicas.

La alteración genética más frecuente de la Displasia Ectodérmica Hipohidrótica es en elgen ED1,su trasmisión es recesiva, ligada al cromosoma X (Xq12-13.1). Tiene un 90% de expresión en varones, las mujeres son portadores con poca expresividad de la enfermedad.(1,2)

El gen ED1 codifica para la proteína transmembranaectodisplasina A, expresándose en los queratinocitos, las glándulas sudoríparas y los folículos pilosebáseos. Esta proteína regula la morfogénesis de los anejos y se ha identificado la presencia de translocación 46,X,t (X;9).(1,2,3)

Displasia Ectodérmica Hipohidróticapor mutación del gen EDARtiene un patrón de herencia autosómica dominante o recesiva. La alteración génetica está localizada en el cromosoma 2q11-13, que codifica para una proteína miembro de la superfamilia de los receptores del factor de necrosis tumoral y forma un complejo receptor que liga con la ectodisplasina A. (1,3)

Se han reportado pacientes con displasia ectodérmica autosómica dominante por mutación heterocigótica del gen EDAR, con retraso de la dentición primaria, hipodontia, cabellos escasos, piel seca, hipoplasia mamaria,vello axilar y pubiano escaso. (3)

En pacientes con mutaciones homocigóticas del gen EDAR se reportan ausencia de mamas, aréola y pezones rudimentarios asociado con marcada hiperqueratosis. (2,3)

Las mutaciones R89H y D110A se han identificado en pacientes con transmisión recesiva y manifestaciones clínicas severas.(4)

La displasia ectodérmica hipohidrótica por mutación del gen EDARADDtiene un patrón de herencia autosómica recesiva, se localiza en el cromosoma 1q42.2-43 y codifica para una proteína que se asocia al receptor deectodisplasina A.(1, 2, 5, 6)

La apariencia clínica de los pacientes con displasia ectodérmica hipohidrótica del sexo femenino y masculino, con herencia autosómica recesiva es indistinguible de los pacientes masculinos con transmisión recesiva ligada al X.(5, 6)

Las manifestaciones clínicas de las displasias ectodérmicas hipohidróticas se presentan al nacer como bebé colodión o con gran descamación.

La fascie es patognomónica, la cara es cuadrangular, con prominencia frontal, pómulos anchos, puente nasal deprimido, labio superior corto y fino, el labio inferior es grueso y evertido, el mentón afilado, hipoplasia del maxilar.(1,2)

El cabello es escaso, fino, ralo y las uñas son normales, la dentición primaria y secundaria se afectan (dientes reducidos en número y dientes en estaca, curvados, descoloridos).(1, 3, 4)

La piel es fina, seca, el vello corporal es escaso o ausente, pero el vello sexual secundario puede ser normal. Además estos pacientes presentan episodios febriles recurrentes, por dificultades para regular la temperatura corporal en los ambientes cálidos.(1, 2, 4, 6) Son frecuentes las infecciones de las vías aéreas, rinitis atrófica y disminución de la secresión salival.

Displasia ectodérmica hidrótica o Síndrome de Clouston

Tiene un patrón de herencia autosómica dominante, el gen involucrado es el GJB6, que codifica la conexina 30 y está localizado en cromosoma 13q12. Se ha identificado la mutación G11R, en individuos de Europa y África.(1, 7, 8)

Manifestaciones clínicas

Se manifiesta por afectación del pelo, las uñas y los dientes, la fascie y sudoración son normales. Los adultos presentan uñas distróficas. El pelo es áspero, pálido y quebradizo, con alopecia parcheada, las cejas y pestañas son escasas, desarrollando blefaritis y conjuntivitis frecuentemente. La queratodermiapalmoplantar, se extiende al dorso de manos y pies y progresa con la edad. En un tercio de los pacientes se observan solo defectos de las uñas, con distrofias, crecimiento lento, uñas hiperplásicas, engrosadas, frágiles, estriadas, decoloradas. La perionixis bacteriana frecuente provoca la destrucción matrizal. (1, 2, 6, 9)

Displasias ectodérmicas por genes involucrados en regulación de la transcripción

Los genes involucrados en la regulación de la transcripción son los relacionados con mutaciones en el gen p63 en 3q27: (1)

1. Síndrome de Hay-Wells

2. Síndrome de Displasia Ectodérmica, ectrodactilia y fisura orofacial.

3. Síndrome de Rapp-Hodgkin.

4. Síndrome miembro-mamario.

5. Síndrome de ADULT(acro-dermato-ungual-lacrimal-tooth).

El Síndrome de displasia ectodérmica, ectrodactilia y fisura orofacial (EEC) tiene un patrón de herencia autosómico dominante, con expresividad variable y baja penetrancia, se han descrito mutaciones en el dominio de unión del ADN alp63(EEC3).(1, 10)

Se presenta mutación en7q11.2-q21.3(EEC1), identificándose translocación de 7q11.21 y 9p12, deleción e inversiones.(10)

Manifestaciones clínicas:

La característica fundamental en este síndrome es la ectrodactilia con manos y pies hendidos en pinza de langosta presentes en el 80% de los pacientes, con mayor intensidad en los pies. El 70% presentan fisura de labio o paladar, además pérdida prematura de dientes secundarios y anodontia, blefarofimosis, xerostomía, anormalidades del tracto urinario, hipoplasia, quistes renales, hidronefrosis y criptorquidia. Estas manifestaciones se presentan relacionadas con afectación del pelo, uñas y glándulas sudoríparas.(1, 10)

Síndrome de Hay-Wells (Síndrome AEC, Anquiloblefaron- displasia ectodérmica- paladar hendido)

Herencia autosómica dominante con expresividad variable, provocada por mutación en el SAM (motivo alfa estéril) del p63. (1)

El 90% de los pacientes nacen con eritrodermia y piel descamada, con aspecto de bebé colodión, que provoca erosiones, evolucionando posteriormente a una piel seca y fina. Las manifestaciones más frecuentes son el anquiloblefaron, defectos ectodérmicos y hendiduras(80%).Además se presenta microftalmía, pezones supernumerarios, sindactilia, hipospadias y defectos cardíacos. 1, 2

Síndrome de Rapp- Hodgkin(SRH)

Variante clínica del Síndrome de Hay Wells porque comparte la mutación en el SAMdel p63, con ausencia de anquiloblefaron y manifestaciones menos graves.1

Síndrome miembro mamario

Se produce por mutaciones en el N yC terminal del p63. Tiene manifestaciones clínicas muy similares al Síndrome de displasia ectodérmica, ectrodactilia y fisura orofacial, pero más leves. Se presenta además hipoplasia de la glándula mamaria o del pezón. Las fisuras orofaciales se encuentran preferentemente en el paladar.1

Síndrome ADULT

Se produce por mutaciones en el gen p63 en el cromosoma 3q27 con afectación de los dientes, uñas y piel.

Síndrome de Freire Maia

Displasia ectodérmica que se caracteriza por hipohidrosis, alopecía,hiperqueratosis folicular del cuero cabelludo, onicogrifosis, cataratas y máculas hipercrómicas en la cara. (2)

Displasia ectodérmica hipohidrótica con inmunodeficiencia primaria (HED-ID)

Conocida también como Inmunodeficiencia hiper- IgM, ligada al X con displasia ectodérmica hipohidrótica (XHM-ED) es un desorden congénito con afectación de glándulas sudoríparas ecrinas y los dientes, con un patrón de herencia recesivo ligado al X, causado por una mutación en el gen IKK-gamma(IKBKG o NEMO), se ha descrito también la herencia dominante y recesiva en pocos casos.(11, 12)

El locus se localiza en Xq28, el gen NEMO, que también se encuentra alterado en la Incontinencia Pigmenti, se ha identificado con mutación en el exón 10, afectando el extremo C terminal de la proteína IKK gamma en pacientes con HED-ID. 11, 12, 13

Este gen modula la actividad del factor de transcripción NF-kB (factor nuclear Kappa_ Beta), gen vital para la supervivencia, que interviene en el control del crecimiento del epitelio estratificado y permite a las células responder a estímulos externos como los factores de crecimiento.

Las mutaciones en el gen CD40L conducen a una deficiencia en la expresión de las células T y causa inmunodeficiencia hiperIgM, recesiva ligada al X, algunos pacientes muestran asociación de displasia ectodérmica asociada con inmunodeficiencia hiperIgM (XHM-ED)y tienen una expresión normal de CD40L en las células T, CD27, sin presentar mutaciones en los genes EDA y EDAR, identificándose mutación en el gen NEMO. 11,13

Son frecuentes en estos pacienteslas infecciones respiratorias y digestivas, diarreas persistentes,broquiectasias e infecciones cutáneas a repetición, por la suceptibilidad a bacterias gran positivas y negativas, detectándose en los exámenes de laboratorio alteraciones de los anticuerpos, disminución de anti-ABisohemaglutininas y anticuerpos contra H. Influenzae y S. pneumoniae, la mayoría de los pacientes presentan niveles bajos de IgG o IgG2. 11, 12, 13

 

COMENTARIO

Con el desarrollo actual de la medicina a nivel mundial son muchos los adelantos en diferentes ramas de la ciencia, la genética es una especialidad con gran despegue en las últimas décadas, cada avance en materia de génetica nos ayuda a descubrir las causas de diferentes afecciones hasta hoy poco conocidas al tiempo que nos prepara para su control y prevención.

Las displasias ectodérmicas son motivo de consulta en el ámbito dermatológico y otras disciplinas afines a nuestra especialidad, estos pacientes requieren de una atención multidisciplinaria. Es importante el conocimiento de los aspectos genéticos más avanzados, de ello depende el futuro tratamiento de estas genodermatosis.

 

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Della Giovanna P. Genodermatosis en: Larralde M, Abad E, Luna P. Dermatología Pediátrica. 2da ed. Editorial: Ediciones Journal S.A. Buenos Aires, Argentina. 2010;55-57

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12. Orstavik KH, Kristiansen M, Knudsen GP, Storhaug K, Vege A, Eiklid K, Abrahamsen TG, Smahi, A, Steen-Johnsen J. Novel splicing mutation in the NEMO (IKK-gamma) gene with severe immunodeficiency and heterogeneity of X-chromosome inactivation. Am. J. Med. Genet. 2006;140A: 31-39.

13. Martínez-Pomar N, Munoz-Saa I, Heine-Suner D, Martin A, Smahi, A, Matamoros N. A new mutation in exon 7 of NEMO gene: late skewed X-chromosome inactivation in an incontinentiapigmenti female patient with immunodeficiency. Hum. Genet. 2005; 118: 458-465.(Citado el 20 de Abril del 2011). Disponible en: http://ww.ncbi.nml.nib.gov/pubmed/16228229

 

 

Recibido: 1 de junio del 2011
Aprobado: 8 de Julio del 2011

 

 

Contacto: Dra. Marilyn FleitesRumbaut, Hospital Pediátrico Docente Juan Manuel Márquez, La Habana, Cuba. Email: mfleitas@infomed.sld.cu