REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

 

Proteína C reactiva y marcadores de estrés oxidativo como predictores de la corioamnionitis histológica y el parto pretérmino

 

CRP and oxidative stress markers as predictors of histological chorioamnionitis and preterm birth

 

Dra. Lelyem Marcell Rodríguez, Dra. Victoria Esther González Ramírez

 

Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". La Habana, Cuba.

 

 


RESUMEN

Introducción: la determinación de biomarcadores que permitan el diagnóstico precoz de la corioamnionitis histológica y el parto pretérmino constituye un tema de interés debido a las complicaciones para la salud del recién nacido y la repercusión social que acarrean estas dos entidades. A pesar de los múltiples estudios llevados a cabo aún no se cuentan con biomarcadores que permitan la predicción de forma efectiva de ambas entidades.
Objetivo: en la actual revisión bibliográfica se pretendió abordar la posible relación y uso en el diagnóstico de dos biomarcadores del suero materno: la proteína C reactiva y los marcadores de estrés oxidativo, con respecto a la corioamnionitis histológica y el parto pretérmino.
Métodos: se realizó una búsqueda en las bases de datos Pubmed, SciELO, Hinari y Lilacs en relación con el tema.
Resultados: a pesar que la proteína C reactiva en suero materno es empleada de forma rutinaria como un marcador en el seguimiento de la corioamnionitis clínica, en la literatura consultada existen estudios a favor y en contra con respecto al diagnóstico de la corioamnionitis histológica y al parto pretérmino y aunque son escasos los estudios en suero materno, se ha establecido una relación estrecha entre los marcadores de estrés oxidativo y la inflamación, siendo ambos causantes de ambas entidades.
Conclusiones: se recomiendan las determinaciones cuantitativas seriadas y el uso de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en el seguimiento de estas patologías. Son pocos los estudios acerca del valor predictivo de los marcadores de estrés oxidativo para ellas.

Palabras clave: proteína C reactiva, estrés oxidativo, corioamnionitis histológica, parto pretérmino.


ABSTRACT

Introduction: biomarkers determination allowing the early diagnose of histological chorioamnionitis and preterm birth is a scientific interest due to the complications for the newborn health and social repercussion that this two entities brings along. Despite the multiples studies carried out about this issue, there are not biomarker which can efficiently predict both pathologies yet.
Objectives: the current literature review was intended to address the possible relationship and use in diagnosing of two maternal serum biomarkers: C-reactive protein and oxidative stress markers, with regard to histological chorioamnionitis and preterm delivery.
Methods: A search was made in Pubmed, Hinari, Scielo and Lilac's data bases.
Results: although C-reactive protein in maternal serum is routinely used as a marker in monitoring clinical chorioamnionitis in the literature, there are studies favoring and against the diagnosis of histological chorioamnionitis and childbirth preterm and although there are few studies on maternal serum, a close relationship has established between inflammation and oxidative stress markers, both are cause these entities.
Conclusions: the serial quantitative determinations and the use of high sensitivity CRP are recommended in monitoring these pathologies. There are few studies on the predictive value of oxidative stress markers for them
.

Key words: C reactive protein, oxidative stress, histological chorioamnionitis, preterm birth.


 

INTRODUCCIÓN

I. Proteína C reactiva, parto pretérmino y coroamnionitis

La proteína C reactiva (PCR) es una pentraxina, comprendida en el grupo de las llamadas proteínas de fase aguda sintetizadas en el hígado bajo la inducción de la interleuquina 6 (IL-6), interleuquina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa).1-4

Se compone por cinco polípétidos idénticos unidos no covalentemente y que se disponen como un pentámero cíclico alrededor de una cavidad fijadora de calcio.5

Se encuentra presente en el suero de individuos sanos y su concentración plasmática aumenta significativamente en respuesta a diferentes tipos de estímulos, tales como infecciones, irritantes químicos, temperaturas extremas, irradiación, cirugía, trauma, neoplasias malignas y otras condiciones inflamatorias.4,6

Además de los antes mencionados existen otros factores asociados con el aumento de la PCR que incluyen la obesidad, el hábito de fumar, el uso de hormonas, síndromes metabólicos y enfermedades cardiovasculares. El consumo moderado de alcohol, la actividad física incrementada y el uso de medicamentos como estatinas, fibras y niacinas por el contrario están asociados a niveles reducidos de esta proteína.7

Se ha reportado que la PCR interactúa con el sistema inmunitario modulando la respuesta inmune contra un gran número de agentes extraños al organismo.4

La proteína C reactiva, junto a la lectina de unión a manosa, está comprendida dentro de los receptores solubles de reconocimiento de patrones (sPRR), usados por los mecanismos inespecíficos de respuesta inmunológica. Los PRR solubles se unen a patrones moleculares repetidos en la superficie de los microorganismos y actúan como opsoninas para neutralizar y aclarar patógenos por medio del complemento, pueden unirse a C1q y activar la vía clásica y el sistema fagocítico.5,7,8

Otra función proinflamatoria radica en que puede inducir en los monocitos la producción de citoquinas y de factores tisulares.7

Niveles elevados de PCR representan un sensible marcador inespecífico de la respuesta inflamatoria aguda y desempeñan un papel importante en el desarrollo y evolución del fenómeno mencionado.4,9 Sin embargo también tiene función antiinflamatoria ya que disminuye la migración de los neutrófilos a los sitios de inflamación debido a que impide la adhesión de estos a las células endoteliales, además que afecta el aclaramiento de los antígenos nucleares liberados de células necróticas o apoptóticas.7

Proteína C reactiva y parto pretérmino.

La relación entre PCR y parto pretérmino ha sido analizada y corroborada en más de una ocasión.10,11

Se ha establecido su relación con el parto pretérmino idiopático, o sea, aquel que se produce en mujeres que no presentan ningún factor de riesgo de parto pretérmino conocido. En dicho estudio se determinaron concentraciones de 4 mg/L en suero de la proteína en las mujeres que finalizaron su embarazo antes del tiempo, además que se estableció una conexión entre una concentración mayor de 2 mg/L de PCR con recién nacidos con bajo peso al nacer.12

Concentraciones elevadas de la proteína, detectadas en suero materno durante el tercer trimestre (28 sem) se encuentran mayormente relacionadas con parto pretérmino que aquellas detectadas en el primer trimestre o principios del segundo trimestre, afirma un estudio.10

Sin embargo otro concluyó que niveles muy elevados de proteína C reactiva en suero materno (más de 8 mg/L) a principios del segundo trimestre de gestación sí guardaban relación con el parto pretérmino.13

Lohsoonthorn y otros comprobaron la relación existente entre altos niveles de PCR y parto pretérmino durante el tercer trimestre, e incluso hallaron mayor relación entre ella y un parto antes de las 34 sem que con el parto entre la semana 34 y 3610 y otra investigación corroboró dicha relación con un parto antes de las 32 sem de gestación y hemorragia intraventricular.9

En la investigación de Petit y Terán las pacientes con niveles de proteína C reactiva elevados parieron antes de los siete días de hospitalización en comparación con las gestantes que presentaban niveles de PCR normales.13

En este estudio el 88 % de los recién nacidos provenientes de madres con niveles elevados de PCR, tuvieron un peso de 2 500 g, lo cual fue también descrito en el estudio de Grgic y otros. Este estudio concluyó que los niveles elevados de PCR, estaban asociados con parto pretérmino y al fracaso del tratamiento tocolítico y que la PCR podía ser útil como predictor del éxito o fracaso de la terapia tocolítica en la amenaza de parto pretérmino.13

La literatura reciente ha identificado a la adiposidad como un factor clave en la inflamación crónica de bajo grado. Un índice de masa corporal más grande está asociado con la elevación de la PCR en hombres adultos, mujeres no embarazadas y mujeres embarazadas. Las mujeres con sobrepeso tienen así mayor probabilidad de tener una inflamación crónica, niveles elevados de PCR y riesgo incrementado de parto pretérmino.10

Algunos estudios plantean que su determinación en líquido amniótico14 pero no en plasma14,15 está fuertemente asociada con parto pretérmino en mujeres asintomáticas. Mientras otros autores argumentan que su determinación en suero materno sí es válida para predecir esta entidad.7,9-12

Futuros estudios deben evaluar si los niveles de PCR cambian a los largo de la gestación y si estos cambios son predictivos de duración gestacional y por lo tanto confirmar si una relación dependiente de dosis entre la PCR y el parto pretérmino es limitado a mujeres con niveles de PCR por encima de cierto umbral.7

Proteína C reactiva y corioamnionitis

La investigación llevada a cabo por Wu y otros corrobora la ya conocida relación entre la inflamación materna y el parto pretérmino pues encontraron relación significativa entre la corioamnionitis histológica (CAH) con edad gestacional baja, altos niveles de PCR en los infantes pretérminos, altos niveles de leucocitos maternos y un mayor grado de ruptura prematura de membranas (RPM).16

Otro estudio donde se evidenció la asociación entre la proteína C reactiva y la corioamnionitis clínica y subclínica fue en el llevado a cabo por He y otros en embarazadas con ruptura prematura de membranas.17

Estudios en fluido vaginal de pacientes con RPM ha permitido relacionar a la PCR aumentada con lo que está sucediendo dentro del útero y ha sido relacionada con infección intrauterina18 y con funisitis,19 siendo propuesta su determinación en este fluido como una medida del bienestar fetal en RPM.19

Concentraciones elevadas de PCR en circulación periférica han sido asociadas con la presencia de infección intrauterina y adicionalmente los investigadores, mediante amniocentesis, han notado aumento en las concentraciones de dicha proteína en el líquido amniótico de mujeres con infección intrauterina comparados con los controles.10,11

Esta proteína de fase aguda ha sido relacionada con la corioamnionitis clínica en diversos estudios1,6,20 y su aumento en suero materno generalmente precede en dos a tres días al desarrollo de corioamnionitis clínica y al comienzo del parto prematuro en mujeres con RPM.1, 2,21

Un recuento de leucocitos en sangre mayor de 15 000 por mm3 o una clara tendencia a la elevación, debe despertar la sospecha de una posible infección intra-amniótica. Similar interpretación debe darse a un incremento de la proteína C reactiva o de la velocidad de sedimentación globular.21

En un estudio llevado a cabo por Nowak y otros llegaron a la conclusión que la PCR era un indicador más fidedigno de corioamnionitis histológica que los leucocitos y la eritrosedimentación y que ella se elevaba más rápidamente en el caso de CAH, hasta 3 días antes, que los otros dos complementarios.22

En general estos estudios en sangre periférica deben usarse en conjunto con otros que aumenten su capacidad predictiva y en ningún caso, deben ser la única herramienta clínica para decidir la interrupción del embarazo.21

En un estudio realizado en el año 2007 se reportó una sensibilidad de 88,2 %, especificidad del 72,7 %, valor predictivo positivo del 83,3 % y un valor predictivo negativo del 80 % de la PCR en pacientes con RPM de embarazos pretérminos, resultando un buen predictor de corioamnionitis clínica e histológica. El 64 % presentó un valor de PCR aproximado a los 2O mg/L.23

Los resultados del estudio de He y otros probaron que la PCR podía demostrar la infección clínica y subclínica con una sensibilidad del 100 % y el 86 % respectivamente, y no observaron falsos positivos. Esta era capaz de incrementarse hasta 24 h antes que otros parámetros cuando ocurría la infección en la ruptura prematura de membrana. Por otro lado la sensibilidad en los casos de amenaza de parto pretérmino (64,1 %) fue menor con falsos positivos.17

En otro estudio para el diagnóstico precoz de corioamnionitis clínica en ruptura prematura de membranas pretérmino, la leucocitosis mayor de 20 000 por mm3 y la PCR tuvieron una sensibilidad del 66,6 % y una especificidad del 75,7 %.24

Aunque se ha encontrado relación con la elevación aguda de PCR y la corioamnionitis histológica a finales de la gestación, se puede elevar mucho más de su línea basal en el momento del parto prematuro con CAH asociada.25,26 Se llevó a cabo otro estudio para comprobar si su elevación crónica es un predictor de corioamnionitis histológica y se ha concluido que su elevación a principios de la gestación (antes de las 13 sem) no guarda relación con el desarrollo de CAH.27

En la literatura revisada hasta el momento existe cierta controversia a la hora de precisar si la PCR puede servir como un marcador serológico en el diagnóstico de la corioamnionitis histológica, pues mientras algunos autores afirman que sí, 22, 28,29 otros lo niegan6,30 y otros plantean que se debe seguir investigando tal hecho.31,32

Aunque existen dudas con respecto a la CAH y la PCR, al parecer no existe con respecto a la PCR y la corioamnionitis clínica, pues en todos los protocolos de los servicios de Ginecología y Obstetricia de actuación frente a sospecha de corioamnionitis clínica hasta ahora revisados, presentan a la proteína C reactiva como una prueba más para llevar a cabo en el diagnóstico de esta entidad.21,31,33

Existen varias técnicas de laboratorio para la medición de PCR que incluyen nefelometría, turbidimetría, inmunodifusión radial y electroinmunodifusión. La prueba de determinación de PCR de alta sensibilidad (hsPCR) es un estudio novedoso que tiene niveles de detección aún más bajos (rango 0.5-10 mg/l).31

Los valores de PCR detectados por hsPCR muestran un aumento más temprano que los valores normales de PCR en mujeres con ruptura prematura de membranas en partos pretérmino, pero no se ha establecido correlación entre este estudio y la corioamnionitis histológica.31

Existen desacuerdos sobre los que deberían ser considerados valores normales de proteína C reactiva durante el embarazo y en qué forma se elevan estos niveles a medida que los embarazos progresan. Esto pudiera explicar las diferentes posturas escogidas por los investigadores y pudiera jugar un papel en la dificultad de determinar la utilidad de la PCR en el diagnóstico de la corioamnionitis histológica.31

A pesar de que existe asociación entre los niveles de PCR elevados y la corioamnionitis histológica el uso de los niveles de detección aceptados actualmente pudieran llevar a confusión.

Trochez-Martínez en su estudio recomienda que si se utilizara una sola medición sería apropiado el considerar como valor de corte un valor de no menos de 30 mg/L y si se realizan estimaciones seriadas los niveles elevados de 20 mg/L o más serían predictivos de infección.31

La determinación seriada de PCR parece ser prometedora aunque necesita más investigación.9 En el estudio llevado a cabo por Nowak y otros, las determinaciones seriadas de PCR fueron encontradas las de mayor confiabilidad en comparación con otros estudios de laboratorio, con una sensibilidad que se movió del 91,5 al 88 %, una especificidad del 57 al 86 %, un valor predictivo positivo de 86 a 94,5 %, valor predictivo negativo de 70,5 a 72 % y una precisión entre el 82,5 y el 87,5 %.22

II. Marcadores de estrés oxidativo, parto pretérmino y corioamnionitis

La evolución y desarrollo de los organismos que conocemos actualmente fueron posibles gracias al cambio y la adaptación de una atmósfera reductora hacia un ambiente oxidante.34

El cambio más importante, sin duda, fue la eficiencia en la producción de energía en organismos aeróbicos,34 proceso conocido como respiración celular y donde el oxígeno sirve como materia prima para llevarla a cabo.

Bajo condiciones biológicas normales y dadas sus características de radical libre, el oxígeno puede tomar electrones de otras moléculas por autooxidaciones no enzimáticas. El producto de la reducción del oxígeno por la entrada de un electrón es el radical superóxido (O2 -). Si se transfieren dos electrones, entonces el producto es el ion peróxido (O2-) que no es radical libre y que en presencia de dos protones forma peróxido de hidrógeno (H2O2). Algunos metales como el hierro y el cobre en su forma reducida son capaces de transferir un tercer electrón al peróxido de hidrógeno, lo que ocasiona una ruptura de la unión O-O y da lugar al ion hidroxilo (OH -) y al radical libre hidroxilo (HO.). Este radical puede iniciar la peroxidación de lípidos y causar rompimientos en las cadenas de ADN, además de oxidar indiscriminadamente cualquier molécula orgánica.34

Así entonces, la familia de intermediarios reactivos que resultan de la reducción incompleta del oxígeno incluye al radical superóxido, peróxido de hidrógeno y al radical hidroxilo. Forman parte de este grupo compuestos oxigenados que no son radicales libres, tal es el caso del oxígeno electrónicamente-excitado (singlete), el ácido hipocloroso producido por las enzimas NADPH oxidasa y mieloperoxidasa en los neutrófilos y el peroxinitrito.34

La forma habitual para designar a la relación de metabolitos antes mencionada es la de especies reactivas del oxígeno (ERO) y son productos tóxicos del proceso de respiración celular.34 Sin embargo no son los únicos, además de ellos existen las especies reactivas del nitrógeno (ERN) y ejemplos de ellos son el óxido nítrico34,35 y el dióxido de nitrógeno.35

Estos tienen funciones deletéreas al modificar y dañar constituyentes estructurales o metabólicos de las células. Por este motivo, paralelamente, los procesos de adaptación evolutiva incluyeron la formación de compuestos antioxidantes para proteger a las células del daño oxidativo.35

La defensa antioxidante se puede dividir en exógena (las vitaminas antioxidantes y minerales) y la endógena (formadas por enzimas antioxidantes).36

Dentro del primer grupo se encuentran el ácido ascórbico (vitamina C), que es un antioxidante soluble en agua que detiene la progresión del proceso de peroxidación y ayuda en el reciclaje de la vitamina E oxidada y el glutatión, el antioxidante tocoferol (vitamina E) que es soluble en lípidos,34,36 además podemos mencionar el selenio, el zinc, cobre, manganeso, la taurina, la hipotaurina, el glutatión, beta carotenos, carotenos, los polifenoles,35,37 el ácido úrico, considerado el antioxidante que en mayores concentraciones se encuentra en la sangre38 y la melatonina.39

Pero la manera más eficaz de eliminar especies tóxicas indeseables es por la vía catalítica. Las enzimas antioxidantes se han desarrollado con este propósito, incluyendo las superóxido dismutasas (SODs) para la eliminación del radical superóxido, la catalasa y el sistema glutatión que incluye: la glutatión peroxidasa, para la eliminación del peróxido de hidrógeno y peróxidos orgánicos; la glutatión reductasa, que también reduce al peróxido de nitrógeno a agua y alcohol y la glutatión S transferasa.34-36,40,41

En el humano hay tres genes que codifican a las diferentes superóxido dismutasas, las cuales se localizan en la mitocondria, el citoplasma y en el espacio extracelular. En estas enzimas las hay que contienen cobre y zinc y otras manganeso o hierro.34

Dentro del grupo de las enzimas antioxidantes también podemos mencionar la tiorredoxina reductasa, las peroxirredoxinas (Prx) divididas en tres clases: 2-Cys Prxs típica; 2-Cys Prxs atípica, y 1-Cys Prx, que catalizan la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido orgánico y peroxinitrito.42 También son mencionadas la NADP quinona oxidoreductasa,41 la hemo oxigenasa (HO), que cuenta con dos isoformas, la HO-1 que es inducible bajo estrés como son: el estrés oxidativo (EO), hipoxia, citoquinas y metales pesados y otra constitutiva que es la HO-241,43 y por último la gamma-glutamilcisteina sintetasa.31

El estrés oxidativo es un estado que se caracteriza por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas del oxígeno y la capacidad antioxidante de las células a favor de los oxidantes.36,40, 44-46

Los radicales libres (RL) son moléculas con uno o más electrones desapareados en su orbital externo. Esto le confiere una gran inestabilidad que los lleva a colisionar con otras moléculas a las cuales oxida al sustraerles un electrón. Cuando esto ocurre con las biomoléculas (lipoproteínas, cadenas de ácidos grasos, proteínas enzimáticas y no enzimáticas y bases del ADN), la oxidación altera sus estructuras y pierden sus funciones, e incluso pueden transformarse a su vez en RL, como sucede con los ácidos grasos.40,46

Las ERO han sido vinculadas con más de 100 enfermedades y las ERN han sido asociadas con el asma, el daño por isquemia reperfusión, el shock séptico y la ateroesclerosis.35

La lipoperoxidación se evidencia por la presencia de muchos productos de esta reacción en cadena. Uno de estos productos es el isoprostano (8-iso-PGF2a), producido por la oxidación del ácido araquidónico catalizada por RL.36,46 El isoprostano libre posee actividades de importancia en la preeclampsia y es un poderoso vasopresor, activador plaquetario y mitogénico.46

El malondialdehido (MDA) o producto final de la peroxidación lipídica, puede servir como marcador del estrés oxidativo y de la injuria tisular mediada por radicales libres de oxígeno.47

La nitrotirosina es un marcador de EO producto de la reacción estable del peroxinitrito con proteínas.46

A su vez los RL pueden actuar como señales disparadoras de un aumento de moléculas inflamatorias. Todo esto lleva a un daño tisular y eventualmente la muerte celular.46

Estrés oxidativo y embarazo

Dado que el embarazo es un estado fisiológico que se acompaña de una demanda energética elevada y un incremento en los requerimientos de oxígeno, aún en el embarazo normal se podría esperar un aumento de la carga proxidante, lo que se une a evidencias de la participación del estrés oxidativo en la patogenia de varias afecciones propias de la gestación y al efecto perjudicial de otros factores cuando se asocian con el embarazo, como la exposición a sustancias tóxicas, al alcohol, la obesidad, las dislipidemias y al humo del cigarro, fenómenos del que son crecientes las referencias en la literatura científica en los últimos años.36,48

Entre las semanas 8 y 12 de la gestación, la tensión de oxígeno se eleva abruptamente en la circulación arterial materna desde menos de 20 a más de 50 mm de Hg, lo que lleva a un período en que la respuesta de los tejidos a los cambios en la concentración de oxígeno puede jugar un papel clave en el éxito o el fracaso del embarazo.48

La elevación de la tensión de oxígeno en la sangre materna coincide con cambios morfológicos en las arterias uterinas que permiten el libre flujo de sangre a la placenta, y que provocan alteraciones que se manifiestan por la expresión de la forma inducible de la proteína de shock térmico 70, la formación de residuos de nitrotirosina y la desorganización de las crestas mitocondriales dentro del sincitiotrofoblasto. Además del incremento placentario, se originan también RL del propio metabolismo embrionario.48

Sin embargo, con el comienzo del embarazo también se desarrollan mecanismos de protección embrionarios:

La protección externa incluye antioxidantes no enzimáticos presentes en el líquido folicular y el tubario, tales como hipotaurina, taurina y ácido ascórbico.48

Conjuntamente con este nivel de protección, el aumento que se produce en la actividad de las enzimas placentarias antioxidantes catalasa, glutatión peroxidasa y SOD, pudiera convertir a la envoltura uterina en una barrera en el paso de radicales libres al feto, lo que ayudaría a proveer de concentraciones más bajas de estos compuestos de origen materno al feto. Del mismo modo, si se incrementa la peroxidación lipídica en el tejido fetal, el exceso sería liberado a la sangre y eliminado a través de la placenta.48

La protección interna comprende principalmente enzimas antioxidantes: SOD, glutatión peroxidasa y gamma-glutamilcisteína sintetasa, demostrado por el hecho de que los transcriptos que codifican para estas enzimas se encuentran en el oviducto, ovocito y en el propio embrión.48

Durante el segundo trimestre del embarazo existe un aumento de la peroxidación lipídica,35,47,49 tanto en el embarazo normal como en el patológico,47 así como altos niveles de marcadores de estrés oxidativo (anión superóxido, malondialdehido entre otros), por el aumento de la tensión de oxígeno que antes hemos mencionado y declinan al término. Dicha declinación viene dada por el aumento progresivo de los sistemas antioxidantes en la madre, principalmente hacia el tercer trimestre, como respuesta al estrés oxidativo que se genera durante el embarazo normal.49

La protección del embrión durante la gestación contra el estrés oxidativo puede mantenerse constante o aumentar a medida que progresa la gestación lo cual implica que bajo condiciones normales el embrión puede contrarrestar el EO, pero puede fallar bajo determinadas condiciones patológicas provocando daño tisular y celular potencialmente capas de afectar la morfogénesis.49

El óxido nítrico (ON), es un radical libre inorgánico gaseoso, que se origina de la acción de la enzima óxido nítrico sintetasa sobre el aminoácido esencial L-arginina. A nivel del endotelio vascular, el ON producido por la acción del óxido nítrico sintetasa III, juega un rol central en el mantenimiento de cifras normales de la presión sanguínea arterial. Además el ON circulante disminuye la agregación y la adhesión de las plaquetas al endotelio de los vasos.47,50

Durante el embarazo, la elevación del ON inhibe la contractilidad uterina y participa en la vasodilatación uteroplacentaria. Su producción en el útero grávido es favorecido por la presencia de las tres isoformas de la óxido nítrico sintetiza, de las cuales la I y la III son estimuladas por la elevación de los estrógenos.47,50

Estrés oxidativo y parto pretérmino

Durante el parto existen periodos de hipoxia alternados con períodos de reoxigenación de la unidad uteroplacentaria que podría llevar a alteraciones del balance en el estrés oxidativo, ejemplo de ello es que los periodos de hipoxia perinatal han sido asociados con niveles elevados de peroxidación lipídica en plasma materno y sangre del cordón umbilical.51

Las ERO pueden actuar como una espada de doble filo: a bajas concentraciones actúan como una vía de señalización intracelular fisiológica y en los mecanismos de defensa contra la infección. Pero a altas concentraciones pueden aumentar el estrés oxidativo, ERO activa la expresión del NF-KB y con ellas la síntesis de ciclooxigenasa-2 que conlleva al inicio de una vía inflamatoria y al inicio del trabajo de parto pretérmino.52

No solo por activación inflamatoria provocan las especies reactivas del oxígeno el inicio del trabajo de parto, ha sido demostrado que directamente pueden modular la contractilidad uterina durante el parto.51

Niveles elevados de 8-hidroxi-2-deoxiguanosina (8-OHdG), un marcador de oxidación del ADN, a inicios de la gestación (alrededor de la semana 12), se ha vinculado con un aumento del riesgo de parto pretérmino y bajo peso al nacer36 y niveles elevados del mismo marcador han sido detectados en el suero de gestante en trabajo de parto pretérmino.40

Igualmente se han encontrado altas concentraciones de MDA en el suero de gestante en trabajo de parto pretérmino en comparación al suero de gestante en trabajo de parto a término. Concentraciones bajas de glutatión reducido total (GSH), una prueba de capacidad antioxidante total (FRAP) y niveles de glutatión S transferasa ligeramente reducidos en el suero de gestantes en parto pretérmino han sido también detectados, representando no solo un incremento del estrés oxidativo sino una disminución de la habilidad para resistir el daño oxidativo en dichas pacientes.40

Estos mismos autores han detectado cierta predisposición genética al aumento del riesgo de tener un parto prematuro si la madre presenta un polimorfismo del gen que codifica a la enzima glutatión S transferasa.40

El ON puede activar a la metaloproteinasa de la matriz,50 la cual se encuentra implicada en la cascada de activación enzimática que provoca los cambios uterinos que inician al trabajo de parto pretérmino.

Otros estudios han planteado que mujeres que tuvieron una ruptura prematura de membrana pretérmino presentaron concentraciones elevadas de isoprostona en líquido amniótico durante el primer trimestre de gestación sugiriendo una relación entre el estrés oxidativo temprano y esta entidad.52 Además se ha establecido una correlación inversa entre los niveles de F2-isoprostona en el plasma de neonatos y el tiempo de gestación.36

Se han encontrado niveles disminuidos de la enzima glutatión peroxidasa en el miometrio de gestantes que se encontraban en trabajo de parto tanto a término como pretérmino, así como un aumento de la peroxidación lipídica en ambos casos comparadas con grupos que no lo estaban.51

El feto nacido a término, pero no el pretérmino, puede responder al estrés oxidativo con un incremento de su capacidad antioxidante, como lo indica el hecho de que se logra mantener durante el parto el contenido de glutatión eritrocitario y el potencial total de atrapamiento de radicales libres del plasma en venas y arteria umbilical. Contrariamente a lo anterior, se produce un decrecimiento en estos indicadores, tanto en el eritrocito como en el plasma fetal de recién nacidos pretérminos.48,51,53

En recién nacidos pretérminos se han detectado niveles elevados de 8-OHdG urinario, reducción de la enzima SOD y de elementos asociados como Se, Cu y Zn, que están asociados a la generación incrementada de ERO.53 Estos factores pudieran elevar su vulnerabilidad del mismo a la acción de los radicales libres, debido a la inmadurez de su sistema antioxidante.48,51

Estrés oxidativo y corioamnionitis

En la corioamnionitis asociada a la RPM los monocitos, polimorfonucleares neutrófilos y macrófagos liberan RL durante la fagocitosis y muerte microbiana. El escape de RL de estas células fagocíticas es capaz de dañar el epitelio amniótico y al colágeno. El hipoclorito (HOCl) generado en el estallido respiratorio que acompaña a la fagocitosis es uno de las especies reactivas de oxígeno que podría desempeñar un papel fundamental en RPM pues se ha demostrado que provoca ruptura del colágeno en corion y amnios.48, 54,55

Diversos estudios han demostrado una relación mutualista entre los mediadores de la inflamación en la placenta y las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno.

Por un lado los procesos inflamatorios exagerados pueden guiar a la producción incrementada de ERO, al estrés oxidativo y al daño tisular.52

Se ha comprobado que los lipopolisacáridos, citoquinas, eicosanoides y especies reactivas del oxígeno que se encuentran elevados en el líquido amniótico de pacientes con corioamnionitis inducen la formación de óxido nítrico (ON)35,50 y superóxido que al reaccionar forman peroxinitrito, oxidante de relativamente larga vida, que no solo tienen funciones bactericidas sino que es capaz de dañar a las células del tejido placentario pues causa apoptosis.35,50,54

Diversos estudios alegan concentraciones aumentadas de nitrito/nitrato, que representan la producción ON, en líquido amniótico56,57 y en suero50 de las pacientes que presentan corioamnionitis histológica en comparación con embarazadas normales.

Por otro lado datos recientes evidencian que las ERO regulan de forma fisiológica las vías de señalización inmunológicas, y que el aumento del estrés oxidativo resulta en una activación exagerada de AP-1( Factor de transcripción nuclear proteína de activación 1), c-Jun ( Enzima quinasa N-terminal), NF-KB( Factor de transcripción nuclear KB) y la vía de traducción de señal MASPK, lo que conlleva a un aumento en la generación de moléculas proinflamatorias tales como TNFa, interleuquina 8 (IL-8) y ciclooxigensa-2 (COX-2) que luego orquestan la inflamación.52

Además se ha establecido no solo que los niveles de IL-6 y el ON se encuentran significativamente más elevados en líquido amniótico de pacientes con infección intraamniótica, sino que existe correlación positiva entre ambos en dicha entidad.57

Durante la corioamnionitis histológica no solo se encuentran elevados las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, sino también Gabor y otros han encontrado elevados los niveles de ARNm de la enzima MnSOD (hierro/manganeso superóxido dismutasa) en las membranas fetales, esta enzima se encuentra expresada en las mitocondrias e interviene en el catabolismo de las ERO por lo que se plantea que juega un papel importante en la protección contra el estrés oxidativo y la inflamación.52

En el transcusro de su investigación Gabor y otros encontraron que el ARNm de esta enzima se encontraba mayormente expresado en la corioamnionitis histológica asociada a parto pretérmino y a ruptura prematura de membranas pretérmino, y más en el primer síndrome que en el segundo, lo cual coincide con lo reportado en la literatura en cuanto a que las citoquinas proinflamatorias: IL-1b , TNFa , IL-6 e IL-8 se encuentran más elevadas en el parto pretérmino con membranas íntegras con infección/inflamación intraamniótica que en la ruptura prematura de membranas pretérmino con infección/inflamación intraamniótica52

Como un dato curioso de este estudio, el ARNm de MnSOD se encontraba más expresado en fetos femeninos con corioamnionitis histológica asociada a parto pretérmino que en los masculinos con igual condición, lo cual es justificado con que esta enzima está relacionada con longevidad y que al expresarse más en mujeres que en hombres estas tienden a tener una expectativa de vida más alta y de ahí la explicación de que estos problemas obstétricos se vean más cuando el feto es del sexo masculino que femenino.52

Otros estudio ha demostrado que durante la CAH aumenta la actividad de la NAPH oxidasa de los fagocitos responsable de la producción de ERO, esto provoca daño por estrés oxidativo en la placenta de gestantes con CAH, demostrado mediante la medición de proteínas modificadas en la placenta por el 4-hydroxi-2-nonenal (HNE), las que fueron consideradas otro marcador de estrés oxidativo vinculado a CAH y parto pretérmino.58,59

El HNE, que es el producto final mayor de la peroxidación de los ácidos lipídicos, en sí mismo ha sido vinculado con la CAH y el parto pretérmino, pues se ha visto que puede inducir la producción de COX-2 en cultivos de tejidos placentarios a niveles dosis dependiente, y esta enzima es la responsable de la síntesis de prostaglandina E2 lo cual demuestra que el estrés oxidativo puede producir cambios cervicales y las contracciones uterinas mediadas por esta enzima resultando en parto pretérmino.58,59 También fue constatado que la N-Acetilcisteina puede actuar como protector en el parto pretérmino inducido por estrés oxidativo al inhibir a la COX-2 inducida por HNE.59

También se han encontrado elevados y se ha establecido una correlación positiva entre el ON y la prostaglandina E2 en el líquido amniótico de gestantes con infección intraamniótica. Se concluye que ambos juegan un papel importante en la patogenia del parto pretérmino con infección intraamniótica.60

 

CONCLUSIONES

La utilidad del marcador inflamatorio proteína C reactiva en suero materno para la predicción de la corioamnionitis histológica y el parto pretérmino es ambivalente, con estudios a favor y en contra, quizás debido a que aún no se establecen qué niveles son los normales para cada trimestre de la gestación. Se ha sugerido que las determinaciones cuantitativas seriadas de PCR y la medición de proteína C reactiva de alta sensibilidad serían métodos más eficientes para el diagnóstico temprano de ambas entidades.

Existe una relación directamente proporcional entre el estrés oxidativo y la inflamación. Las especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno pueden ser causantes de parto pretérmino, ya sea por su relación con las citoquinas proinflamatorias o por acción directa sobre el útero grávido. Aunque es de dominio la relación entre los marcadores de estrés oxidativo y la corioamnionitis, son muy escasas las investigaciones acerca de su determinación en suero materno y la predicción de las dos entidades que nos ocupan.

 

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Recibido: 10 de enero de 2013.
Aprobado: 25 de enero de 2013.

 

 

Lelyem Marcell Rodríguez. Instituto de Ciencias Básicas y Preclínicas "Victoria de Girón". Calle 146, esquina avenida 31, Cubanacán, Playa. La Habana, Cuba. Correo electrónico: amlerod@infomed.sld.cu