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Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia, enero-junio, 1995
Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba

Trastornos de la hemostasia en la leucemia promielocítica aguda

Dra. Delfina Almagro Vázquez, Dra. María T. Milanés Roldán, Lic. Alina Díaz Concepción, Lic. Alberto González García, Dr. Edgardo Espinosa Martínez, Dra. Eva Svarch y Dra. Elvira Dorticós Balea

RESUMEN

Se estudió la hemostasia en 20 pacientes con leucemia promielocítica aguda (LPA), antes del tratamiento, durante la inducción de la remisión y después de obtener la remisión completa (RC). Se detectó coagulación intravascular diseminada (CID) en 14 casos, el 71 % de ellos en el momento del diagnóstico. Se encontró una mayor mortalidad en las primeras semanas de evolución, frecuencia de episodios hemorrágicos, así como un menor porcentaje de RC en enfermos con CID. El tratamiento con heparina se utilizó en 8 pacientes, con buenos resultados en 6 de ellos (75 %), en 5 de estos casos se usó conjuntamente el ácido retinoico en trans (ART). En el 83,3 % de los pacientes con CID tratados con ART se logró la corrección de la coagulopatía entre 1 y 2 semanas. En el 10 % de los casos se encontraron evidencias clínicas de trombosis. Los resultados obtenidos demuestran que la CID ocupa un lugar central en los trastornos de la hemostasia en la LPA, tiene una repercusión importante sobre el desarrollo clínico de la enfermedad y puede lograrse su rápida eliminación con el tratamiento con ART en la mayoría de los pacientes.

Palabras clave: HEMOSTASIS; LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA/sangre. INTRODUCCION

La presencia de un síndrome hemorrágico severo en el momento del diagnóstico en un número importante de pacientes es la característica clínica más importante de la leucemia promielocítica aguda (LPA) y una de las causas fundamentales de muerte precoz;1 se ha observado hasta el 35 % de muertes por sangramiento en las primeras 6 semanas del tratamiento de inducción.2 Aunque la trombocitopenia severa se ha relacionado habitualmente con la presencia de hemorragias,3 se ha encontrado un número variable de trastornos de la hemostasia particularmente coagulación intravascular diseminada (CID).4-6 Sin embargo, para algunos autores la causa principal de la coagulopatía en la LPA es fundamentalmente de naturaleza fibrinolítica o proteolítica7,8 y otros sostienen el criterio que podría ser consecuencia de una combinación de CID, fibrinólisis y proteólisis.9

El uso de heparina clásicamente recomendado en la LPA asociada con trastornos de la coagulación, ha sido muy discutido en los últimos años. Se ha señalado por un grupo de investigadores que la heparina influiría favorablemente en el curso evolutivo de la enferme- dad;10-12 no obstante, otros autores no han logrado normalizar las alteraciones de la hemostasia, ni han observado diferencias significativas en el curso clínico de pacientes tratados con heparina y aquellos en que no se utilizó este medicamento.13,14 Así observamos que los criterios con respecto a la terapéutica de los trastornos de la hemostasia en la LPA se caracterizan por su amplia variabilidad, desde la utilización sólo de hemoterapia15 hasta la combinación de heparina, ácido tranexámico y hemoderivados.16

El objetivo de este trabajo fue el estudio de la hemostasia en pacientes con LPA durante varias etapas de la enfermedad, la repercusión de estos cambios sobre su evolución clínica y su posible modificación terapéutica.

MATERIAL Y METODO

Se estudiaron 20 pacientes con LPA no tratados previamente. El diagnóstico se estableció según la clasificación del grupo FAB.17 Dieciséis casos (80 %) eran adultos con un promedio de edad de 30 años y 4 (20 %) niños con 8 años como promedio de edad. Los pacientes con insuficiencia renal o hepática severa fueron excluidos del estudio. En 15 pacientes se utilizó ácido retinoico en trans (ART) en dosis de 50 mg/m2/día. En el resto de los enfermos el tratamiento de inducción consistió en rubidomicina 60 mg/m2 los días 1 al 3 y arabinósido de citosina 100 mg/m2 los días 1 al 7. En 8 pacientes se administró heparina 100 U/kg/día EV a infusión continua, en 5 de ellos durante el tratamiento con ART.

Los criterios de remisión completa (RC) fueron la presencia de menos del 5 % de células blásticas en médula ósea con celularidad normal tanto en médula como en sangre periférica. Nueve pacientes fallecieron, en 6 de ellos se produjo la muerte durante el tratamien to de inducción. La RC se obtuvo en 11 enfermos.

El estudio de la hemostasia que se realizó antes del tratamiento de inducción, semanalmente durante el trata miento y después de obtener la RC incluyó: recuento plaquetario, dosificación de factores plasmáticos de la coagulación, tiempo de trombina, prueba de paracoagulación con sulfato de protamina, productos de degradación del fibrinógeno (PDF), lisis del coágulo de la euglobulina, plasminógeno y lámina de periferia por los métodos utilizados en nuestro laboratorio.18 La antitrombina III (ATIII) se determinó según Odegard.19 Los valores de referencia de las pruebas utilizadas se obtuvieron en 30 sujetos sanos. Para el análisis estadístico se aplicó la prueba de la t de Student en una micro modelo IBM compatible utilizando el programa estadístico MICROSTA.

RESULTADOS

En la tabla 1 se muestran los resultados del estudio de los pacientes antes de comenzar el tratamiento de inducción. La trombocitopenia estuvo presente en todos los casos y en 10 enfermos se comprobó la presencia de CID con disminución de fibrinógeno, prueba de paracoagulación con sulfato de protamina positiva, elevación de los PDF y disminución de ATIII. En 6 pacientes se encontró disminución de factor X, 4 de los cuales presentaban CID. Los resultados del estudio durante el tratamiento de inducción se exponen en la tabla 2. En todos los enfermos se observó trombocitopenia y en 4 se detectó la presencia de CID.

TABLA 1. Estudio de la hemostasia en pacientes con leucemia promielocítica aguda, antes del tratamiento
Prueba
Valores normales
Pacientes
Plaquetas (109/L)
150 - 350
17,12 ± 17,35
Fibrinógeno (g/L)
3,88 ± 0,86
1,12 ± 1,03
Protrombina (u/mL)
1,21 ± 0,27
0,80 ± 0,45
Factor V (u/mL)
1,28 ± 0,88
0,93 ± 0,58
Factor VII (u/mL)
1,27 ± 0,27
0,62 ± 0,44
Factor VIII (u/mL)
1,16 ± 0,28
1,14 ± 0,77
Factor IX (u/mL)
1,11 ± 0,25
0,81 ± 0,74
Factor X (u/mL)
0,91 ± 0,15
0,50 ± 0,37
PDF (mg/mL)
0 - 3
10,04 ± 8,17
Plasminógeno (u/mL) 
1,5 - 4
2,26 ± 1,49
Antitrombina III (%)
69 - 123
40,68 ± 35,20
TABLA 2. Estudio de la hemostasia en pacientes con leucemia promielocítica aguda, durante el tratamiento
Prueba
Valores normales
Pacientes
Plaquetas (109/L)
150 - 350
50,70 ± 36,16
Fibrinógeno (g/L)
3,88 ± 0,86
3,13 ± 1,35
Protrombina (u/mL)
1,21 ± 0,27
1,25 ± 0,40
Factor V (u/mL)
1,28 ± 0,88
1,41 ± 0,52
Factor VII (u/mL)
1,27 ± 0,27
1,16 ± 0,42
Factor VIII (u/mL)
1,16 ± 0,28
1,08 ± 0,80
Factor IX (u/mL)
1,11 ± 0,25
0,91 ± 0,68
Factor X (u/mL)
0,91 ± 0,15
0,96 ± 0,35
PDF (mg/mL)
0 - 3
1,79 ± 3,56
Plasminógeno (u/mL)
1,5 - 4
2,04 ± 1,73
Antitrombina III (%)
69 - 123
60,77 ± 34,79
 

Las manifestaciones hemorrágicas severas estuvieron presentes en práctica mente todos los casos con CID y de los 9 pacientes en que no se obtuvo RC, 7 (77,7 %) presentaban CID. En 8 casos se utilizó la terapéutica con heparina con buenos resultados en 6 de ellos (75 %). Cinco de estos casos estaban bajo tratamiento con ART. En el 83,3 % de los pacientes con CID trata dos con ART se logró la corrección de la coagulopatía entre 1 y 2 semanas después del tratamiento. La RC fue alcanzada en el 73,3 % de los pacientes tratados con ART. No se obtuvo RC en los enfermos con terapéutica con citostáticos.

En el estudio de los pacientes durante la remisión sólo se encontraron 6 casos con aumento ligero de fibrinógeno.

En la tabla 3 se compararon los resultados obtenidos en el momento del diagnóstico y durante el tratamiento de inducción se encontraron diferencias significativas (p < 0,01) en el recuento plaquetario, fibrinógeno, PDF y ATIII. Se detectaron manifestaciones trombóticas en 2 pacientes. Nueve enfermos fallecieron, 8 (88,8 %) presentaban CID. El sangramiento fue la causa de muerte en 6 pacientes.

TABLA 3. Estudio comparativo antes del tratamiento y durante éste en pacientes con leucemia promielocítica aguda

Prueba
Antes del tratamiento
Durante el tratamiento
Plaquetas (109/L)
17,12 ± 17,35
50,70 ± 30,16*
Fibrinógeno (g/L)
1,12 ± 1,03
3,13 ± 1,35*
Protrombina (u/mL)
0,80 ± 0,45
1,25 ± 0,40
Factor V (u/mL)
0,93 ± 0,58
1,41 ± 0,52
Factor VII (u/mL)
0,62 ± 0,44
1,16 ± 0,42
Factor VIII (u/mL) 
1,14 ± 0,77
1,08 ± 0,80
Factor IX (u/mL)
0,81 ± 0,74
0,91 ± 0,68
Factor X (u/mL)
0,50 ± 0,37
0,96 ± 0,35
PDF (mg/mL)
10,04 ± 8,17
1,79 ± 3,56*
Plasminógeno (u/mL) 
2,26 ± 1,49
2,04 ± 1,73
Antitrombina III (%) 
40,68 ± 35,20
60,77 ± 34,79*
* p < 0,01.

DISCUSION

Los trastornos de la hemostasia y su secuela más frecuente, el sangramiento, se consideran una de las complicaciones más graves en los pacientes con LPA y son la causa principal de muerte en la fase inicial de la enfermedad y el tratamiento. Los resultados de nuestro trabajo confirman el papel de estas alteraciones en la evolución clínica de estos enfermos.

El 75 % de los casos presentaron CID, particularmente en el momento del diagnóstico, resultados similares a los hallados por otros autores.13,20 Recientemente se han expresado diferentes criterios acerca del verdadero carácter de los trastornos de la hemostasia en la LPA. Algunos autores consideran que la causa de la coagulopatía observada en estos casos no es la CID, sino una hiperfibrinólisis primaria o un aumento de la actividad proteolítica provocada por proteasas liberadas de las células leucémicas.8,21,22 No obstante, se ha demostrado mediante la utilización de técnicas de mayor sensibilidad y precisión que existen evidencias de activación de la coagulación6,15,20 y que en general la hiperfibrinólisis es secundaria a un proceso de CID.23 En nuestros casos no se hallaron evidencias de activación primaria del sistema fibrinolítico con las pruebas utilizadas, y los resultados obtenidos coinciden con el criterio que la CID ocupa un papel central en los trastornos de la hemostasia de la LPA. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad que en algu nos casos coexisten estos procesos.

El hallazgo de una mayor mortalidad y presencia de episodios hemorrágicos en las primeras semanas de evolución, así como un menor procentaje de RC en enfermos con CID, demuestra su importancia en la evolución clínica de la enfermedad.

En la actualidad el tratamiento con heparina en pacientes leucémicos es muy controvertido. Para un grupo importante de investigadores la heparina es de utilidad durante el tratamiento de inducción.10,24,25 Bernard et al.26 y Hoyle et al.27 encontraron un mayor número de RC en aquellos pacientes en que se asoció heparina al tratamiento habitual y Kantarjian et al.28 lograron con su uso una disminución de muertes por hemorragia. No obstante, en algunos estudios no se han encontrado diferencias significativas en cuanto a las muertes por hemorragia, RC o supervivencia en pacientes que recibieron heparina y aquéllos en que no se utilizó.13,14

En 8 pacientes utilizamos el trata miento heparínico con normalización de las alteraciones de la hemostasia en el 75 % de los casos, lo que apoyaría su utilidad en este trastorno. Es necesario enfatizar que la mayoría de estos enfermos estaban bajo tratamiento con ART lo que podría haber influido en la respuesta obtenida.

La introducción de ART en el tratamiento de la LPA considerado como el mejor inductor de la RC mediante la diferenciación de los promielocitos anormales o granulocitos maduros,29 así como la observación de una evidente mejoría de la coagulopatía con su uso9 posiblemente hagan cambiar los criterios sobre la utilización de heparina en la LPA.

En el 83 % de los pacientes con CID se logró la corrección de los trastornos de la hemostasia entre 1 y 2 semanas después de comenzado el tratamiento con ART, por lo que consideramos que resulta innecesario el uso sistemático de heparina en estos casos.

Los fenómenos tromboembólicos se han observado con relativa frecuencia en pacientes con LPA.30 Sin embargo, sólo en 2 pacientes hallamos evidencias de trombosis, lo que pudiera estar en relación con las dificultades que habitualmente se presentan para realizar el diagnóstico clínico de estos procesos.

Las manifestaciones hemorrágicas severas se presentaron en un importante número de casos, lo que coincide con los descritos en la literatura,1,2 y la muerte como consecuencia de complicaciones hemorrágicas se observó con una mayor frecuencia que los informados por Ventura et al.2 Aunque la trombocitopenia probablemente desempeñó un papel importante en la aparición de los episodios hemorrágicos, es preciso señalar que en la mayoría de los casos se detectó la presencia de CID.

Los resultados obtenidos enfatizan la importancia de los trastornos de la hemostasia en la LPA, particularmente la CID, su repercusión en el desarrollo clínico de esta enfermedad así como la posibilidad de su desaparición durante el tratamiento con ART sin el uso de heparina.

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