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Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1997;12(1)
Instituto de Hematología e Inmunología. Ciudad de La Habana, Cuba

Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos con ácido retinoico asociado con otros agentes inductores de la maduración celular

Dra. Norma Fernández Delgado, Dr. Carlos Hernández Padrón y Dr. Porfirio Hernández Ramírez

RESUMEN

Cinco pacientes con síndrome mielodisplásico (SMD) se trataron con ácido trans-retinoico (ATRA). Acorde con la clasificación FAB, 2 tenían anemia refractaria y 1 anemia refractaria sideroblástica considerados como de bajo riesgo y a los que se le asoció el interferón a, otros 2 tenían anemia refractaria con exceso de blastos y se valoraron como de alto riesgo. En estos casos se añadió el arabinósido de citocina en bajas dosis. En todos los pacientes se observó una disminución del intervalo entre las transfusiones de glóbulos rojos y en el 60 % se incrementaron moderadamente los recuentos de leucocitos. En 2 de los pacientes de bajo riesgo se observó un ligero incremento en la cifra de plaquetas. Estos resultados sugieren que la utilización del ATRA asociado con otros agentes inductores de la maduración celular podría ser beneficiosa en el tratamiento de algunos pacientes con SMD.

Palabras clave: SINDROMES MIELODISPLASICOS/terapia; TRETINOINA/uso terapéutico; CITARABINA/uso terapéutico; INTERFERONES/uso terapéutico.

INTRODUCCION

Los síndromes mielodisplásicos (SMD) representan un conjunto de alteraciones de la hematopoyesis de naturaleza clonal, caracterizados por una médula hipercelular con capacidad de diferenciación conservada, pero ineficaz, lo que da lugar a la aparición de citopenias periféricas. Cuando en estas condiciones se pierde totalmente la capacidad de diferenciación del clon anormal, aparece entonces la leucemia aguda.1

En el tratamiento de los SMD se han empleado diferentes medicamentos: esteroides, anabólicos y citostáticos, pero los resultados en relación con la supervivencia no han sido alentadores. En algunos casos de alto riesgo se han utilizado terapéuticas más intensas como la poliquimioterapia y el trasplante de médula ósea.2-7

Otros procederes han incluido el uso de los agentes inductores de la maduración, entre ellos los interferones, las bajas dosis de arabinósido de citosina (ARA-C) y los retinoides.8-10 En la mayoría de los trabajos los resultados no han sido satisfactorios. Recientemente algunos estudios han sugerido que la actividad del ácido retinoico puede ser potenciada con la adición de otros agentes inductores, entre los que se encuentra el interferón alfa (IFN a) y el ARA-C.11 Sobre la base de estas experiencias, empleamos la asociación del ácido transretinoico (ATRA) con IFN a recombinante o ARA-C en un grupo de enfermos con SMD. En el presente trabajo comunicamos los resultados.

MATERIAL Y METODO

En el estudio se incluyeron 5 pacientes (4 mujeres y 1 hombre) con una edad promedio de 74,8 años (rango entre 64 y 81 años). El diagnóstico de SMD se realizó de acuerdo con los criterios del grupo Franco-Americano-Británico (FAB).12

Tres pacientes se consideraron como de bajo riesgo: 2 con anemia refractaria simple (AR) y 1 con anemia refractaria con sideroblastos anillados (ARS); y 2 con anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) se valoraron como de alto riesgo.

El tratamiento se diferenció según los grupos de riesgo. En el de bajo riesgo se utilizó el ATRA combinado con IFN a recombinante y en los de alto riesgo el ATRA se asoció con microdosis de ARA-C. El ATRA se administró por vía oral en dosis de 45 mg/m2 subdividido en 2 tomas diarias. La dosis del IFN a fue de 3 x 106 mL administrado por vía intramuscular 3 veces por semana. El ARA-C se empleó en dosis de 10 mg/m2 cada 12 horas por vía subcutánea, en ciclos de 21 días con intervalo de 15 días entre ellos.

RESULTADOS

Las características individuales de cada paciente, la categoría FAB y el tratamiento empleado, se muestran en la tabla 1.

TABLA 1. Características de los pacientes con síndromes mielodisplásicos

No.
Edad
Sexo
Categoría FAB  Tratamiento asociado al ácido trans-retinoico
1
76
F
Anemia refractaria  Interferón alfa sideroblástica 

Prednisona**

2
81
M
Anemia refractaria Interferón alfa
3
73
F
Anemia refractaria Interferón alfa
4
76
F
Anemia refractaria con exceso de blastos Arabinósido de citosina
5
68
F
Anemia refractaria con exceso de blastos Prednisona** 

Arabinósido de citosina

** Después que desarrollaron anemia hemolítica autoinmune.

EVOLUCION DE LOS PACIENTES

PACIENTE No. 1

Ingresó en agosto de 1991 con el diagnóstico de AR. En el medulograma se observó una displasia hematopoyética en las 3 series, con presencia del 70 % de sideroblastos anillados, por lo que se concluyó como ARS. Previo al tratamiento con ATRA e IFN a se utilizaron sin éxito oximetolona y altas dosis de piridoxina, habiendo requerido un total de 6 transfusiones de glóbulos rojos con un intervalo de 30 días entre ellas. Con posterioridad a la administración de ATRA más IFN a no necesitó nuevas transfusiones de glóbulos rojos hasta las 22 semanas de tratamiento, lo cual coincidió con la aparición de una anemia hemolítica autoinmune (AHAI) por anticuerpos calientes tipo IgA. Para esta complicación se adicionó al tratamiento de base la prednisona por vía oral en dosis de 40 mg/m2 por día, con resultados satisfactorios.

PACIENTE No. 2

Ingresó en octubre de 1992 por neumonía de base derecha. En el estudio inicial se detectaron cifras bajas de hemoglobina (Hb) y leucopenia moderada. El examen de la médula ósea mostró una médula hipercelular con acentuados cambios dishemopoyéticos. Recibió sin éxito tratamiento con vitaminoterapia, oximetolona y esteroides, requiriendo en esta etapa un total de 4 transfusiones de glóbulos rojos con un intervalo de 20 días entre ellas. Una vez iniciado el tratamiento con ATRA e IFN a no hubo necesidad de nuevas transfusiones. Sin embargo, 2 meses después de suspendido el tratamiento hubo que transfundir nuevamente al paciente.

PACIENTE No. 3

En marzo de 1988 acudió a nuestro centro con cifras bajas de Hb. Se hizo el diagnóstico de AR y fue tratada con vitaminoterapia y esteroides sin resultados satisfactorios. En los meses previos a su inclusión en este estudio se habían incrementado los requerimientos transfusionales de glóbulos rojos habiendo recibido un total de 6 transfusiones. Después de iniciado el tratamiento con ATRA e IFN a no necesitó nuevas transfusiones.

Durante el tratamiento la paciente presentó cefaleas intensas que asociaba con la administración del ATRA y que desaparecieron con la reducción de su dosis.

PACIENTE No. 4

Ingresó en diciembre de 1993 por anemia y neutropenia moderada. Se realizó el diagnóstico de AREB y se decidió administrar tratamiento con ATRA y ARA-C. Con anterioridad había recibido 3 transfusiones de glóbulos rojos con un intervalo semanal entre ellas. Una vez iniciada la terapéutica requirió 2 nuevas transfusiones de glóbulos rojos separados por un período de 5 semanas. La paciente tuvo una mala evolución y falleció 3 meses después por bronconeumonía y neutropenia severa.

PACIENTE No. 5

En marzo de 1994 fue remitida a nuestra institución por pancitopenia intensa. En el aspirado medular se obtuvo una médula celular con signos evidentes de dishemopoyesis y presen-cia del 9 % de blastos. Antes del tratamiento con ATRA y ARA-C se había transfundido en 4 ocasiones con glóbulos rojos mediante un intervalo de 5 días entre las transfusiones. Con posterioridad, este intervalo se extendió a 15,2 días. Evolutivamente se detectó una AHAI (síndrome de aglutininas frías) por lo que se asoció al tratamiento la prednisona en dosis de 40 mg/m2/día. La evolución fue desfavorable y como nueva complicación se presentó un sangramiento digestivo con grandes requerimientos transfusionales de glóbulos rojos y plaquetas. La paciente falleció a las 10 semanas de iniciado el tratamiento, en un estado de transformación blástica.

ASPECTOS GENERALES

Al inicio del tratamiento todos los enfermos tenían función hepática, función renal, colesterol y triglicéridos normales. En 3 de ellos se repitieron estos estudios a las 12 semanas de tratamiento sin que se detectaran cambios significativos.

Todos los casos refirieron dolores óseos ligeros que se controlaron con la administración de indometacina en dosis habitual; también todos manifestaron sequedad de la mucosa oral. Una paciente presentó cefaleas intensas que desaparecieron con la reducción de la dosis de ATRA. No se refirieron otras manifestaciones secundarias relacionadas con los medicamentos empleados. La mediana de duración del tratamiento fue de 18 semanas, con un rango entre 6 y 28 semanas. Los resultados hematológicos antes y después del tratamiento, y el intervalo entre las transfusiones de glóbulos rojos se muestran en la tabla 2.

TABLA 2. Evolución hematológica de los pacientes

 
Duración del tratamiento
Intervalo entre transfusiones
Hemoglobina
 
Plaquetas
 
Leucocitos
 
 
(días)
(g/L)
(109/L)
 
(109/L)
 
Paciente 
(semanas)
Antes
Después
Antes
Después
Antes
Después
Antes
Después
1
28
30
150
72
60
300
500
9,4
8,0
2
25
20
***
76
84
400
580
5,7
7,8
3
18
36
***
100
96
270
200
7,6
8,8
4
6
7
34
83
64
150
150
5,0
2,0
5
10
5
15,2
79
82
20
6
1,0
6,5

*** No han necesitado nuevas transfusiones de glóbulos rojos.

En 2 pacientes, uno de alto riesgo y otro de bajo riesgo, se desarrolló una AHAI (40 %), pero no se encontró diferencia significativa con la frecuencia 6/23 (26 %) en que esta complicación apareció en enfermos con SMD atendidos previamente en nuestra institución con diferentes esquemas terapéuticos.

DISCUSION

En general, la terapéutica empleada en los SMD no ha mostrado resultados alentadores.2,6 En la última década se ha planteado el uso de los agentes inductores de la maduración celular en diferentes entidades y entre ellas en los SMD.13 Aunque la utilización del ATRA no ha sido amplia, en algunos casos ha mostrado ventajas en relación con la supervivencia y la menor progresión a la leucemia aguda.14,15 Por otra parte, el tratamiento con bajas dosis de ARA-C o IFN a sin otras combinaciones, tampoco han tenido una repercusión significativa sobre la evolución de la enfermedad.8,9 Sin embargo, el uso de combinaciones de estos agentes podría potenciar su efecto y resultar en un tratamiento más eficaz en estos enfermos.

El número de pacientes que hemos tratado con la combinación del ATRA con IFN a o ARA-C es muy pequeño para poder establecer conclusiones, pero algunos datos resultan de interés, lo que nos motivó a comunicar estos resultados:

De acuerdo con estos resultados, la utilización del ATRA asociado con uno o más agentes inductores podría resultar beneficiosa en algunos casos de SMD, por lo que consideramos útil explorar esta alternativa terapéutica en un número mayor de pacientes.

SUMMARY

Five patients presenting with myelodysplastic syndrome (MDS) were treated with all trans retinoic acid (ATRA). According to the FAB classification, 2 patients had refractory anemia and 1 sideroblastic anemia, considered as low risk patients and were treated with Interferon-alpha; other 2 had refractory anemia with excess of blasts and were classified as high risk patients. In these cases low dose cytosine arabinoside was added. A reduction of the interval between red blood cell transfusions was observed in all patients, and in 60 % of them leukocyte counts were moderately increased. In 2 low-risk patients, a slight increase in platelet counts was observed. These results suggest that the use of all-trans-retinoic acid associated with other cell maturation-inducing agents could be beneficial for the treatment of certain patients with myelodysplastic syndromes.

Key words: MYELODYSPLASTIC SYNDROMES/therapy; TRETINOIN/therapeutic use; CYTARABINE/therapeutic use; INTERFERONS/therapeutic use.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Catovsky D. Myelodysplastic syndrome. En: Weatherall DJ, Ledingham JGG, Warrell, eds. Oxford Texbook of medicine. 2. ed. Oxford University, 1987;Vol. 2:58.
  2. Noel P, Solberg LA. Myelodysplastic syndromes. Pathogenesis, diagnosis and treatment. Crit Rev Oncol Hematol 1992;12:193-215.
  3. Willamze R, Fibbe WE, Falkenburg JHF, Kluin-Nelemans JC, Kluin PM, Landegent JE. Biology and treatment of myelodysplastic syndromes developments in the past decade. Ann Hematol 1993;66:107-15.
  4. Alan F, List Harinder S, Garewal A, Sandberg AA. Myelodysplastic syndromes: biology and implication for management. J Clin Oncol 1990;8:1424-41.
  5. Fenaux P, Lai JL, Jovet JP, Pollet JP. Agresseve chemotherapy in adult primary myelodysplastic syndromes. A report 29 cases. Blut 1988;57:297-302.
  6. García Triana Y. Síndromes dismielopoyéticos. Estado actual. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1990;6(2):177-207.
  7. Appelbaum FR, Barrall J, Storb R. Bone marrow transplantation for patients with myelodysplasia. Ann Inter Med 1990;112:590-7.
  8. Dorticós E, Muñío J, González X, Espinosa E, Hernández P. Dosis bajas de citosina arabinósido en el tratamiento de leucemias y síndromes dismielopoyéticos. Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1986;2(1):68-75.
  9. Miller KB, Kyungmann K, Morrison FS, Winter J, Bernnett J, Neiman RS, et al. The evaluation of low dose cystarabine in the treatment of myelodysplastic syndromes: a phase II intergroup study. Ann Hematol 1992;65:162-9.
  10. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Treatment of advanced myelodysplastic syndromes with recombinant Interferon-alpha 2b. Eur J Haematol 1991;46:11-6.
  11. Peck R, Bollag W. Potentiation of retinoid-induced differentiation of HL-60 and U937 cell lines by citokines. Eur J Cancer 1991;27:53-7.
  12. Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flendrin G, Galton DAG, GraInick HR, et al. Proposal for the classification of the myelodysplastic syndromes. BR J Haematol 1982;51:189-99.
  13. Kikaky M, Koeffler HP. Differentiation-inducing agents in the treatment of myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992;19:95-6.
  14. Kerndrop G, Bendix-Hansen K, Pedersen B, Ellegaard J, Hokland. 13-cis retinoic acid treatment of myelodysplastic syndromes. Leuk acid treatment of myelodysplastic syndromes. Leuk Res 1987;11:7-16.
  15. Ryuzo O, Navet T, Hirano M, Kobayashi M, Hirai H, Tubaki, et al. Treatment of myelodysplastic syndromes with all-trans retinoic acid. Blood 1993;81:1152-4.
  16. Visani G, Cenacchi A, Tosi P, Fnelli C, Foall M, Gamberi B, et al. All-trans retinoic acid improves erythopoiesis in myelodysplastic syndromes. A case report. Br J Haematol 1992;81:444-8.
  17. Aul C, Runde V, Gattermann N. All-trans retinoic acid in patients with myelodysplastic syndromes: results of a pilot study. Blood 1993;82:2967-74.
  18. Baldus M, Walter H, Moller M, Schurfeld C, Brans H. All-trans-retinoic acid (ATRA) in the treatment of myelodysplastic syndromes: results in 5 cases. Onkologie 1994;17:515-20.
  19. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ. Inmunological adnormalities in myelodysplastics syndromes serum inmunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986;63:143.
  20. Hamblin Tj. Inmunologic adnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol 1992;6:571-86.
 Recibido: 18 de diciembre de 1995. Aprobado: 20 de diciembre de 1995.

Dra. Norma Fernández Delgado. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 18000, Ciudad de La Habana 8, Cuba.

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