La anemia drepanocítica en Cuba. Experiencia de 30 años

INTRODUCCION

La anemia drepanocítica (AD) es la hemoglobinopatía estructural más importante en el mundo.¹ En casi todos los países del Caribe y algunos de Centro América y América del Sur, la AD es muy frecuente.¹ En Cuba se considera un problema de salud pública, por lo que en los últimos años se han realizado muchos estudios que abarcan algunos de sus diferentes aspectos.^1,2

El objetivo de este artículo es exponer en forma resumida los resultados de las investigaciones más importantes realizadas en el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI).

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS

Para conocer la frecuencia del portador de hemoglobina (Hb) S se realizaron pesquisajes en diversos grupos poblacionales y diferentes regiones del país. La incidencia del portador en las provincias orientales osciló entre el 5,59 y el 10,60 %, mientras que en las provincias occidentales se situó entre el 2,12 y el 3,04 %.^3,4

ASPECTOS CLINICOS

Las manifestaciones clínicas más importantes en 176 pacientes con AD se exponen en la tabla. La crisis vaso-oclusiva (CVO) fue la expresión clínica más frecuente. A diferencia de lo referido por otros autores, no se encontró relación entre la CVO y el clima, pero pudo apreciarse que por lo general éstas se presentaban durante la noche.⁵

TABLA. Frecuencia de las manifestaciones clínicas más importantes en 58 niños y 118 adultos con anemia drepanocítica

ALTERACIONES CARDIOVASCULARES

La tensión arterial fue normal en un grupo de pacientes adultos con AD.⁷

En 30 niños con AD se encontró que las alteraciones cardíacas son frecuentes, su traducción clínica es ligera y progresan con la edad (Losada RJ. Alteraciones cardiovasculares en la hemoglobinopatía S. Tesis de Grado, 1989). El hallazgo clínico común evidenció crecimiento de cavidades cardíacas con fracción de eyección y gasto cardíaco normal. En 100 enfermos adultos con AD las lesiones cardíacas fueron similares a las de los niños, pero con mayor intensidad y expresión clínica (López, MV. Alteraciones cardiovasculares en la anemia drepanocítica. Tesis de Grado, 1987). En 40 de estos casos se realizó además angiocardiografía isotópica con Tc⁹⁹ y se observaron alteraciones segmentarias de la contractilidad del tabique y ventrículo izquierdo, lo que evidencia la posible existencia de una microcardiopatía específica de esta hemoglobinopatía.⁸

ALTERACIONES HEPATICAS

En 33 niños y 36 adultos con AD se evidenciaron alteraciones de la función hepática aún en condiciones basales.^9,10 El estudio histológico mostró que las lesiones hepáticas más frecuentes fueron: congestión y dilatación sinusoidal, drepanocitos en las sinusoides y edema de los hepatocitos. En los adultos, las complicaciones más comunes fueron la crisis hepática y la litiasis vesicular.^10,11 Se describió una complicación inusual: la crisis de secuestro hepático, caracterizada por aumento brusco del tamaño del hígado, dolor en hipocondrio derecho, descenso de la cifra de hemoglobina y reticulocitosis.¹²

ALTERACIONES RENALES

En nuestros pacientes se han encontrado las alteraciones descritas en la literatura: hipostenuria, hematuria, enuresis (en los niños), más raramente síndrome nefrótico e insuficiencia renal. A pesar de ello, en la mayoría de los casos la prueba de función renal no presentó alteraciones relevantes.¹

ALTERACIONES PANCREATICAS

En 22 pacientes adultos con AD el volumen del jugo duodenal y la tasa de bicarbonato después del estímulo con secretina estuvieron disminuidos en relación con un grupo control. Los valores más descendidos se encontraron en pacientes con crisis hepática o litiasis vesicular. La amilasa sérica antes y después del estímulo con pancreozimina presentó valores más altos, sobre todo en los pacientes con litiasis vesicular. El ultrasonido y la tomografía axial computadorizada del páncreas mostraron un aumento de volumen del órgano en 15 enfermos (68 %). Estos resultados plantean la existencia de una pancreatitis crónica en los pacientes con AD y que ésta es más evidente cuando existe litiasis vesicular.¹³

ALTERACIONES DEL TRACTO DIGESTIVO

En un estudio del tracto digestivo superior realizado en 40 enfermos adultos con AD se detectó hiperclorhidria basal e hipoclorhidria después del estímulo con Histalog. La investigación endoscópica reveló una gastritis crónica superficial antral con reflujo duodenogástrico. Estos hallazgos fueron más evidentes en los casos con litiasis vesicular y el estudio histológico de la mucosa gástrica corroboró los resultados mencionados en el 100 % de los pacientes. En estos casos, la búsqueda de anticuerpos séricos antimucosa gástrica, resultó negativa.¹⁴

En 31 pacientes se hizo un estudio de la absorción intestinal. Los resultados más relevantes fueron: trastorno de la absorción de la lactosa con una curva plana en el total de los pacientes en relación con el grupo control, prueba del sudán positivas en heces fecales en el 19,4 % de los casos, prueba del lipiodol alterada en el 38,7 % de los enfermos y absorción anormal de la D-Xilosa en 11 (35,4 %). Las alteraciones histológicas de la mucosa yeyunal fueron: congestión vascular del corion (91,6 %), hematíes falciformados (83,3 %) e infiltrado linfoplasmocitario de la lámina propia (95,8 %). El estudio morfométrico de las vellosidades intestinales reveló una disminución significativa de la altura de las vellosidades intestinales en relación con el grupo control. Estos hallazgos plantean la existencia de un síndrome de mala-absorción intestinal en los enfermos con AD (Núñez O. Estudio de absorción intestinal en pacientes con anemia drepanocítica. Tesis de Grado, 1991).

ALTERACIONES NEUROLOGICAS

En una encuesta realizada a 125 adultos con AD, 24 (19,2 %) refirieron manifestaciones parestésicas de mayor o menor duración localizadas en el labio inferior, el mentón o ambas regiones. Este cuadro clínico se denominó "síndrome del nervio mentoniano".¹⁵

El estudio electromiográfico y de la velocidad de conducción nerviosa motora y sensitiva de los nervios periféricos practicado en 35 pacientes adultos en condiciones basales, demostró la existencia de una polineuropatía mixta, de localización distal, secundaria a un fenómeno de dismielinización, de evolución crónica y curso subclínico (Besutil A. Estudio del sistema nervioso periférico en pacientes con anemia drepanocítica. Tesis de Grado, 1993).

La incidencia de la CVO del sistema nervioso central fue del 5,2 % en los niños y 4,2 % en los adultos. Se ha planteado que puede existir oclusión capilar crónica y subclínica, lo que podría explicar los hallazgos del electroencefalograma realizado en 59 niños y 34 adultos con AD en condiciones basales. En sólo 23 pacientes (24,7 %) el estudio fue normal. ¹⁶

La investigación de la velocidad sanguínea cerebral y del flujo sanguíneo cerebral mediante el doppler transcraneal y la tomografía de emisión monofotónica cerebral con hexametil-propi-lenamina-oxima, marcado con Tc⁹⁹ (CERETEC) realizada en 35 enfermos adultos con AD en condiciones basales, demostró la existencia de estenosis vasculares cerebrales subclínicas. En todos los casos con antecedentes de CVD del sistema nervioso central se comprobaron alteraciones cerebrales mediante la tomografía de emisión monofotónica cerebral.¹⁷ (López R. Estudio de la circulación cerebral sanguínea en pacientes con anemia drepanocítica. Tesis de Grado, 1995).

ALTERACIONES ENDOCRINAS

El desarrollo pondoestatural estudiado en varios grupos de niños y comparado con normas nacionales, mostró una tendencia a una disminución de la talla a partir de los 7 años en el sexo femenino y de los 9 en el masculino. La talla definitiva fue normal al final de la edad puberal. El peso, la circunferencia cefálica, el perímetro branquial y el pliegue tricipital, se mantuvieron dentro de los percentiles normales. Se comprobó también un retraso en la maduración sexual y ósea.¹⁸

ALTERACIONES INMUNOLOGICAS

Los estudios sobre inmunidad humoral mostraron que las gammaglobulinas estaban aumentadas en el 53,1 % de los niños y en el 44,4 % de los adultos¹

En 61 pacientes se demostró una activación de la vía alternativa del complemento y disminución de la actividad hemolítica del factor B. Estas variables se correlacionaron con niveles bajos de C3. La vía clásica se encontró normal. En 8 enfermos estudiados durante un episodio de crisis aplástica existió marcada disminución de C3 y C4. En 17 pacientes con crisis vasooclusiva, 12 con crisis hepática y 8 con crisis aplástica, se encontraron immunocomplejos circulantes no asociados con la activación de la vía clásica del complemento, excepto en las que la actividad hemolítica de la vía clásica se correlacionó significativamente con las concentraciones de C3 y C4. Se planteó la posibilidad de una deficiencia funcional del factor B¹⁹ (Borrego YZ. Sistema complemento e inmunocomplejos circulantes en la anemia drepanocítica. Tesis de Grado, 1985). También se detectaron inmunocomplejos circulantes en el 43 % de pacientes adultos con úlcera maleolar.²⁰ Se encontraron alteraciones de la función fagocítica de los leucocitos polimorfonucleares en 20 casos con AD.²¹

En el 50 % de los adultos se demostró la existencia de una disminución de la transformación blástica inducida con fitohemaglutinina. Esta alteración funcional no se comprobó en otros grupos en los que se usaron técnicas más sensibles. Las pruebas cutáneas evidenciaron un estado anergia en algunos pacientes.²²

La aplicación de anticuerpos monoclonales mostró un incremento de los valores absolutos de células CD3 en relación con los controles. El 56 % de los pacientes tenía un índice T4/T8 dentro de los límites normales.²³ Un estudio funcional reveló una disminución significativa en la actividad de las células citotóxicas naturales.²⁴

Se ha planteado que algunas alteraciones de la inmunidad celular se deben a una deficiencia de zinc. En una investigación que se hizo en 35 niños con AD, este oligoelemento se encontró disminuido en hematíes, suero y pelo, en relación con un grupo control.²⁵ Sin embargo, la administración de zinc durante un año no modificó el número de infecciones.

La adenosín deaminasa y la nucléosido fosforilasa se encontraron disminuidas en los linfocitos de 84 pacientes adultos con AD en condiciones basales, durante las infecciones y las crisis hepáticas. La pirimidín 5' nucleotidasa en los hematíes se encontró disminuida durante las infecciones. La disminución de estas enzimas pudieran contribuir a la disfunción inmunológica existente en estos enfermos.²⁶

De 61 pacientes con hemoglobinopatía S politransfundidos, el 20,9 % presentó anticuerpos antieritrocitarios con especificidad fundamentalmente anti E, Cw y C; el 60 % leucoaglutinantes, el 26 % linfocitotóxicos y el 22 % leucoaglutinantes y linfocitotóxicos.^27,28

ALTERACIONES OSEAS

Las lesiones óseas se estudiaron en 62 niños y 82 adultos con AD. Las más frecuentes fueron: ensanchamiento del diploe, osteoporosis, adelgazamiento de la cortical y ensanchamiento del canal medular en los huesos largos; osteoporosis y vértebras bicóncavas en la columna vertebral.^16,29

Con el empleo de la tomografía axial computadorizada se pudo realizar en algunos casos el diagnóstico precoz de la necrosis aséptica de la cabeza del fémur, cuando el examen por los métodos habituales era aún negativa.

ALTERACIONES DE LOS LIPIDOS

Se estudió el metabolismo de los lípidos en 51 pacientes con AD, 34 en condiciones basales, 10 con CVO y 7 con crisis hepática. En los enfermos en condiciones basales hubo disminución significativa del colesterol total, aumento de los triglicéridos, disminución de la fracción de colesterol unido a las lipoproteínas de baja densidad y aumento del colesterol unido a las lipoproteínas de muy baja densidad. Durante las CVO se apreció aumento de las lipoproteínas de alta densidad y de la fracción de colesterol unido a éstas, y durante las crisis hepáticas se evidenció aumento del colesterol total, de los fosfolípidos, de las lipoproteínas de alta densidad y de la fracción del colesterol unido a éstas.³⁰

ALTERACIONES DE LA COAGULACION

El 41,6 % de 36 pacientes con AD mostraron alguna evidencia de disfunción plaquetaria. Las alteraciones más frecuentes fueron: trastornos de la agregación plaquetaria, de la disponibilidad del factor 3 plaquetario y de la retención plaquetaria a las perlas de vidrio.³¹

En 20 enfermos con AD en condiciones basales y en 9 con CVO, se encontró trombocitosis, acortamiento del tiempo de generación de trombina y trastorno de la liberación de serotonina marcada con C14. Estas alteraciones fueron más evidentes en los pacientes con mayor número de crisis y durante éstas. En los enfermos que se estudiaron durante las CVO se encontró además aumento del fibrinógeno, del factor VIII y activación del sistema fibrinolítico.³² En 7 pacientes estudiados durante una crisis vasooclusiva no se demostró ningún multímero anormal de alto peso molecular del factor von Willebrand. Estas alteraciones que reflejan una predisposición a los fenómenos trombóticos, podrían tener importancia en el desencadenamiento de las CVO y también valor pronóstico, ya que son más acentuadas en los enfermos más sintomáticos.

ALTERACIONES DE ALGUNAS ENZIMAS ERITROCITARIAS

La incidencia de la deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa (G6PD) fue significativamente mayor en pacientes con AD, en relación con la frecuencia encontrada en la población no blanca de Ciudad de La Habana.

La determinación de algunas enzimas de la membrana eritrocitaria en pacientes con AD reveló que los niveles de aldolasa y fosfoglicerato quinasa eran normales en los drepanocitos reversibles y estaban ligeramente disminuidos en los irreversibles, mientras que la glicerato fosfato deshidrogenasa se encontró disminuida en el 45,3 % de los drepanocitos reversibles y en el 64,6 % de los irreversibles.³³

REACTANTES DE FASE AGUDA

La proteína C reactiva se encontró aumentada en el 55,4 % de 83 enfermos con AD en condiciones basales y en el 100 % de 8 con CVO y 7 con crisis hepática.³⁴ Se demostró incremento de la transcobalamina II en el 35 % de 28 enfermos en condiciones basales y en el 100 % de los que estaban con crisis hepática a CVO.³⁵

PERFIL PSICOPATOLOGICO

En 84 adultos con AD el rendimiento intelectual fue normal. Sin embargo, el 70 % repitió cursos escolares y el 26 % no estaba vinculado a actividades laborales. El perfil de personalidad mostró que eran reservados, emotivos, socialmente tímidos, inseguros y dependientes. El estudio de la estabilidad psíquica reveló una combinación de rasgos de personalidad propios de los neuróticos. El perfil psicopatológico es el clásico de la depresión, al igual que ocurre en otras enfermedades crónicas.³⁶

ALGUNOS ASPECTOS DE BIOLOGIA MOLECULAR

La primera aplicación de la técnica del ADN recombinante fue para realizar el diagnóstico prenatal, lo que permitió desencadenar el desarrollo de un programa nacional para la prevención de esta hemoglobinopatía.

La tecnología del ADN recombinante también se utilizó para investigar la a talasemia y su influencia en los pacientes con AD. Por otra parte, se confirmó que la a talasemia cambió el perfil de densidad eritrocitaria en los enfermos con AD.³⁷

La determinación de la frecuencia de los distintos haplotipos asociados al bloque ß en pacientes con AD evidenció una disminución del haplotipo Bantú y un incremento con la edad, de los haplotipos Senegal y Benin.³⁸

ALGUNOS ASPECTOS TERAPEUTICOS

En el IHI existe un equipo multidisciplinario dedicado al tratamiento de las hemoglobinopatías, que presta especial atención a los aspectos biopsicosociales de estas enfermedades, entre ellos, a la educación de los pacientes y de los familiares con el objetivo de prevenir en lo posible las complicaciones.

El desarrollo del Programa Nacional de Prevención de la AD con la aplicación consecuente del diagnóstico prenatal y el pesquisaje para detectar la pareja de alto riesgo, constituye uno de los grandes logros terapéuticos de esta enfermedad.

El seguimiento sistemático y periódico por consulta externa especializada, la administración sistemática de ácido fólico a todos los pacientes y de penicilina en los primeros 5 años de vida, ha contribuido a disminuir considerablemente muchas complicaciones.

El conocimiento profundo de las complicaciones graves, así como el empleo adecuado de la exanguinotransfusión y el recambio plasmático, han permitido obtener buenos resultados.^39,40

El uso del oxígeno hiperbárico y la ozonoterapia han facilitado una mejor evolución de muchas complicaciones.^20,41

La realización de la esplenectomía parcial con rayos láser en niños con crisis de secuestro esplénico o hiperesplenismo, mejora el pronóstico de esta eventualidad.⁴² Consideramos que las investigaciones realizadas a lo largo de todos estos años han llevado a una comprensión más exacta de las diferentes manifestaciones de la AD, que ha permitido ampliar los conocimientos sobre aspectos pocos conocidos de la enfermedad y a su vez ha dado la posibilidad de atención médica más útil y eficaz.

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Dr. Edgardo Espinosa Martínez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, Ciudad de La Habana 8, Cuba.