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Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1997;13(1):6-18

Artículos de Revisión

Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Amejeiras". Ciudad de La Habana, Cuba

Lipoproteína (A): trombogénesis y aterogénesis

Dr. Alfredo Nasiff Hadad y Dr. Eduardo Anglés-Cano

RESUMEN

La lipoproteína (a), Lp(a), es un factor genético de mayor riesgo para la aterosclerosis que otros factores de riesgo. La diferencia esencial entre esta lipoproteína y las lipoproteínas de baja densidad es la presencia de una apolipoproteína, la apo(a), estructuralmente parecida al plasminógeno. Esta similitud estructural le confiere la capacidad de unirse con la fibrina y a las proteínas de las membranas celulares. La Lp(a) puede interferir con la fibrinólisis, favorecer los depósitos de líquidos y estimular el crecimiento de células musculares lisas. Se admite que el efecto aterotrombogénico de la Lp(a) depende de su concentración plasmática elevada. Sin embargo, existe un aspecto cualitativo ligado a las isoformas de la apo(a) y a su importante homología estructural con el plasminógeno. En efecto, la existencia de una relación inversa entre el tamaño de las isoformas de la apo(a) y el efecto antifibrinolítico de la Lp(a), ha sido recientemente reportado. Así las isoformas más pequeñas tendrían una afinidad más elevada por la fibrina y como consecuencia, el efecto antifibrinolítico más pronunciado. Esta heterogeneidad funcional estaría ligada al polimorfismo estructural de la apo(a). En total, 34 alelos diferentes codifican a otro tanto de isoformas de apo(a), variando el tamaño entre 300 y 800 kD. Los sujetos heterocigotos constituyen el 94 % de la población general y poseen en el plasma una isoforma heredada de cada progenitor, en este caso, el riesgo aterogénico resultante del efecto antifibrinolítico de la Lp(a) estaría en relación con la concentración de cada isoforma y de su afinidad relativa por la fibrina con respecto al plasminógeno.

Descriptores DeCS: LIPOPROTEINA (A)/sangre; TROMBOSIS/etiología; ATEROSCLEROSIS/etiología.

INTRODUCCIÓN

La cardiopatía isquémica y los accidentes cerebrovasculares se encuentran entre las primeras causas de morbilidad en Cuba. El desarrollo de placas de ateroma en la pared vascular dañada es el origen de las lesiones de aterosclerosis que conducen a estas enfermedades. En efecto, más allá de un cierto estado de estimulación/agresión vascular, el proceso normal de reparación de la íntima es alterado y se traduce en particular por la migración y la proliferación de las células musculares lisas, la acumulación de macrófagos cargados de colesterol y la formación de microtrombos murales;1 en suma, una placa de ateroma constituida por estrías lipídicas, depósitos y células. La formación de estrías lipídicas está determinada por la acumulación de lípidos dentro de los macrófagos (células espumosas), lo que está vinculado con los altos niveles de lipoproteínas de baja den-sidad (LDL) y con su oxidación en la pared arterial.2 Otros factores, genéticos y adquiridos, contribuyen a la evolución de esta patología multifactorial. Entre estos últimos se encuentran la hipertensión arterial, la diabetes, el tabaquismo y el sexo masculino, los que son reconocidos como factores de riesgo mayores, a los cuales debe añadirse hoy día la lipoproteína (a), Lp(a), una partícula parecida a la LDL, considerada actualmente como un factor mayor e independiente de riesgo cardiovascular,3,4 y de aterosclerosis preclínica.5 El mecanismo de acción de esta lipoproteína no está todavía claramente establecido; sin embargo, se admite que ésta en razón de su estructura particular (figura 1) que posee un componente semejante a la LDL unida con una glicoproteína estructuralmente parecida al plasminógeno, la apo(a), sería capaz de favorecer la aterogénesis y la trombogénesis.6 Es precisamente la existencia de estos dobles componentes estructurales de tipo LDL y plasminógeno, lo que hace la Lp(a) un eslabón natural entre estos procesos. El depósito de colesterol y la acumulación de fibrina estarían así ligados por un mecanismo común que implica a la Lp(a), cuyo papel fisiológico permanece aún desconocido.

Apoproteína(a) y plasminógeno: una estructura común, un efecto opuesto

La Lp(a) y la LDL están constituidas por un núcleo rico en ésteres del colesterol y fosfolípidos y de una apoproteína B-100 que contiene un sitio de unión para los receptores de LDL. La diferencia esencial entre las partículas de LDL y de Lp(a) es la presencia de una molécula de apo(a) unida por un puente disulfuro a la B-100 de la lipoproteína. Como la apo B-100 rodea y penetra el núcleo lipídico de la LDL, la apo(a) estará extendida en el medio acuoso.7 La apo(a) por una par-te neutraliza la capacidad de unión de la apo-B-100 al receptor de la LDL, y por la otra, confiere a la Lp(a) propiedades nuevas basadas en su comunidad estructural con el plasminógeno (figura 1).

La apo(a) y el plasminógeno derivan de un gen ancestral común y presentan importantes homologías estructurales.8 El plasminógeno está constituido por 5 módulos llamados kringles y una región catalítica. Los kringles son estructuras rígidas en triple bucle estabilizados por puentes disulfuros internos (figura 1). Dos de esos módulos, los kringles 1 y 4, poseen un sitio de unión con los residuos lisina (LBS, lysine binding site) de la fibrina y de las proteínas de las membranas celulares. La transformación del plasminógeno en plasmina se debe a la activación de un puente peptídico situado dentro de la región catalítica; esta activación permite la organización del sitio activo y el inicio de la actividad de la plasmina.

Figura 1
FIGURA 1. Apoproteína (a) y el plasminógeno: homologías estructurales. El núcleo lipídico y la apoproteína B-100 son comunes a la lipoproteína (a) y a las lipoproteínas de baja densidad; la apoproteína (a) es característica de la lipoproteína (a), ella es estructuralmente similar al plasminógeno y comparte múltiples copias del Kringle 4 del plasminógeno y una copia del Kringle 5 y de la región catalítica.

La apo(a) está constituida por un número variable de copias del kringle 4 del plasminógeno y de una copia del kringle 5 y de la región catalítica.9 Las copias del kringle 4 son similares pero no idénticas, lo que permite clasificarlo en 10 tipos diferentes.8 El kringle 4 de tipo 2 es el más alejado estructuralmente del kringle 4 original, y no posee la función de unión con los residuos lisina; el número variable de copias de este kringle determina la existencia de múltiples isoformas de apo(a), por lo que sus medidas varían de 300 a 800 kD.10 Los otros 9 tipos de kringles están presentes en copia única. El kringle 4 de tipo 9 posee un residuo cisteína suplementario que permite la unión de la apo(a) con la apo-B-100 de la LDL. Un sitio de unión con los residuos lisina idéntico a aquel del kringle 4 del plasminógeno está presente en el kringle 4 de tipo 10, y sitios de unión a los residuos lisina ligeramente modificados se encuentran en los kringles 4 de tipo 3 al 8; ellos le confieren a la apo(a) capacidades de unión con la fibrina y con las células endoteliales y monocitarias similares a aquellas del plasminógeno. Sin embargo, la mutación de 2 aminoácidos de la apo(a) que constituyen el sitio de activación reconocido por los activadores (activador tisular del plasminógeno (t-PA) y uroquinasa) sobre el plasminógeno, impide su transformación en enzima proteolítica. Así, esta minúscula diferencia entre 2 serina-proteasas, con una gran homología estructural, se traduce por un efecto diametralmente opuesto en relación con la generación de plasmina.

Inhibición de la formación de plasmina por la lipoproteína(a)

La activación del plasminógeno en la superficie de la fibrina o de las membra-nas celulares es una reacción de alta especificidad. Ella constituye el fundamento fisiológico de la fibrinólisis y de las múltiples funciones ligadas con la proteólisis pericelular (figura 2).11 La homología estructural que existe entre la apo(a) y el plasminógeno condiciona un efecto competitivo que conduce, por una parte, a la unión preferencial de la Lp(a) con los residuos lisina de la fibrina, y por la otra, a la inhibición de la unión del plasminógeno y de la cantidad de plas-mina generada en la superficie de la fibrina,12 de las células endoteliales,13 de los monocitos14 y de las plaquetas.15 La mayor parte de los efectos de la Lp(a): persistencia de depósitos de fibrina, acumulación de colesterol y estimulación de la proliferación de las células musculares lisas dentro de la íntima, están ligados a este mecanismo de acción (figura 3).
Figura 2
FIGURA 2. La activación del plasminógeno, un mecanismo mayor de defensa contra las trombosis. Su inhibición por la lipoproteína (a) constituye el fundamento del efecto aterotrombógeno de esta partícula.

La hipofibrinólisis y la acumulación de colesterol son las consecuencias directas de la presencia de Lp(a) en la superficie de la fibrina: la apo(a) inhibe la generación de plasmina y la fracción lipoproteína de baja densidad favorece el aporte de colesterol.

Figura 3
FIGURA 3. Mecanismo de acción de la lipoproteína (a). La inhibición competitiva de la unión del plasminógeno por la lipoproteína (a), tiene como consecuencia la acumulación de fibrina y colesterol en la pared vascular.

La migración y la proliferación de las células musculares lisas dentro de la íntima son mecanismos importantes en la formación de la placa de ateroma. Estos fenómenos son inhibidos por el TGF-beta (transforming growth factor-beta), un factor de crecimiento secretado en forma inactiva y activado por la plasmina. Un defecto de activación del TGF-beta por ausencia de plasmina puede inducir la migración y la proliferación de células musculares lisas.16 Recientemente se ha demostrado en ratas transgénicas que sintetizan la apo(a) humana una disminución de la activación de TGF-beta asociada con una disminución de la generación de plasmina,17 lo que no fue, sin embargo, corroborado en un estudio reciente.18 Serán necesarios estudios in vivo, tanto en el hombre como en otros animales, para verificar estos resultados y determinar la importancia fisiopatológica de este mecanismo.

Otros mecanismos de acción de la lipoproteína(a)

  1. Modificación de la síntesis celular: La Lp(a) es capaz de estimular la producción del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-I) o de disminuir la de t-PA por las células endoteliales en cultivo.19,20 La modificación de la síntesis de estos factores puede traducirse por una hipofibrinólisis. La disminución de t-PA tendrá un efecto directo sobre la activación del plasminógeno, mientras que una concentración elevada de PAI-I puede inhibir sus actividades. El efecto hipofibrinolítico de la apo(a) podría encontrarse también acentuado por ese mecanismo.
  2. La unión de la Lp(a) a los componentes de la matriz extracelular: Estudios recientes indican que la Lp(a) y la apo(a) recombinante poseen una afinidad elevada para la fibronectina y que la Lp(a) podría formar complejos con ciertos poliglicanos o glicosaminoglicanos de la matriz extracelular,21,22 lo que favorecería la modificación de la Lp(a) y su consecuente captación por los monocitos. El mecanismo de esta interacción es desconocido y no parece depender del sitio de unión a los residuos de lisina de los kringles.
  3. Oxidación de la lipoproteína(a): Los fosfolípidos del núcleo lipídico de la Lp(a) son, como aquellos de las LDL, sensibles a las reacciones de oxidación. La Lp(a) modificada será captada por el receptor scavenger de los macrófagos y contribuirá así a la formación de las células espumosas.23,24 Los antioxidantes tales como el probucol, los beta-carotenos y las vitaminas C y E podrían prevenir ese fenómeno. Los macrófagos pueden también fagocitar de manera específica agregados de LDL y de Lp(a), o complejos insolubles entre esas lipoproteínas y ciertos compuestos de la matriz extracelular; este mecanismo constituye una segunda vía de formación de las células espumosas. El conjunto de estos mecanismos se ilustra en la figura 4.
Figura 4
FIGURA 4. Esquema general que representa los diversos modos de acción asociados con la lipoproteína (a) en la pared vascular.

La lipoproteína(a) en las lesiones parietales de la aterosclerosis

La Lp(a) puede, como la LDL, atravesar la barrera endotelial e infiltrar la íntima, su influjo depende de su concentración plasmática. Así, la Lp(a) intacta es encontrada dentro de las lesiones parietales de aterosclerosis de las arterias humanas de grueso y mediano calibres, y se localiza tanto con la fibrina en la matriz extracelular, como dentro de las células espumosas.25,26 En ratas transgénicas que sintetizan la apo(a) humana, una asociación apo(a) fibrina ha sido igualmente puesta en evidencia.17 En las lesiones ateroscleróticas precoces, la cantidad de apo(a) Lp(a) está correlacionada con la concentración plasmática; en las lesiones avanzadas esta cantidad es más importante y de 2 a 3 veces superior a aquella que poseen las LDL cuando se comparan con sus concentraciones plasmáticas respectivas.

La acumulación de la Lp(a) en las lesiones parietales de aterosclerosis se debe a las interacciones privilegiadas de la apo(a) con la fibrina, las células endoteliales y las células del sistema monocitario/macrofágico. La unión de la Lp(a) a los componentes de la matriz extracelular: proteoglicanos, glicosaminoglicanos, fibronectina y laminina, podría desempeñar igualmente una función importante en la acumulación de la Lp(a) dentro de la placa de ateroma en desarrollo.

Polimorfismo genético y heterogeneidad de la Lp(a)

El hecho de que no existe patología asociada con niveles bajos de Lp(a) y la ausencia de factores selectivos en la evolución que limitarán el desarrollo de un gran polimorfismo de la apo(a), sugiere que la Lp(a) no es un factor biológico vital.

Estudios retrospectivos4 han puesto en evidencia una asociación entre niveles elevados de Lp(a) y riesgo cardiovascular en sujetos menores de 60 años. Asimismo, estudios prospectivos recientes confirman que existe una relación directa entre niveles de Lp(a) y cardiopatía isquémica27-31 y con su progresión angiográfica.32 A los mismos resultados se ha llegado para la claudicación intermitente33 y el infarto cerebral.34 Se admite actualmente que el efecto aterotrombógeno de la Lp(a) está ligado con su concentración plasmática elevada. El principal factor que determina el nivel circulante de Lp(a) es el tamaño del gen de la apo(a):35 el tamaño de cada alelo varía en función del número de secuencias repetitivas correspondientes al kringle 4 de tipo 2; en total 34 isoformas de apo(a) han sido identificadas por análisis de la proteína36 y del ADNc.37 Si el tamaño de la región hipervariable es pequeño y la molécula es corta, en general la concentración plasmática de la Lp(a) está elevada; si la molécula de apo(a) es larga, la concentración plasmática de ésta es baja. A pesar de que esta relación inversa entre tamaño de los alelos de apo(a) y concentración de Lp(a) no siempre se observa,38 la cuestión es saber si el riesgo atribuido a la Lp(a) está ligado o no con las isoformas de apo(a) de baja masa molecular.

Recientes trabajos han encontrado diferencias en la distribución de los diversos alelos de apo(a) entre los pacientes con aterosclerosis y una población control.39-41 Las isoformas de baja masa molecular B, S1 y S2 se encuentran más frecuentemente en los sujetos portadores de insuficiencia coronaria,42,43 de enfermedad isquémica cerebral44 y de claudicación intermitente33 que muestran igualmente niveles elevados de Lp(a), lo que sugiere que los alelos cortos de apo(a) contribuyan a la aterogénesis aumentando la concentración plasmática de Lp(a).

La existencia de una diversidad funcional de la Lp(a) ha sido evocada por los resultados obtenidos con el plasma de sujetos con una tasa elevada de ésta, pero sin efecto sobre la fibrinólisis.45 En estos casos particulares, la unión con el plasminógeno no se modificó y la Lp(a) no pudo ser detectada en la superficie de la fibrina. Recientemente se ha estudiado el efecto de diferentes isoformas de apo(a) en relación con el comportamiento funcional de la Lp(a) y de sus interacciones con el plasminógeno,46 y se ha encontrado una relación inversa entre el tamaño de las isoformas y su afinidad por la fibrina, lo que indica que el número variable de kringles que constituye la molécula de apo(a) puede modificar su comportamiento funcional. Así, las isoformas de baja masa molecular poseen un efecto más pronunciado sobre la fibrinólisis, lo mismo que epidemiológicamente, ellas están más directamente ligadas al riesgo cardiovascular.39-41 En el caso de sujetos heterocigóticos, que representan más del 94 % de la población, es la concentración de la isoforma con más alta afinidad por la fibrina y no la concentración absoluta de Lp(a) la que desempeña un papel primordial como factor de riesgo aterógeno.47 Mutaciones puntuales podrían igualmente conducir a modificaciones funcionales;48 sin embargo, su frecuencia en la población general

es muy baja (menos del 2 %) y la mutación al nivel de un solo kringle no sería suficiente para modificar significativamente un fenómeno de unión con la fibrina o las células, que depende probablemente de la interacción de muchos kringles en el seno de la molécula.

Globalmente, estos resultados indican que en adelante, además de un efecto cuantitativo, un efecto cualitativo ligado a las isoformas de la apo(a) debe ser considerado dentro del rol aterogénico y trombogénico de la lipoproteína(a). Esto podría explicar los resultados contradictorios comunicados en la literatura47-50 sobre la ausencia de correlación entre la tasa de lipoproteína(a) y la incidencia de infarto del miocardio.

La unión con la fibrina: un nuevo enfoque metodológico dentro de la predicción del riesgo vascular asociado con la lipoproteína(a)

La predicción del riesgo cardiovascular asociado con la Lp(a) se realiza actualmente sobre la base de las concentraciones plasmáticas, está determinada por factores genéticos y se mantiene prácticamente constante en el curso de la vida: no se modifica con los cambios dietéticos; con los hipolipemiantes no se tienen resultados definitivos51-55 y los ácidos grasos omega-3 no parecen tener efecto sobre ésta.56,57 Sin embargo, el nivel de Lp(a) puede aumentar en el curso del síndrome nefrótico,58 de reacciones de fase aguda,59 después de la supresión alcohólica y bajo la influencia de ciertas hormonas.60 La Lp(a) plasmática es muy variable de un individuo a otro (menos de 1 mg hasta más de 1 g/L) y entre las diferentes poblaciones;61,62 así, los niveles séricos de Lp(a) en la población negra son superiores a los de la población caucásica, a pesar de que la primera no parece estar relacionada con el incremento de la aterogénesis.63 Esto complica la definifición de umbral de riesgo más allá del cual la posibilidad de presentarse un accidente cardiovascular es significativo. Este problema es tanto más delicado cuanto que existe una gran variabilidad de sensibilidad y de fiabilidad en los métodos de dosificación.64 Sin embargo, una tasa inferior a 0,3 g/L basada en estudios caso-control de infarto cardíaco efectuados en una población austríaca es utilizada como valor admisible65. Este valor no debe ser extrapolado a otras poblaciones.

La existencia de una caracterización funcional cuantitativa de la patogenicidad de la Lp(a) representará un avance mayor en la predicción del riesgo.66 Recientes resultados de nuestro laboratorio indican que existe una mayor afinidad por la fibrina de las isoformas cortas de la apo(a) ligadas a la aterosclerosis (Angles-Cano, datos no publicados). Esto ofrece una nueva perspectiva en la evaluación del riego cardiovascular asociado con la Lp(a) que permitirá definir mejor, en el seno de una población, los sujetos en riesgo.67

SUMMARY

The lipoprotein (a), Lp(a), is a genetic factor of higher risk for atherosclerosis than other risk factors. The main difference between this lipoprotein and those of low density is the presence of an apolipoprotein, the apo(a), which is structurally similar to plasminogen. This structural similarity allows it to bind to fibrin and to the proteins of the cellular membranes. The Lp(a) may interfere with the fibrinolysis, favor the deposits of fluids and stimulate the growth of flat muscular cells. It is admitted that the atherothrombogenic effect of the Lp(a) depends on its elevated plasmatic concentration. However, there is a qualitative aspect linked to the isoforms of the apo(a) and to its important structural homology with the plasminogen. In fact, the existance of an inverse relationship between the size of the isoforms of the apo(a) and the antifibrinolitic effect of the Lp(a) has been recently reported. Thus, the smallest isoforms would have a greater affinity to fibrin, and as a result a more pronounced antifibrinolytic effect. This functional heterogeneity would be connected with the structural polymorphism of the apo(a). In all, 14 different allelomorphs codify to as much more isoforms of apo(a). The size varies between 300 and 800 kD. The heterozygotec individuals stand for 94 % of the general population and have in plasma an inhereted isoform from each progenitor. In this case, the atherogenic risk resulting from the antifibrinolytic effect of the Lp(a) would be linked to the concentration of every isoform and of its relative affinity to fibrin as regards plasminogen.   Subject headings: LIPOPROTEIN (A)/blood; THROMBOSIS/etiology; ATHEROSCLEROSIS/etiology. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Recibido: 21 de marzo de 1996. Aprobado: 28 de agosto de 1996.

Dr. Alfredo Nasiff Hadad. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras". Ciudad de La Habana, Cuba.

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