Estados de hipercoagulabilidad

RESUMEN

Descriptores DeCS: TRASTORNOS DE COAGULACION SANGUINEA; ANTITROMBINA III; PROTEINA C; PROTEINA S; TROMBOSIS/etiología. La trombosis es la causa más frecuente de morbilidad y mortalidad en la sociedad moderna y es la resultante de un trastorno del equilibrio hemostático provocado por múltiples factores, lo que determina la notable complejidad de la patogenia de este proceso.

La teoría de Virchow acerca de los factores etiopatogénicos de la trombosis, expresada hace más de 150 años y que propone 3 elementos causales esenciales: trastornos del flujo sanguíneo, cambios en la pared vascular y alteraciones en la sangre,¹ sigue siendo válida en nuestros días.

La hipercoagulabilidad ha sido definida como un estado en que determinados trastornos tienden a desviar el balance hemostático hacia la deposición intravascular de fibrina, en circunstancias que habitualmente no provocarían la formación de trombos.^2,3 Estos estados se han denominado también trombofilia o estados trombofílicos.

En esta tendencia trombótica participan con mayor o menor relevancia los componentes del mecanismo hemostático, es decir, la pared vascular, las plaquetas y los mecanismos de la coagulación y la fibrinólisis.^4-7

El endotelio vascular ha adquirido en los últimos años, y en particular en la última década, un papel determinante en varios eventos esenciales de la hemostasia y la trombosis.^8-10 La regulación de estos procesos se efectúa por la presencia en la pared vascular de diversas sustancias con actividad tanto trombótica como antitrombótica (tabla). Entre las primeras se encuentra el factor hístico, una proteína de membrana que se une y activa al factor VII (FVII), cuyo incremento se ha comprobado que aumenta el riesgo de trombosis arterial,¹¹ el factor von Willebrand (FvW), que participa en la adhesión plaquetaria y en la coagulación sanguínea como transportador y estabilizador del factor VIII (FVIII:C) y que algunos autores han relacionado con la presencia de tendencia trombótica,¹² el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) cuyo aumento ha sido observado en la enfermedad trombótica.^10,13,14

Otro de los componentes de la hemostasia que influye de manera importante en la predisposición a los fenómenos trombóticos son las plaquetas, que tienen una participación destacada en la tendencia trombótica arterial.^15,25-28 En la mayoría de los estudios realizados se ha comprobado un aumento de la actividad plaquetaria en pacientes con enfermedad coronaria,⁶ y Trip y otros²⁹ demostraron que la agregación plaquetaria espontánea en un marcador útil para la predicción de eventos coronarios y de la mortalidad en grupos de sujetos sobrevivientes de infarto del miocardio. La prevención primaria y secundaria del infarto del miocardio con el uso de aspirina en bajas dosis³⁰ demuestra la importancia de las plaquetas en la enfermedad coronaria.

La participación del mecanismo de la coagulación en la tendencia trombótica tiene también una notable relevancia (anexo 1). En los últimos años se ha comprobado que el incremento de fibrinógeno es un factor de riesgo independiente de la trombosis coronaria,^31,32 y para algunas tan importante o más que el colesterol.³³ Por otra parte, se ha asociado el aumento de FVII a la enfermedad coronaria y se ha sugerido que al igual que el aumento de fibrinógeno, el incremento de FVII es un factor de riesgo independiente de la trombosis coronaria.¹¹ Como ya hemos mencionado también el FVIII y el FvW han sido asociados al aumento de riesgo de trombosis.¹² Los moduladores fisiológicos de la coagulación (AT-III,PC y CIIH) tienen una notable influencia en la tendencia trombótica por su acción inhibidora sobre factores activados del mecanismo de la coagulación.^34-36 Aunque el sistema del inhibidor de la vía del factor hístico representa uno de los reguladores más importantes de este sistema biológico, aún no se ha descrito su relación con la presencia de un estado de hipercoagulabilidad.⁴

La disminución de la actividad fibrinolítica tiene un papel destacado en la patogenia de la trombosis³⁷ y puede ser causada por hipoplasminogenemia, displasminogenemia, disminución del t-PA y aumento de PAI.³ El incremento hereditario de la glicoproteína (GP) rica en histidina determina también una hipofibrinólisis (anexo 2).³⁸

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD PRIMARIOS

En los últimos años se ha descrito un grupo de trastornos hereditarios que provocan un estado de hipercoagulabilidad y que de una forma u otra se relacionan con el mantenimiento del balance hemostático (anexo 3).

DÉFICIT DE ANTITROMBINA III

La AT-III es una glicoproteína con un PM de 58 000 D, que se sintetiza en el hígado y en las células endoteliales.^39,40 Se considera el inhibidor de proteasas principal del organismo por su amplio rango de acción, ya que no sólo inhibe la trombina, sino también los factores XIIa, XIa, IXa y Xa.⁴¹ La heparina incrementa notablemente la actividad de la AT-III, ya que produce un cambio conformacional en la molécula que le permite su unión con las proteasas¹⁷ (figura 1). Esta reacción tiene indudablemente importancia clínica; sin embargo, la heparina no está disponible en la circulación, por lo que esta interacción tiene poco valor fisiológico. El incremento de la actividad de la AT-III se produce en el organismo por la acción del sulfato de heparán, un glucosaminoglicano del endotelio vascular.⁴² La importancia de la AT-III como elemento regulador de la coagulación fue confirmada por el hallazgo de Egeberg,⁴³ que describió en 1965 la primera familia con déficit congénito de AT-III y manifestaciones trombóticas. Este trastorno se hereda con carácter autosómico dominante. El déficit homocigótico de AT-III es extremadamente raro y se observa casi exclusivamente en pacientes con defectos en el sitio de unión a la heparina. El déficit tipo I homocigótico con ausencia de síntesis parece ser incompatible con la vida.⁴⁴ En los últimos años se han logrado caracterizar más de 40 mutaciones diferentes que causan déficit de AT-III. Miletich y otros⁴⁵ sugieren que sería necesario la interacción de varios genes para que la trombosis se exprese clínicamente.

La incidencia del déficit de AT-III se ha estimado entre 1 en 2 000 y 1 en 5 000 en la población general.⁴ Tait y otros⁴⁶ son del criterio que el defecto asintomático podría ocurrir en 1 en 600 en la población general. En grupos de pacientes con trombosis se ha encontrado una incidencia entre 1,1 y 4,5 %.^35,47 Por otra parte, la incidencia de trombosis en los individuos deficientes es muy variable, algunos autores la han observado entre el 30 y 80 %.³⁵ Demers y otros⁴⁸ describieron la presencia de eventos trombóticos entre el 15 y el 100 % de los casos.

El déficit adquirido de AT-III se ha observado en un número importante de trastornos tales como CID, hepatopatías, síndrome nefrótico, tratamiento con L-asparaginasa y uso de contraceptivos orales,^49,50 aunque no está claramente definido en qué medida la disminución de este inhibidor contribuye al desencadenamiento de procesos trombóticos.

DÉFICIT DE PROTEÍNA C Y PROTEÍNA S

La PC y la PS se sintetizan en el hígado dependientes de la vitamina K. El gen para la PC está ubicado en el cromosoma 2⁵¹ y el de la PS está localizado en el cromosoma 3.⁵² El sistema de la PC constituye uno de los principales inhibidores del mecanismo de la coagulación y su activación se inicia con la unión de la trombina a la trombomodulina, que como habíamos señalado, se encuentra en el endotelio vascular. Esta proteína provoca un cambio conformacional en la trombina que le permite ejercer su acción activadora sobre la PC, que es entonces liberada de la superficie endotelial y se une a la PS, que es su cofactor. El complejo PCA-PS inactiva los factores Va y VIIIa, así como promueve la fibrinólisis por inhibición del PAI⁵³ (figura 2). El 40 % de la PS se encuentra en el plasma en forma libre, que es su estado funcional, y el resto no tiene actividad biológica y está unida al componente del complemento C4b.⁵⁴ Este cofactor actúa incrementando la afinidad de la PCA por los fosfolípidos cargados negativamente, lo que propicia su concentración en la superficie donde se producen las reacciones procoagulantes y permite que los factores Va y VIIIa sean fácilmente accesibles a la acción de la PCA.⁴⁴

Los déficit de PC y PS se heredan al igual que la AT-III con carácter autosómico dominante.⁵³ Los defectos homocigóticos de ambas proteínas están asociados con la presencia de púrpura fulminans neonatal.⁵⁵ Algunos autores han estimado que las manifestaciones trombóticas se presentan en el 30 % de los pacientes con déficit de PC y en el 35 % de los deficientes de PS.³⁶ Allart y otros⁵⁶ encontraron que alrededor del 50 % de los heterocigóticos para el defecto de PC con historia familiar de trombosis, presentan complicaciones tromboembólicas. En algunas investigaciones en la población general se ha encontrado una prevalencia de déficit de PC entre 1 en 200 y 1 en 300.⁴⁴ Por otra parte, en pacientes con trombosis se observó el 2,5 % para el déficit de PC, 1,3 % para la PS y 0,4 % para la combinación de ambos.⁵⁷ Como ocurre con el déficit congénito de AT-III, en estos enfermos se han encontrado tanto defectos cuantitativos como funcionales de estas proteínas.³

Los trastornos adquiridos de la PC, PS o ambos se han observado en la CID, hepatopatías severas, síndromes nefróticos, síndrome de distrés respiratorio agudo, posoperatorio o después del tratamiento con L-asparaginasa.⁴ Stahl y otros⁵⁸ observaron disminución de PS en algunos pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA

En 1993, Dahlbäck⁵⁹ comunicó el hallazgo de un nuevo defecto de la coagulación caracterizado por una disminución de la respuesta anticoagulante del plasma a la PCA. Los estudios moleculares demostraron que esta resistencia a la PCA era consecuencia de una mutación puntual en uno o ambos alelos del gen del factor V (FV), que se expresa por una sustitución en el residuo 506, de una arginina por una glutamina, que es precisamente el sitio de ruptura inicial de este factor por la PCA para su inactivación. Esta mutación ha sido denominada FV Leyden^60-62 y determina un inactivación más lenta del FVa, lo que provoca un estado de hipercoagulabilidad. Esta alteración molecular ha sido encontrada en el 90 % de los pacientes con resistencia a la PCA.⁶³ Se considera que este trastorno es el defecto de la coagulación más frecuentemente asociado con hipercoagulabilidad.⁶⁴ Se ha observado una prevalencia del 5,5 % en pacientes con tromboembolismo pulmonar⁶⁵ y Koster y otros⁶⁶ hallaron resistencia a la PCA en el 21 % de pacientes con trombosis venosas primarias. Para algunos autores el riesgo trombótico general para los homocigotos sería 11 veces mayor que para los heterocigotos y 80 veces mayor que para los individuos normales.⁶⁷ Por otra parte, de manera similar a lo que sucede en otros estados de hipercoagulabilidad primarias, el uso de contraceptivos orales está asociado con un marcado incremento del riesgo trombótico.⁶⁸

DÉFICIT DEL COFACTOR II DE LA HEPARINA

En 1981 Tollefsen y otros⁶⁹ descubrieron un nuevo inhibidor de la trombina dependiente de la heparina al que denominaron cofactor II de la heparina. Esta proteína se sintetiza en el hígado y tiene un PM de 65 000 D. En el organismo una acción similar a la heparina es ejercida por el sulfato de dermatán, otro de los glucosaminoglicanos que se encuentra en el endotelio vascular y varios tejidos conectivos.⁴ El déficit congénito de CIIH se ha descrito en pacientes con enfermedad tromboembólica.⁷⁰

HOMOCISTINURIA

La homocistinuria es consecuencia de trastornos del metabolismo de la metionina provocados por la deficiencia de la cistationina-sintetasa, o con menor frecuencia por defectos en la remetilación de la hemocisteína a metionina.⁷¹ La causa más común de homocistinuria severa es el déficit homocigótico de la cistationina-sintetasa, que se ha estimado en la población general en aproximadamente 1 en 350 000. El defecto heterocigótico se ha calculado entre 0,3 y 1 %.^44,71 Los individuos afectados muestran retraso mental severo, trastornos esqueléticos, arterosclerosis prematura con enfermedad vascular periférica y tromboembolismo venoso.⁷²

Aunque los mecanismos que contribuyen a la aterogénesis y trombogénesis no están bien definidos, algunos autores han demostrado que la homocisteína induce daño endotelial con la presencia de incremento de la expresión del factor hístico, interferencia en la activación de la PC, inhibición del t-PA, trastornos de la generación del ON y de la PGI₂ y supresión de la expresión del sulfato de heparán sobre la pared vascular.^4,44,73

DISFIBRINOGENEMIA

Se ha descrito un número importante de alteraciones moleculares del fibrinógeno. La mayoría de los defectos estructurales conocidos hasta ahora tienen un modo de herencia autosómico dominante o codominante, son heterocigotos y no muestran ninguna sintomatología clínica.⁷⁴ En alrededor del 10 % de estas alteraciones se ha observado la asociación de enfermedad tromboembólica, en la mayoría de los casos, con trastornos en el sitio de unión a la trombina y la presencia de una relativa resistencia a la acción de la plasmina.^3,74

TRASTORNOS RELACIONADOS CON EL MECANISMO FIBRINOLÍTICO

Aunque con menor frecuencia que los relacionados con el mecanismo de la coagulación, se han observado trastornos congénitos que provocan disminución de la actividad fibrinolítica y están asociados con enfermedad tromboembólica. Entre estos defectos se encuentran la hipoplasminogenemia, displasminogenemia y la disminución de la síntesis o liberación del t-PA.^3,4 Otra causa importante de hipercoagulabilidad es el aumento de PAI,¹⁴ que para algunos autores puede constituir un factor de riesgo independiente de trombosis. Lau y otros⁷⁵ consideran que la hipofibrinólisis en estos casos se debe no solamente al aumento del PAI, sino también a una disminución del activador del plasminógeno tipo uroquinasa (u-PA).

Una causa importante de disminución de la capacidad fibrinolítica es el aumento hereditario de la GP rica en histidina (GPRH). La GPRH es una alfa-glicoproteína de una cadena con un PM de 68 000 D que fue aislada del plasma humano por Heimburger y otros.⁷⁶ Tiene sitios de unión para el plasminógeno, heparina, fibrina y fibrinógeno. La presencia de episodios trombóticos asociados al aumento congénito de la GPRH³⁸ están relacionados con su unión al plasminógeno, lo que determina una disminución en la formación de plasmina por un descenso del plasminógeno disponible.⁷⁷

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La enfermedad tromboembólica venosa es la forma de presentación habitual de los estados de hipercoagulabilidad primarios.⁴⁴ Las manifestaciones clínicas de los pacientes heterocigotos para los déficit de AT-III, PC, PS y RPCA son similares, aunque algunos autores consideran que en el déficit de AT-III existe un riesgo mayor de trombosis.⁷⁸

La trombosis venosa profunda (TVP) es la manifestación más frecuente y se presenta en alrededor del 90 % de todos los episodios trombóticos.⁴⁴ La trombosis se presenta habitualmente antes de los 40 años de edad y recurre en la mitad de los casos.^44,48 La trombosis arterial es muy poco frecuente y sólo se han descrito algunos casos en pacientes homocigotos.^3,44,49 El déficit homocigoto de PC o PS es el causante de la púrpura fulminans neonatal.⁵⁵ Por otra parte, en pacientes heterocigotos para estos defectos se ha observado la necrosis de la piel inducida por cumarínicos, la patogenia de este proceso está relacionada con un período transitorio de hipercoagulabilidad que se produce como consecuencia de una rápida caída de la PC, cuando aún el resto de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K se encuentran en niveles hemostáticos.⁴

Es un criterio bastante generalizado que en estos casos los episodios trombóticos habitualmente resultan de la asociación de los defectos hereditarios con la exposición a factores de riesgo trombótico tales como el embarazo y puerperio, trauma quirúrgico, reposo prolongado y uso de contraceptivos orales.^3,4,36

TRATAMIENTO

Aunque el tratamiento de estos pacientes ha sido en cierta medida controvertido, en la actualidad se han definido los criterios terapéuticos esenciales.

En pacientes asintomáticos que no han presentado ningún fenómeno trombótico, el tratamiento profiláctico sólo está indicado en situaciones de alto riesgo trombótico, como sucede en el embarazo y la cirugía. Este tratamiento consistirá en el uso de heparina no fraccionada, 5 000 U subcutánea (SC) 3 veces al día o heparina de bajo peso molecular (BPM) 2 500 U diarias. En el embarazo, las intervenciones quirúrgicas ortopédicas o en pacientes con enfermedades malignas el riesgo trombótico es mucho mayor, y se recomienda el uso de heparina SC en una dosis inicial de 20 000 a 25 000 U/d ajustando la dosis a la prolongación del TPT de 1,3 a 1,5 el valor normal. En los casos de déficit de AT-III o PC, puede utilizarse concentrado de estas proteínas.^3,4 Aunque no se ha definido aún la efectividad de este tratamiento, en la profilaxis antitrombótica de pacientes con homocistinuria congénita se ha recomendado el uso de suplementos vitamínicos diarios con ácido fólico (1 mg), cobalamina (0,4 mg) y piridoxina (100 mg).⁴⁵

Existe un acuerdo bastante generalizado que en aquellos pacientes que han tenido más de un episodio trombótico se utilicen anticoagulantes orales durante toda la vida.⁴⁴ Sin embargo, para algunos autores este tratamiento estaría indicado también en aquellos casos en que el primer episodio sea clínicamente severo (tromboembolismo pulmonar, trombosis cerebral), que esté presente algún otro defecto genético con tendencia trombótica o si concurren otros factores de riesgo trombótico. En estos pacientes se utiliza warfarina para mantener la relación normalizada internacional (INR) entre 2,0 y 3,0.⁴⁵

El manejo de la trombosis aguda es similar al que se usa en los sujetos sin trombofilia congénita. En estos casos se utiliza heparina EV a infusión continua o SC para mantener el TPT entre 1,5 y 2,5 veces del control. Los anticoagulantes orales se administran simultáneamente con la heparina o después de 1 ó 2 días de heparinización total y cuando se ha llegado a un INR entre 2,0 y 3,0, se suspende la heparina. El tratamiento trombolítico está indicado sobre todo en el tromboembolismo pulmonar. En los pacientes con déficit de PC se recomienda comenzar el tratamiento con pequeñas dosis progresivas de warfarina y siempre asociarla con heparina.⁷⁹

ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD SECUNDARIOS

Los estados de hipercoagulabilidad secundarios pueden ser provocados por un numeroso grupo de trastornos de muy diversa causa, que aparecen en el anexo 4.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

El síndrome antifosfolipídico es consecuencia de la aparición de anticuerpos contra fosfolípidos cargados negativamente, particularmente el anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipina (AAC), con la presencia de trombosis recurrentes, abortos a repetición, trombocitopenia, enfermedad neurológica isquémica y livedo reticularis (anexo 5).⁴ Love y otros⁸⁰ encontraron que la mitad de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) o trastornos similares presentaban anticuerpos antifosfolípidos. Se ha sugerido por algunos autores que alrededor del 30 % de los pacientes con AL tendrían durante su vida al menos un evento trombótico venoso o arterial⁸¹ y se ha demostrado que más del 20 % de los sobrevivientes jóvenes de infarto del miocardio eran portadores de AAC y que de éstos, el 60 % tuvieron un evento trombótico cardiovascular tardío.⁸²

Los anticuerpos antifosfolípidos no reaccionan directamente con los fosfo-lípidos, sino con un complejo de éstos y una proteína, la beta-2-glicoproteína I (b-2-GPI).⁸³

Los mecanismos fisiopatológicos para explicar la asociación de anticuerpos antifosfolipídicos y trombosis han sido muy discutidos y se han formulado múltiples hipótesis. Carreras y otros⁸⁴ consideran que los eventos trombóticos están relacionados con una disminución de la PGI₂; sin embargo, en estudios posteriores no se han obtenido resultados similares.⁸⁵ El hallazgo de que en el 11 % de los pacientes con AAC, los anticuerpos tienen reacción cruzada con la glucosaminoglicanos, sugirió a algunos autores que podría existir una disminución de la actividad de la AT-III.⁸⁶ Por otra parte, Martinuzzo y otros⁸⁷ encontraron que los anticuerpos antifosfolípidos producían activación plaquetaria in vitro y una alteración del balance tromboxano A₂/PGI₂(TXA₂/PGI₂) in vivo. Los hallazgos de Oosting y otros⁸⁸ sugieren otros elementos etiopatogénicos en relación con la trombosis en este trastorno; para estos autores existen subpoblaciones de anticuerpos antifosfolípidos que actúan sobre complejos de fosfolípidos y diferentes proteínas plasmáticas (protrombina, PC, PS) y que estas proteínas podrían determinar los diferentes mecanismos que causan la trombosis.

ENFERMEDADES MALIGNAS

La asociación de cáncer y enfermedad tromboembólica se conoce desde el siglo pasado, cuando Trousseau observó por primera vez una alta incidencia de trombosis venosa en pacientes con carcinoma gástrico.⁸⁹ Recientemente Prandoni y otros⁹⁰ encontraron que el 10 % de los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) no justificada por ningún factor de riesgo, desarrollaron algún tipo de cáncer. Se ha demostrado que los principales componentes del mecanismo hemostático participan en el crecimiento y diseminación tumoral. La angiogénesis y los componentes de la pared vascular desempeñan un papel relevante en varias etapas de este proceso. Las células malignas pueden inducir la activación plaquetaria, con formación de agregados plaqueta-célula tumoral, que facilitan su detención en los pequeños vasos y adhesión a las estructuras de la pared vascular.^91,92 Otro elemento plaquetario de importancia es la liberación de factor de crecimiento derivado de las plaquetas y su relación con un oncogene.⁹³ Tanto la activación del mecanismo de la coagulación por sustancias procoagulantes liberadas de las células tumorales, particularmente actividad de factor hístico, y una enzima que activa al factor X, como del mecanismo fibrinolítico por liberación de activadores de plasminógeno (t-PA y u-PA), son elementos que participan también en la tendencia trombótica y el crecimiento y desarrollo de metástasis.^94,95

DIABETES MELLITUS

La causa principal de morbimortalidad del paciente diabético es la arteriosclerosis coronaria y periférica. En la diabetes se presentan múltiples alteraciones del mecanismo hemostático (anexo 6) con una marcada tendencia trombótica. En relación con el mecanismo de la coagulación, se ha observado aumento del fibrinógeno, FVIII y FvW.^96,97 Uno de los trastornos que con mayor frecuencia se ha encontrado en estos pacientes es la presencia de plaquetas activadas,⁹⁸ lo que contribuiría a la tendencia trombótica arterial. Los trastornos del mecanismo fibrinolítico con una disminución importante de su actividad se expresan por una disminución del t-PA, aumento del PAI-1 y aumento de la alfa-2 macroglobulina.^96,99 Según algunos autores la disminución de la función fibrinolítica probablemente está relacionada con trastornos de la activación del plasminógeno por glicosilación no enzimática del plasminógeno o del t-PA.¹⁰⁰ Otro factor de riesgo de trombosis en estos enfermos es el hallazgo de AL en alrededor del 20 % de los pacientes diabéticos.^101.

EMBARAZO

En el embarazo se producen alteraciones del mecanismo hemostático que propician la activación de este sistema biológico ante estímulos que en otras circunstancias serían adecuadamente controlados por el organismo. Desde el punto de vista clínico, esto se ha comprobado por la demostración de que la enfermedad tromboembólica y la coagulación intravascular diseminada (CID) son más frecuentes durante la gestación que en mujeres no embarazadas,¹⁰² y que en los accidentes obstétricos la CID es una complicación común.¹⁰³ Letsky y Swiet¹⁰⁴ observaron que el 0,09 % de las mujeres embarazadas presentaron TVP y TP.

Durante el embarazo ocurre un número importante de cambios de la hemostasia (anexo 7). Entre estos se encuentra el aumento de fibrinógeno y los factores VII, VIII y vW, así como aumento de los complejos solubles de fibrina y de trombina-antitrombina.^105-107 Al inicio de la década de los 80 se comprobó que durante el embarazo existía un aumento de la agregación plaquetaria.¹⁰⁸ Briel y otros¹⁰⁹ comprobaron que la sensibilidad de las plaquetas a un análogo de la PGI₂ disminuyó progresivamente durante la gestación hasta llegar al 30 % al final del embarazo, lo que podría explicar la tendencia a la agregación plaquetaria, particularmente en la última etapa de la gestación. El embarazo también ejerce un notable efecto sobre el sistema fibrinolítico y provoca una disminución de su activación causada fundamentalmente por el aumento progresivo del PAI-1 y PAI-2.¹⁰⁵ Este trastorno contribuye de manera relevante al estado de hipercoagulabilidad que se observa durante el embarazo.

CONTRACEPTIVOS ORALES

La asociación de episodios trombóticos y el uso de contraceptivos orales ha sido observada con cierta frecuencia.

Aunque se ha afirmado que la disminución del contenido de estrógeno y progestógenos de los contraceptivos modernos ha disminuido notablemente el riesgo trombótico, recientemente Pini y otros¹¹⁰ hallaron que el riesgo de padecer fenómenos tromboembólicos severos e isquemia cerebral se mantienen aumentados aún utilizando contraceptivos de este tipo.

Algunos autores han observado una disminución de alrededor del 20 % de la PS con el uso de contraceptivos orales. Sin embargo, Huisveld y otros¹¹¹ hallaron niveles normales de PS libre funcionalmente activa y consideran que la reducción de la PS total no está asociada necesariamente con una disminución de la PS libre y que los contraceptivos orales no afectan al sistema de la PC en individuos sanos.

Es preciso señalar que la presencia de un evento trombótico durante el tratamiento con contraceptivos orales hace necesario su suspensión inmediata y pesquisaje de la existencia de un estado de hipercoagulabilidad congénita o adquirido.

DISLIPIDEMIAS

Se conoce que los trastornos de los lípidos están asociados con la enfermedad aterosclerótica y que son factores de riesgo importante de la tendencia trombótica. Tanner y otros¹¹² demostraron que las lipoproteínas de baja densidad (LDL) oxidadas reducen la producción de ON e incrementan la endotelina-1 y que estas mismas alteraciones de la función endotelial ocurren en la hipercolesterolemia. Estos trastornos de la función endotelial contribuyen notablemente a la existencia de un estado de hipercoagulabilidad. Por otra parte, la LDL promueve la agregación plaquetaria mediante la estimulación de la exposición de los receptores plaquetarios para el fibrinógeno (GPIIb/IIIa).¹¹³ Un avance importante en el conocimiento de los complejos mecanismos causales de la predisposición a la trombosis ha sido la identificación de algunos marcadores genéticos relacionados con la concentración de algunos lípidos plasmáticos, entre ellos se encuentra el gen del receptor de la LDL, varios genes que codifican para algunas apolipoproteínas y el gen de la lipoproteinlipasa.^114,115

LIPOPROTEÍNA (a)

Identificada por primera vez por Berg,¹¹⁶ la lipoproteína (a), Lp(a), es una lipoproteína de baja densidad que es considerada un factor de riesgo independiente de trombosis cardiovascular.¹¹⁷ El estado de hipercoagulabilidad en este caso estaría vinculado con una disminución de la función del mecanismo fibrinolítico. Debido a la homología estructural con el plasminógeno, la Lp(a) compite con él en la unión a la fibrina¹¹⁸ y en la activación del plasminógeno por la u-PA, t-PA y estreptoquinasa (SK), lo que afecta significativamente la activación del sistema fibrinolítico. Por otra parte, se ha demostrado que en los procesos inflamatorios la Lp(a) incrementa la expresión del PAI-1 en el endotelio vascular.¹¹⁹

SÍNDROME NEFRÓTICO

En el síndrome nefrótico se ha encontrado una marcada predisposición ala trombosis.¹²⁰ Sin embargo, a pesar de los múltiples estudios realizados aún no se conoce bien la causa de este estado de hipercoagulabilidad.

Durante los últimos años se ha descrito por diferentes autores una variedad de trastornos de la hemostasia que incluyen aumento de factores de la coagulación, disminución de ATIII, incremento de la agregación plaquetaria y disminución de alfa-2-antiplasmina,^121-123 no obstante, ninguna de estas alteraciones se ha demostrado sistemáticamente en los pacientes nefróticos.

Más recientemente se ha implicado al sistema de la PC en la tendencia trombótica de estos enfermos y algunos autores han encontrado una disminución de la PS libre en el 50 % de los casos.¹²⁴ Allon y otros¹²⁵ consideran que estos trastornos están más bien relacionados con la naturaleza de la enfermedad renal subyacente que con la intensidad de la proteinuria.

Anexo 1. Participación del mecanismo de la coagulación en la tendencia trombótica.

­ Aumento de fibrinógeno.

­ Aumento de factor VII.

­ Aumento de factor VIII.

­ Aumento de factor von Willebrand.

­ Disminución de antitrombina III.

­ Disminución del cofactor II de la heparina.

­ Disminución de proteína C.

­ Disminución de proteína S.

­ Resistencia a la proteína C activada.

­ Disfibrinogenemia.

Anexo 2. Participación de la fibrinólisis en la tendencia trombótica.

­ Disminución de plasminógeno.

­ Displasminogenemia.

­ Disminución de liberación del activador hístico del plasminógeno.

­ Aumento del inhibidor del activador del plasminógeno.

­ Aumento de la glicoproteína rica en histidina.

Anexo 3. Estados de hipercoagulabilidad primarios.

­ Déficit de antitrombina III.

­ Déficit de proteína C.

­ Déficit de proteína S.

­ Resistencia a la proteína C activada.

­ Déficit de cofactor II de la heparina.

­ Hemocistinuria.

­ Disfibrinogenemia.

­ Hipoplasminogenemia.

­ Displasminogenemia.

­ Déficit de activador hístico del plasminógeno.

­ Aumento de inhibidores del activador del plasminógeno.

­ Aumento de la glicoproteína rica en histidina.

Anexo 4. Estados de hipercoagulabilidad secundarios.

- Síndrome antifosfolipídico.

- Enfermedades malignas.

- Diabetes Mellitus.

- Embarazo.

- Uso de contraceptivos orales.

- Dislipidemias.

- Aumento de lipoproteína (a).

- Síndrome nefrótico.

Anexo 5. Síndrome antifosfolipídico.

Presencia de:

- Anticoagulante lúpico.

- Anticuerpos anticardiolipina.

- Anticuerpos contra otros fosfolípidos.

. Trombosis recurrente.

. Abortos a repetición.

. Trombocitopenia.

. Livedo reticularis.

. Trastornos neurológicos.

Anexo 6. Trastornos de la hemostasia en la diabetes.

- Aumento de fibrinógeno.

- Aumento de factor VIII.

- Aumento de factor von Willebrand.

- Activación plaquetaria.

- Trastornos de la activación del plasminógeno.

- Aumento de alfa-2 macroglobulina.

- Disminución de la actividad del activador hístico del plasminógeno.

- Aumento del inhibidor del activador del plasminógeno-1.

- Presencia de anticoagulante lúpico.

Anexo 7. Cambios en el mecanismo hemostático durante el embarazo.

Cambios en el mecanismo de la coagulación:

­ Aumento de fibrinógeno.

­ Aumento de los factores VII, VIII, IX y VW.

­ Aumento de los complejos solubles de fibrina.

­ Aumento de los complejos trombina-antitrombina.

Cambios en las plaquetas:

­ Aumento de la agregación plaquetaria.

­ Disminución de la sensibilidad plaquetaria a la prostaciclina.

­ Disminución de la formación de AMP_c.

Cambios en el sistema fibrinolítico:

­ Aumento de PAI-1.

­ Aumento de PAI-2.

­ Disminución del activador hístico del plasminógeno.

SUMMARY

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Dra. Delfina Almagro Vázquez. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba.