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Revista Cubana Hematología 2004;20(2)

Instituto de Hematología e Inmunología

Anticoagulante lúpico en enfermedades autoinmunes

Dra. Dunia de la C. Castillo González, Dra. Delfina Almagro Vázquez y Lic. Alina Díaz Concepción

Resumen

El tromboembolismo venoso es una complicación reconocida en diferentes enfermedades autoinmunes. Se ha establecido que la detección del anticoagulante lúpico (AL) y posiblemente los anticuerpos anticardiolipina (AAC) tipo Ig G en título alto y medio, ayuden a identificar pacientes con riesgo de trombosis. Estudiamos el AL en 81 pacientes con enfermedades autoinmunes: 25 pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES), 28 pacientes con púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), 15 con anemia hemolítica autoinmune (AHAI) y 13 que se incluyeron en el grupo de otras enfermedades, que comprendían vasculitis cutánea de pequeños vasos, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoidea y esclerodermia. El AL se encontró en el 19,7 % del total de los estudiados: 16 % en pacientes con LES, 21,4 % en pacientes con PTI y 40 % en la AHAI. En el grupo de otras enfermedades no se halló ningún paciente con el AL positivo. El 56,3 % de los pacientes con AL positivo presentaron alguna manifestación atribuible al síndrome antifosfolípido (SAF).

Palabras clave: anticoagulante lúpico, síndrome antifosfolípido, enfermedades autoinmunes, trombosis.

Los anticuerpos antifosfolípido (AAF): anticoagulante lúpico (AL) y anticuerpos anticardiolipinas (AACs), son autoanticuerpos con especificidad por complejos de proteínas y fosfolípidos aniónicos. La unión que se establece entre ellos es indirecta, ya que requieren de diferentes proteínas enlazantes, entre las cuales se encuentran la anexina V, proteína C, trombomodulina, proteinglicanos, aunque son la protrombina y la b2 glicoproteína I (b2 GP I) las más frecuentemente involucradas.1,2

EL AL es una inmunoglobulina que bloquea el complejo protrombinasa, y por lo tanto, la generación de trombina, lo que provoca in vitro una prolongación de las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos: tiempo de coagulación con caolín, tiempo parcial de tromboplastina activada, tiempo del veneno de víbora de Russell y muy raramente el tiempo de protrombina. Estos anticuerpos con actividad de AL reconocen específicamente fosfatidiletanolamina en fase hexagonal y no bicapas (fase lamelar), requiriendo la bivalencia del anticuerpo (isotipo Ig G) para aumentar el enlace de la protrombina a vesículas de fosfolípidos.3

El AL y Los AACs son inmunológicamente diferentes, pero las manifestaciones clínicas asociadas con su presencia son muy similares. Cada día es más importante reconocer la presencia de los AAF y fundamentalmente el AL por su marcada asociación con eventos trombóticos de tipo venoso, que junto con las pérdidas recurrentes de embarazo y la trombocitopenia inmune, constituyen el síndrome antifosfolípido (SAF), entidad autoinmune en la cual los AAF desempeñan un papel fisiopatológico fundamental. Se incluyen en este síndrome otras manifestaciones clínicas como son: livedo reticularis, migraña severa e hipertensión arterial maligna, entre otras.4

En la definición de SAF deben tenerse en cuenta tanto los criterios clínicos, mencionados anteriormente, como los de laboratorio: un hallazgo de título medio o alto de anticuerpos anticardiolipina (AACs) o anticoagulante lúpico(AL) positivo en 2 o más ocasiones separadas al menos en 6 semanas.5

Podemos realizar el diagnóstico de SAF primario en aquellos pacientes donde no se reconozca enfermedad subyacente o SAF secundario a diferentes estados patológicos como enfermedades autoinmunes, malignas, infecciones o inducido por drogas. Se ha descrito la presencia de AAF en individuos sanos, donde se encuentran títulos bajos entre el 1y14 % de los casos, con mayor frecuencia en mujeres jóvenes y en personas de la tercera edad.6

También es reconocido el síndrome antifosfolípido catastrófico caracterizado por una enfermedad multiorgánica severa aguda.
Se han descrito múltiples acciones de los anticuerpos con actividad de AL que crean un ambiente permisivo para que se produzca un evento trombótico:

  1. El AL induce una deficiencia de proteína S posiblemente debido a un enlace alterado a la C4b-BP.7
  2. El AL determina una disminución del enlace de la anexina V a las superficies fosfolípidicas.8
  3. Activa células endoteliales, no b2 GP I, aumentando significativamente la expresión de moléculas de adhesión VCAM-1 e integrinas a3 b1 creando un estado protrombótico a través del aumento de la formación de tromboxano.9
  4. El AL determina un aumento del factor tisular en plasma y del inhibidor de la vía del factor tisular.10
  5. Facilita, vía b2 GPI la eliminación de células apoptóticas por macrofágos e induce la liberación de factor de necrosis tumoral a por monocitos.11
  6. El AL presenta reacción cruzada con los glicosaminoglicanos, los cuales son los principales elementos no trombogénicos derivados del endotelio vascular con unión a la antitrombina III.12
  7. Prolonga los tiempos de coagulación en fase fluida facilitando la interacción de la protrombina con la pared del vaso dañado e inhibe la acción del activador tisular del plasminógeno.13

La existencia del AL positivo es un factor de riesgo esencial para la trombosis en pacientes con enfermedades autoinmunes; junto con los AACs ha sido objeto de estudio por diferentes grupos de investigadores con una frecuencia notablemente variable por las diferentes series, pero el AL individualmente no ha sido investigado ampliamente, por lo que no se conoce bien la prevalencia de este anticuerpo en este tipo de enfermedades ni su participación en el comportamiento clínico y en su pronóstico.

Por todo lo anterior nos propusimos evaluar la presencia del AL en un gr prevalencia y el impacto sobre el cuadro clínico, así como la respuesta al tratamiento. Además investigamos la presencia de manifestaciones del SAF asociadas con la existencia del AL en estas entidades clínicas.

Métodos

Se investigó la presencia del AL en 81 pacientes, 25 pacientes presentaban LES; sus edades fluctuaron entre 24-62 años, con un promedio de 40 años. De estos, 6 se encontraban bajo tratamiento esteroideo por complicaciones de la enfermedad, 19 se hallaban sin tratamiento por un período mayor de 3 meses; 28 pacientes con PTI, comprendidos entre 18-58 años y 9 pacientes habían sido tratados previamupo de pacientes con diferentes enfermedades autoinmunes para conocer laente con diferentes esquemas terapéuticos que incluían esteroides, danazol, aziatropina y esplenectomía. En el momento del diagnóstico, todos los pacientes con diagnóstico de PTI se encontraban sin tratamiento;
15 pacientes presentaban AHAI, con un promedio de edad de 46,5 años.

En el grupo de otras enfermedades se evaluaron 4 pacientes con artritis reumatoidea, 2 con esclerodermia, 2 con vasculitis cutánea de pequeños vasos, 1 con enfermedad mixta del tejido conectivo y 4 con síndrome de Evans-Fisher.
Los diagnósticos se establecieron según los criterios establecidos para cada enfermedad.

Para la determinación del AL nos basamos en los criterios propuestos por el Subcomité de AL/AAC de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, que incluyen los métodos del tiempo de coagulación con caolín y el tiempo del veneno de víbora de Russell utilizando los criterios de evaluación recomendados.14

Un estudio similar se realizó en 30 sujetos sanos. Se recogieron los datos mediante el sistema Microsoft Excel 97. Se utilizó la distribución porcentual de las variables estudiadas. Para determinar la asociación entre las variables se utilizó el test de homogeneidad.

Resultados

En 16 enfermos (19,7 %) se encontró la presencia del AL positivo, 40 % en la AHAI, 21,4 % en la PTI y 16 % en el LES. En el grupo de otras enfermedades no se halló ningún paciente con AL positivo (tabla 1).

TABLA 1. Resultados del anticoagulante lúpico (AL) por enfermedades

Enfermedad
Pacientes
AL positivo
No. (%)
AL negativo
No. (%)
Lupus eritematoso sistémico
25
4 (16)
21(84)
Púrpura trombocitopénica idiopática
28
6 (21,4)
22 (78,5)
Anemia hemolítica autoinmune
15
6 (40)
9 (40)
Otras*
13
0
13 (100)
Total
81
16 (19,7)
65 (68,2)

          * Vasculitis cutánea de pequeños vasos, esclerodermia, enfermedad mixta del tejido conectivo, artritis reumatoidea.

En el 56,3 % de los pacientes con AL positivo y en el 15,4 % de los AL negativos se observó alguna manifestación atribuible al SAF: pérdida recurrente de embarazos (7), trombosis venosa superficial (5), déficit de factores plasmáticos de la coagulación (4), neuropatía periférica (3), trombocitopenia (2), neuritis óptica (1) y migraña (1). Se encontraron diferencias significativas (p=0,002) cuando se compararon los resultados del estudio del AL con la presencia de manifestaciones del SAF (tabla 2).


TABLA 2. Relación entre el anticoagulante lúpico (AL) y las manifestaciones del síndrome antifosfolípido (SAF)

AL
Pacientes
Con manifestaciones del SAF
No. (%)
Sin manifestaciones del SAF
No. (%)
Positivo
16
9 (56,3)
7(43,7)
Negativo
65
10 (15,4)
55 (84,6)*
Total
81
19 (23,4)
62 (76,5)

         *p=0,002.

Cinco pacientes con AL negativo y algún parámetro atribuible al SAF se encontraban bajo tratamiento corticoesteroideo.
En 13 pacientes con AL positivo (81,2 %) se observó una respuesta desfavorable al tratamiento, para una significación estadística de p=0,0007 (tabla 3).

TABLA 3. Relación el anticoagulante lúpico (AL) y la respuesta al tratamiento

AL
Pacientes
Respuesta favorable
No. (%)
Respuesta desfavorable
No. (%)
Positivo
16
3 (18,7)
13 (81,2)*
Negativo
65
45 (69,2) *
20 (30,7)
Total
81
48 (59,2)
33 (40,7)

          *p= 0,0007.

Comparando la presencia del AL y las manifestaciones del SAF en las diferentes entidades se encontraron diferencias significativas en la PTI (p=0,001), en el resto de las enfermedades no fueron significativos los hallazgos encontrados (tabla 4).
La trombosis venosa superficial en el 9 % de los pacientes fue la más frecuentemente hallada.

TABLA 4. Relación entre el anticoagulante lúpico (AL) y la presencia o ausencia de manifestaciones del síndrome antifosfolípido por grupo de enfermedades

AL
LES1
PTI2
AHAI3
Presencia
Ausencia
Presencia
Ausencia
Presencia
Ausencia
No. (%)
No. (%)
No. (%)
No. (%)
No. (%)
No. (%)
Positivo
2 (50)
2 (50)
5 (83,3)*
1(16,6)
3 (50)
3 (50)
Negativo
5 (23,8)
16 (76,2)
2 (9,09)
20 (90,9)
3 (33,3)
6 (66,6)
Total
7(28)
18 (72)
7(25)
21(75)
6 (40)
9 (60)

          1 Lupus eritematoso sistémico.
          2 Púrpura trombocitopénica autoinmune.
          3 Anemia hemolítica autoinmune.
         *p=0,001.

Cuando se relacionó el AL y la respuesta al tratamiento por grupo de enfermedades, encontramos que en la AHAI, de los 6 pacientes con AL positivo, ninguno presentó respuesta favorable al tratamiento, y de los 9 enfermos con AL negativos, 7 mostraron una respuesta favorable. Estos resultados fueron estadísticamente significativos (p=0,016) (tabla 5). En el resto de las enfermedades no se encontró que la presencia del AL influyera en la respuesta al tratamiento.

TABLA 5. Relación entre anticoagulante lúpico (AL) y la respuesta al tratamiento, por grupo de enfermedades

LES1
PTI2
AHAI3
AL
RF No. (%)
RD No. (%)
RFNo. (%)
RD No. (%)
RF No. (%)
RD No. (%)
Positivo
1(25)
3(75)
4 (66,6)
2 (33,3)
0
6 (100)*
Negativo
15 (71,4)
6 (28,6)
15 (68,2)
7(31,8)
7 (77,7)
2 (22,2)
Total
16 (64)
9 (36)
19 (67,8)
9 (32,1)
7 (46,6)
8 (53,3)

          1 Lupus eritematoso sistémico.
          2 Púrpura trombocitopénica autoinmune.
          3 Anemia hemolítica autoinmune.
          RF: respuesta favorable; RD: respuesta desfavorable
         *p= 0,016.

Discusión

La asociación entre AL y enfermedades autoinmunes ha sido objeto de interés en los últimos años, particularmente en relación con el papel fisiopatológico de este tipo de anticuerpos y su influencia en el curso clínico de estos trastornos.15 La prevalencia del AL en procesos autoinmunes es muy variable, y con excepción de las investigaciones realizadas en el LES, los estudios en otras enfermedades carecen del número suficiente de casos, y en muchas ocasiones, los resultados se refieren a los AAFs en general que pueden incluir o no el AL. Bartolomew y colaboradores16 observaron que del 6-30 % de los pacientes con SAF tenían el AL como único anticuerpo.

La presencia de AAF ha sido ampliamente estudiada en el LES, en la que se ha comunicado una prevalencia entre 10 y 60 %,17 lo que coincide con nuestros resultados.

La relevancia clínica del AL en el LES aún no está bien establecida y existen criterios divergentes en cuanto a su influencia en la evolución y respuesta al tratamiento en estos enfermos. Para Amigo y colaboradores 18 el hallazgo de AAF en pacientes determinaría un peor pronóstico. En nuestros casos no encontramos diferencias significativas en cuanto a la respuesta al tratamiento y pronóstico de los enfermos, lo que apoya el criterio de que la presencia del AL no tiene influencia importante en la evolución clínica de los portadores de LES.

La frecuencia del AL en los pacientes con PTI fue menor que la comunicada por otros autores.19 No hallamos diferencias significativas en cuanto a presencia de manifestaciones del SAF; uno de nuestros pacientes presentó una trombosis venosa. Consideramos que la frecuencia de eventos trombóticos fue menor en los pacientes con PTI y AAF que otros trastornos autoinmunes, ya que los pacientes con trombocitopenia severa muestran una reducción significativa de las complicaciones trombóticas. Ha sido muy discutida si la frecuencia de los AAF tiene alguna influencia en la evolución y pronóstico en pacientes con PTI, algunos autores consideran que estos enfermos tienen un pronóstico desfavorable, sin embargo, Stasi y colaboradores 20 demostraron que estos anticuerpos no tienen ningún papel fisiopatológico en la PTI.

Por otra parte, Murray y colaboradores 21 no hallaron relación entre la presencia de AAF y la respuesta a los corticoesteroides, aunque sugieren la posibilidad de que los AAF podrían estar implicados en la patogenia de la trombocitopenia que se observó en otras enfermedades autoinmunes. En nuestros pacientes se encontró que el AL no influyó en el comportamiento clínico ni en la respuesta en la terapéutica, por lo que no fue necesario adoptar un tratamiento diferente en estos casos.

En los pacientes con AHAI se detectó el AL con mayor frecuencia que en el resto de las enfermedades. Las escasas investigaciones que relacionan la AHAI y los AAF que aparecen en la literatura, particularmente a AACs, muestran resultados similares a los nuestros. En un estudio donde se incluyeron 30 pacientes con AHAI, se encontró el AL positivo en el 30 % y los AACs en el 57 %; la incidencia de tromboembolismo venoso fue del 27 %, y la mayoría los pacientes fueron AL positivos (63 %).22 En nuestro estudio no observamos diferencias entre la presencia del AL y las manifestaciones atribuibles al SAF.

Nuestros resultados, al igual que los de Long y colaboradores23 sugieren que estos anticuerpos forman parte del mecanismo patogénico de destrucción eritrocitaria, ya que se observaron diferencias significativas entre la positividad del AL y la respuesta terapéutica desfavorable.

El AL no fue detectado en el grupo de otras enfermedades autoinmunes, lo que se debió a que incluía un grupo heterogéneo de enfermedades con un pequeño número de casos. El hallazgo de un paciente con artritis reumatoidea y déficit de factor VIII ha sido comunicado por otros autores.24

La trombosis se ha encontrado entre el 9 y 46 %25 de los pacientes con AL positivo; en ninguno de nuestros casos hallamos trombosis venosa profunda o fenómenos embólicos, probablemente por el número insuficiente de casos. También se ha señalado que el AL puede presentarse de forma transitoria en un grupo de pacientes, y que en estos casos, no está asociada con mayor riesgo de trombosis. Estudiamos el AL en una ocasión y no periódicamente durante la evolución de la enfermedad.

Este estudio corrobora la amplia variabilidad de la prevalencia del AL, de otras manifestaciones atribuibles al SAF, así como de la influencia sobre el comportamiento clínico y pronóstico en las enfermedades autoinmunes.29 Se demuestra además, que la presencia del AL aislado y posiblemente AACs en títulos alto y medio, ayuden a identificar a pacientes con riesgo de trombosis,26 primera causa de muerte en países desarrollados.

Para definir las implicaciones clínicas de estos anticuerpos, no solo es necesario ampliar el número de casos, particularmente en aquellas enfermedades poco estudiadas, sino también la investigación de otros AAF como los AACs anti IgG, IgM, IgA, anticuerpos antifosfatidilserina y antifosfatidilinositol.

Summary

Venous thromboembolism is a well-known complication in different autoimmune diseases. It has been established that detection of lupus anticoagulant (LA) and possibly IgG type anticardiolipin antibodies (AAC) in high and medium titers help to identify patients with thrombosis risk. We studied LA in 81 patients with autoimmune erythomatous lupus, 28 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura, 15 with autoimmune hemolytic anemia and 13 patients who were included in the group covering other diseases such as small vessel skin vasculitis, combined disease of the connective tissue, rheumatoid arthritis and sclerodermia. LA was found in 19,7 % of the total number of cases, in 16% of patients with LES, 21,4 % of those with ITP and 40 % of cases with AIHA. In the group of other diseases, there was no patient with positive LA. 56,3 % of patients with positive AL showed some manifestations related to antiphospholipid syndrome.

Key words: Lupus anticoagulant, antiphospholipid syndrome, autoimmune diseases, thrombosis.

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Recibido: 6 de junio del 2004. Aprobado: 2 de julio del 2004.
Dra. Dunia de la C. Castillo González. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad de La Habana, Cuba. Tel (537) 578268, 544214. Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu

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