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Revista Cubana Hematología 2004; 20(3):

Instituto de Hematología e Inmunología

Enfermedad granulomatosa crónica. Aspectos actuales

Lic. Yanelkys Cos Padrón, Dra. Vianed Marsán Suárez, Dra. Miriam Sánchez Segura y Dra. Consuelo Macías Abraham

Resumen

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria causada por mutaciones en los genes que codifican para cualquiera de las 4 subunidades que conforman a la enzima adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), encargada de regular la producción de especies oxidantes microbicidas que constituyen la primera vía de defensa del organismo contra los microorganismos infecciosos. Esta es una deficiencia muy heterogénea clasificada en EGC ligada al cromosoma X (subunidad gp91-phox) y autosómica recesiva, donde puede estar afectada cualquiera de las siguientes subunidades de la enzima: p22-phox, p47-phox y p67-phox. Dentro de los hallazgos clínicos más frecuentes se encuentran entre otros la linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, neumonía. Para el tratamiento de la enfermedad se utilizan antibióticos de amplio espectro y el interferón gamma para el tratamiento de infecciones severas en la EGC ligada al cromosoma X. Actualmente se están realizando estudios para utilizar la terapia génica somática como posible cura de la enfermedad.

Palabras clave: enfermedad granulomatosa crónica, NADPH oxidasa, fagocitos, inmunodeficiencia.

La enfermedad granulomatosa crónica (EGC) es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente que afecta a los fagocitos. Es un desorden intracelular donde los fagocitos son incapaces de eliminar los microorganismos fagocitados. Existe una gran heterogeneidad genética y clínica entre los pacientes afectados por EGC. Aunque la enfermedad a menudo se descubre durante los primeros años de vida del individuo, pueden aparecer manifestaciones más leves en la adolescencia, e incluso a inicios de la edad adulta. Se caracteriza por una elevada susceptibilidad a infecciones bacterianas y micóticas severas y recurrentes en varios órganos. Los factores de riesgo de esta enfermedad incluyen antecedentes familiares de infecciones crónicas o recurrentes y su incidencia es aproximadamente de 1 en un millón de individuos. La mayoría de los pacientes presentan mutaciones únicas en su familia. Los múltiples genes que son afectados y la diversidad de las mutaciones presentes en esta enfermedad explican la heterogeneidad existente en la misma.1,2

Adenina dinucleótido fosfato oxidasa

La formación de especies oxidantes microbicidas por los fagocitos estimulados, es el principal mecanismo de defensa que tiene el hospedero contra la presencia de microorganismos que causan infecciones. La generación del anión superóxido está mediada por un complejo enzimático denominado adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa) localizado en la membrana de los gránulos específicos de las células fagocíticas. Este complejo enzimático activado cataliza la reducción NADPH dependiente de oxígeno (O2) para formar el anión superóxido (O-2) altamente reactivo, que reacciona espontáneamente con el hidrógeno para formar peróxido de hidrógeno (H2O2). 1,2 La EGC es el resultado de un defecto en cualquiera de los 4 genes que codifican para las subunidades que conforman la enzima NADPH-oxidasa. De las 410 mutaciones identificadas en esta enfermedad, el 95 % provocan la pérdida parcial o completa de proteína, lo que proporciona una pequeña información correspondiente a su relación estructura-función. El 5 % restante, sin embargo, produce niveles normales de proteínas inactivas, lo que permitió conocer la función de estas subunidades afectadas en la regulación oxidativa y en la catálisis. 3

La NADPH oxidasa es un sistema multicomponente conformado por elementos de membrana y también citosólicos. El flavocitocromo b558 es una estructura de membrana que es el centro catalizador de la oxidasa y contituye un componente crítico para la actividad de la enzima. Esta estructura es un heterodímero formado por una subunidad b, la glicoproteína gp91-phox y una subunidad a, la proteína p22-phox. Los otros componentes que forman parte de la enzima son las proteínas citosólicas: p40-phox, p47-phox, p67-phox. 4,5

En la subunidad gp91-phox del citocromo b558 se localizan los transportadores de electrones, el sitio de unión para el NADPH, el sitio de unión del dinucleótido flavina y adenina (FAD) y los grupos hemo. Estos últimos tienen una función importante en el ensamblaje del citocromo b558 y la formación del heterodímero aumenta la estabilidad de gp91-phox y de p22-phox. 6,7 Existen residuos de histidina (His) en la subunidad gp91-phox que son ligandos unidos al grupo hemo del citocromo b558, los cuales desempeñan una importante función en la incorporación de FAD dentro del sistema NADPH oxidasa. 8,9 La subunidad p22-phox es una proteína no glicosilada que sirve como sitio de unión para las proteína citosólicas.

En la subunidad p67-phox existe un dominio de activación localizado entre los residuos 199-210, que tiene una función importante en la regulación del flujo de electrones dentro del citocromo b558, debido a que este regula la reacción semirreductiva para FAD compatible con un efecto dominante en la transferencia hidrógeno/electrón desde NADPH hacia FAD en la subunidad gp91-phox.10

Cuando los fagocitos son activados, los componentes citosólicos se transfieren a la membrana e inducen la actividad enzimática por un cambio conformacional en el flavocitocromo. La activación de NADPH oxidasa provoca la translocación de las subunidades p47-phox, p40-phox, p67-phox y los componentes rac a la membrana del flavocitocromo. La activación de esta enzima requiere de una reestructuración compleja entre las subunidades de la proteína que están mediadas, en parte, por uniones no covalentes entre los dominios de homología src 3 (dominios SH3) y los motivos ricos en prolina. 11,12

La activación de la oxidasa involucra la fosforilación del componente p47-phox. Datos cristalográficos recientes indican que la cola de este componente se ubica entre los 2 dominios SH3. Con la activación de la enzima la subunidad p67-phox se une radiactivamente con la subunidad p40-phox a partir de la región COOH terminal de esta última proteína y ambas se asocian con rac 1, para de esta forma, transferirse hacia la membrana del citocromo b558. De forma independiente la subunidad p47-phox y rac 2 migran hacia la membrana del citocromo b558. 4,13

El proceso catalizado por la enzima NADPH oxidasa es un proceso altamente controlado por varias proteínas de bajo peso molecular unidas a trifosfato de guanosina (GTP), las cuales son esenciales para el ensamblaje y la activación de la enzima. 14

Clasificación de la enfermedad

La EGC se clasifica según el modo de herencia en: herencia recesiva ligada al cromosoma X y herencia autosómica recesiva.

El patrón de herencia ligada al sexo es el tipo más frecuente y se encuentra aproximadamente en el 60 % de los casos. En este tipo de herencia existe la probabilidad de que la condición afecte más a los varones que a las hembras, ya que el cromosoma X porta el gen defectuoso. Dado que la hembra posee 2 cromosomas X, si uno de ellos posee el gen defectuoso, el segundo cromosoma heredado compensará la presencia del gen afectado, convirtiéndola en portadora de la enfermedad, pero si una hembra hereda el gen de ambos padres, sí puede resultar afectada. En el 40 % de los pacientes restantes la enfermedad se hereda de forma autosómica recesiva (AR). Actualmente este desorden también se clasifica de acuerdo con el subcomponente del complejo NADPH-oxidasa afectado. En la forma ligada al cromosoma X, el defecto consiste en la ausencia o disminución de la subunidad gp91-phox codificada en el brazo corto del cromosoma X. En la forma AR, el defecto observado en el 30 % de los enfermos se localiza en p47-phox y las alteraciones en las subunidades p67-phox, o p22-phox se presentan en el 5 % de los pacientes, respectivamente, codificándose cada uno de ellos en diferentes genes. 3 Esta es una de las causas que justifican la heterogeneidad de la enfermedad.

Base molecular de la enfermedad

Para analizar la base molecular de la EGC hay que tener en cuenta su heterogeneidad y clasificación, de acuerdo con la subunidad de la NADPH oxidasa afectada.

EGC ligada al cromosoma X

La EGC ligada al cromosoma X es la variante más frecuente de la enfermedad y se debe a mutaciones en el gen CYBB que codifica para la subunidad gp91-phox. Este gen se localiza en el locus p21 del cromosoma X, el cual puede estar ausente, truncado o mutado, de tal forma que el ADN no se transcribe o el ARN es inestable. Recientemente, por análisis de citometría de flujo, utilizando la dihidrorrodamina 123, se detectó una nueva forma autosómica de la EGC ligada al cromosoma X, donde la mutación espontánea en la subunidad gp91-phox coincide con la inactivación de un extremo del cromosoma X. 15,16

En 1998, un grupo de investigadores describieron una mutación que consiste en una simple sustitución de pares de bases que lleva a un cambio en la posición 338 de His a Tyr en la subunidad gp91-phox, lo cual provoca la pérdida del dominio de unión de FAD, que impide así la incorporación de este dentro del sistema NADPH oxidasa, y como consecuencia, la activación de la enzima. 9 En ese mismo año se reportó un caso atípico de esta variante, en el cual los neutrófilos mostraron ausencia completa de actividad de la NADPH oxidasa. Mediante de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y de análisis secuenciales, se reveló una transición que provocó el remplazo de His en la posición amino acídica 101 por Tyr, constituyendo la His 101 uno de los ligando de unión hemo del citocromo b558, el cual es esencial para la activación de esta enzima, y por lo tanto, para la eliminación de microorganismos infecciosos. 8

Recientemente se estudió una nueva mutación de esta variante de la enfermedad en la cual el citocromo b558 se encuentra en un nivel normal, pero no es funcional. La mutación consiste en 2 sustituciones provocadas por una doble mutación de sentido erróneo ubicada en la región C-terminal de la subunidad gp91-phox. Esta mutación eliminó el sitio de unión de las subunidades p47-phox y p67-phox al citocromo b558, y por lo tanto, el ensamblaje estable de la NADPH oxidasa y su actividad microbicida.17

EGC p22-phox deficiente

El 5 % de los pacientes puede presentar una de las formas más raras de la enfermedad. Este defecto consiste en mutaciones en el gen CYBA localizado en el cromosoma 16 y que codifica la subunidad p22-phox, el cual constituye el elemento redox del flavocitocromo b558. En la literatura se ha descrito la existencia de 10 alelos mutantes que caracterizan a esta variante y se han comunicado 7 polimorfismos en el gen CYBA. Las principales mutaciones que caracterizan a este grupo son: inserciones de pares de bases, deleciones, mutaciones de codones sin sentido y mutaciones en sentido erróneo. 18

Por la técnica de PCR se detectó una mutación al nivel del ARNm que consiste en una inserción asociada con una deleción en el inicio del exón 5, en la posición 315 del codon de traducción del ADNc de la subunidad p22-phox. Al nivel de ADN genómico, el defecto molecular radica en deleciones homocigóticas en la secuencia de unión localizada entre el intrón 4 y el exón 5. Todas estas mutaciones producen la pérdida de la subunidad p22-phox, y por lo tanto, la inactivación de la enzima NADPH oxidasa. 19

EGC p47-phox deficiente

La deficiencia de la subunidad p47-phox que provoca la EGC es la alteración autosómica recesiva más común de la enfermedad. El gen que codifica para esta subunidad es el gen NCF-1, localizado en el cromosoma 7. Este gen está constituido por 15 236 pares de bases, incluye 11 exones y posee el 98,6 % de homología en su secuencia caracterizada por elementos repetitivos. 20 La mayoría de los pacientes que padecen de esta deficiencia, presentan una deleción del dinucleótido GT (Delta GT) en la porción inicial del exón 2. El 97 % de los pacientes afectados por este tipo de enfermedad contienen esta mutación. El gen NCF-1 tiene 2 pseudogenes casi idénticos, muy homólogos (posi NCF-I), en la proximidad del locus 7q11.23 cromosómico. La deleción del dinucleótido en el comienzo del exón 2, que conduce a un cambio y a la formación de un codon de parada prematuro; se considera la secuencia característica de los pseudogenes. Esta es la mutación prevalente en la EGC p47-phox deficiente como resultado de la inserción de un fragmento del pseudogen que contiene al dinucleótido Delta GT dentro del gen. Aunque la detección de la secuencia GT se considera por encima del 85 % en los pacientes afectados, la base de la enfermedad se debe principalmente a eventos parciales de cross-over entre el tipo salvaje del gen funcional y sus pseudogenes en diversos sitios de recombinación. Estos datos indican que la deleción del gen que codifica a la subunidad p47-phox (NCF-1) ocurre raramente. 21,22

EGC p67-phox deficiente

La EGC autosómica recesiva causada por pérdida de la subunidad p67-phox es la forma más rara de esta enfermedad y se presenta aproximadamente en el 5 % de los pacientes. Esta subunidad está compuesta por 526 aminoácidos y es codificada por el gen NCF-2 localizado en el cromosoma 1. Se han detectado 7 alelos mutantes que conducen a este trastorno y existe una heterogeneidad entre las mutaciones que caracterizan a esta deficiencia. Este grupo heterogéneo de mutaciones provoca una marcada inestabilidad del ARNm, de la proteína, o de ambos, que provoca la pérdida de la actividad de la NADPH oxidasa.

La estabilidad de la subunidad p67-phox es particularmente sensible a deleciones y mutaciones de sentido erróneo, que causan sustituciones de aminoácidos dentro del dominio N-terminal de la proteína. Sin embargo, las mutaciones que predicen simples cambios de aminoácidos en otros sitios de la proteína, representan generalmente polimorfismos benignos. 23,24

Dentro de las mutaciones que caracterizan a esta variante de EGC, se encuentra una mutación que involucra a los exones 9 y 10 como resultado de una duplicación de aproximadamente 1.1 kb. Algunos resultados sugirieron que esta mutación surgió como un evento recombinante ilegítimo. 25

Se han investigado 2 tipos de mutaciones donde el mutante es capaz de activar a la NADPH oxidasa in vitro a 25 °C. Sin embargo, estas mutaciones representan un defecto sensible a la temperatura que explica su fenotipo a temperatura fisiológica. 26

Se ha descrito una deleción que elimina la interacción de la proteína p67-phox con rac 1, la cual afecta la translocación de la misma al citocromo b558, y por lo tanto, la actividad de la enzima. 23

En pacientes que padecen de esta variante no solo la subunidad p67-phox de la enzima está deficiente, sino que la deficiencia o pérdida de la subunidad p40-phox está presente en esta enfermedad. 27

Diagnóstico

Manifestaciones clínicas

En la mayoría de los enfermos el diagnóstico puede establecerse antes de los 2 años de edad. Los hallazgos clínicos más frecuentes son linfadenopatía marcada, hepatoesplegnomegalia y al menos un episodio de neumonía, además de otras maifestaciones tales como rinitis, conjuntivitis, dermatitis, estomatitis ulcerativas, diarrea crónica y obstrucción intestinal. Esta enfermedad se caracteriza por infecciones recurrentes causadas por gérmenes piógenos catalasa positivas, poco patógenos o de baja virulencia. Entre los más frecuentes se encuentran Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomona aeruginosa , Salmonella, Notocordia, Serratia, etc y hongos, dentro de los cuales es el Aspergillus el mayor responsable de la mortalidad. El primer hallazgo clínico suele estar constituido por una adenitis supurativa crónica en las regiones laterocervicales, que pueden extenderse por todo el organismo. Generalmente las infecciones no son controladas por la invasión neutrofílica y pueden dar lugar a la formación de granulomas compuestos por macrófagos activados que producen obstrucciones a diversos niveles (uretral, pilórico, esofágico, etc). Los enfermos con EGC no sufren infecciones con bacterias catalasa negativas, debido a que estos organismos liberan suficiente peróxido de nitrógeno en las vacuolas fagocíticas para posibilitar la destrucción de los microorganismos infecciosos. Se observan infecciones en piel, ganglios linfáticos, hígado, bazo, pulmones y huesos, que dan lugar a abscesos que requieren ser drenados quirúrgicamente. Dentro de las infecciones cutáneas, el impétigo, los forúnculos cutáneos y los abscesos perianales y rectales son muy comunes. La neumonía recurrente es un problema significativo que puede ser causado por bacterias que no suelen encontrarse en la mayoría de las neumonías. Es común la presencia de inflamación crónica de los ganglios linfáticos cervicales que aparecen con frecuencia y que persisten en los pacientes. 3,28

Las anormalidades en el tracto urinario son relativamente frecuentes. Las manifestaciones genitourinarias constituyen causas significativas de morbilidad en pacientes con EGC. 29 El desarrollo de osteomielitis multifocal es una de las primeras manifestaciones de la EGC. 30

Usualmente, en pacientes que padecen de esta enfermedad, se presentan complicaciones inflamatorias no infecciosas que sugieren que la deficiencia de NADPH oxidasa conduce a esta respuesta en ausencia de infecciones microbianas persistentes. Los mecanismos relacionados con este proceso inflamatorio aberrante son desconocidos. Un grupo de investigadores de Londres demostraron in vitro que los neutrófilos de pacientes con EGC son más resistentes a la apoptosis espontánea y muestran una disminución significativa de la producción del mediador antiinflamatorio prostaglandina ciclopentenona D (2) (PGD(2)). También se observó que los macrófagos, durante el proceso de fagocitosis de partículas apoptóticas opsonizadas y no opsonizadas, estaban severamente comprometidos en su habilidad para producir PGD(2) y el factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta). Lo anterior sugirió que la apoptosis retardada de las células inflamatorias, así como la producción deficiente de mediadores antiinflamatorios (PGD(2) y TGF-beta) durante la eliminación de desechos apoptóticos y de patógenos fagocitados por los macrófagos, contribuyen a la persistencia de la inflamación en la EGC. 31

En la variedad ligada al sexo hay pocos pacientes con fenotipos complejos asociados con el síndrome McLeod, lo cual puede presentarse con o sin rinitis pigmentosa, o asociación o no, con la distrofia muscular de Duchenne. 32

Estudios de laboratorio

El estudio más fácilmente disponible para el diagnóstico de esta enfermedad es la prueba del nitroazul de tetrazolio (NBT). Los enfermos con EGC no reducen el NBT, mientras que los portadores pueden reducir el colorante. Con esta técnica se puede confirmar la enfermedad y detectar el estado de portador de la madre. Los pacientes que padecen de esta deficiencia son incapaces de destruir ciertas bacterias a una velocidad normal. Las curvas de destrucción de los microorganismos a los cuales estos individuos son susceptibles indican, por lo general, poca o escasa destrucción en un período de 2 horas. Otros estudios que pueden realizarse para detectar la enfermedad incluyen la disminución de la captación del oxígeno durante la fagocitosis y la yodación anormal de las bacterias, así como la prueba de velocidad de sedimentación globular. Mediante el hemograma con diferencial se observa que el número de leucocitos está habitualmente elevado, incluso si el enfermo no posee una infección activa. En estos pacientes se observa una hipergammaglobulinemia y la función de los anticuerpos es normal. Se observa además que los factores del complemento pueden estar elevados en los pacientes que padecen de esta enfermedad. 32

En la EGC se observa una disminución del número de células T en pacientes mayores de 3 años de edad, y al realizarse una comparación con individuos sanos se observó que esta diferencia aumenta con el incremento de la edad. Se desconoce cómo el número disminuido de células T influye en la susceptibilidad de estos pacientes a padecer infecciones recurrentes, pero los efectos de la disminución de las células T pueden representar un cofactor significativo para las infecciones detectadas en los pacientes que padecen dicha enfermedad.33

Durante los episodios de neumonía, las radiografías de tórax con frecuencia son anormales. Las pruebas de función hepática pueden reflejar alteraciones funcionales como resultado de la infección crónica. Las pruebas de función pulmonar son anormales, por lo general, después de los episodios de neumonía y pueden no regresar a la normalidad durante varios meses. La gammagrafía ósea y la gammagrafía del hígado pueden revelar trastornos presentes en ambas regiones. Mediante la biopsia de tejidos se pueden mostrar los granulomas presentes en dichos tejidos. La prueba de quimioluminiscencia cuantitativa es el mejor método para detectar la condición de portador, aunque se ha informado diagnóstico uterino mediante el uso de sangre fetal. En la literatura se han descrito varios enfermos que presentan un grupo Kell sanguíneo raro que se le denomina fenotipo McLeod. 2,32

Para distinguir individuos con la EGC p47-phox deficiente se utiliza un método de análisis genético basado en el conocimiento genético de esta variante de la inmunodeficiencia, el cual es altamente reproducible y sensible. 34

Actualmente se puede realizar el diagnóstico prenatal en pacientes que han perdido la expresión de la proteína p47-phox debido a la detección de un punto de mutación en el gen NCF-1. El primer reporte de este diagnóstico fue realizado en el 2002. 35 En el 2003, se introdujo un método diagnóstico molecular prenatal para detectar la EGC ligada al cromosoma X a través de un sistema de cromatografía líquida de alta resolución. Este método se utiliza para diagnosticar la enfermedad durante el segundo trimestre de embarazo en madres embarazadas por segunda vez, cuyo primer hijo padeciera de esta variante de la enfermedad. 36

El ensayo de dihidrorrodamina 123 (DHR) es una prueba efectiva para evaluar la EGC en pacientes masculinos y en muchos de ellos permite diferenciar entre la forma común ligada al cromosoma X y el defecto autosómico recesivo. 37

Diagnóstico diferencial

Pocos trastornos clínicos son confundidos con la EGC. Otros 2 trastornos con función enzimática anormal están asociados con los síntomas clínicos y de laboratorio característicos semejantes a aquellos de la EGC. Uno de ellos es la variante en las mujeres de la EGC, asociada con la deficiencia de la glutation peroxidasa; la otra variante está asociada con la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Existen pacientes con severa deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenada que pueden presentar deficiencia en la actividad de la NADPH oxidasa y una historia de infecciones recurrentes, imitando el fenotipo de la EGC. Por lo tanto, cualquier niño que presente osteomielitis, neumonía, absceso hepático o linfoadenopatía crónica fistulizante asociada con microorganismos raros o normalmente no patógenos, debe ser sospechoso de tener esta inmunodeficiencia. 32,38

Tratamiento

Es necesario el tratamiento intenso de las infecciones con antibióticos de amplio espectro para prolongar la supervivencia global de los enfermos.

Los abscesos deben ser drenados rápidamente.

Actualmente se usa el interferón gamma en la EGC ligada al cromosoma X para el tratamiento de las infecciones severas, ya que estimula la producción de superóxido. 39 La profilaxis con intraconazol parece ser un tratamiento efectivo y bien tolerable que reduce la frecuencia de aparición de infecciones fúngicas en los pacientes que padecen de esta enfermedad, pero este no debe ser suministrado durante largos períodos de tiempo. 40

El trasplante alogénico de médula ósea puede ser la cura para la EGC, pero el grado de toxicidad relacionado con el trasplante y la limitada disponibilidad de donantes compatibles han restringido la aplicación de esta técnica. Debido a que los defectos genéticos que provocan la EGC son conocidos y dicha enfermedad es un desorden de células madre tratables por el trasplante de médula, la EGC ha emergido como una enfermedad con expectativas para la terapia génica somática en el sistema hematopoyético.

Múltiples reportes han demostrado la reconstitución de la actividad de la NADPH oxidasa por la transferencia génica a la médula de pacientes con EGC y cultivos de líneas celulares in vitro.

Se han desarrollado modelos de ratones con EGC mediante la separación de genes. Los estudios preclínicos en estos animales usando vectores retrovirales recombinantes han demostrado la reconstrucción de la funcionalidad normal de los neutrófilos y una resistencia aumentada a patógenos tales como Aspergillus fumigatus, Staphylococcus aureus y Burkholderia cepacia.
Además de estos estudios realizados en roedores, se han iniciado estudios en humanos, que se encuentran en la fase I de ensayo clínico. 41

La transfusión de granulocitos se ha considerado una modalidad terapéutica para las infecciones bacterianas y micóticas recurrentes en pacientes con una neutropenia prolongada y con desórdenes funcionales en los neutrófilos. Evidencias teóricas y experimentales demostraron la eficacia de la transfusión de granulocitos en la prevención y tratamiento de infecciones severas. Sin embargo, las evidencias clínicas han sido más difíciles de interpretar, pero se ha observado eficacia cuando la dosis correcta de granulocitos por peso del paciente es optimizada. No obstante, los experimentos clínicos bien diseñados casuísticamente son necesarios para establecer definitivamente las transfusiones granulocíticas, como una modalidad terapéutica disponible para el tratamiento de infecciones bacteriales y micóticas recurrentes en pacientes con desórdenes funcionales en los neutrófilos o con neutropenia. 42

Se ha estudiado que la NADPH oxidasa 1 (Nox 1), un producto de las células epiteliales diferenciadas del colon, restauran la producción de superóxido en los neutrófilos diferenciados ex vivos a partir de células madre CD34(+) obtenidas de sangre periférica de pacientes con EGC ligada al cromosoma X. Estos estudios demuestran la gran homología funcional existente entre Nox 1 y gp91-phox, lo que sugiere que la marcada regulación de la expresión de Nox 1 en las células fagocíticas puede proporcionar una nueva terapéutica para el tratamiento de la EGC. 43

En el año 2003 se reportó el primer caso de EGC trasplantado exitosamente con células madre obtenidas de sangre de cordón umbilical. La enfermedad fue confirmada a los 2 años de edad. La sangre de cordón umbilical fue donada por su hermana gemela no afectada por la enfermedad. Después de un año de trasplantado desaparecieron las manifestaciones clínicas y se normalizó la función de los nuetrófilos con una integración completa de los linfocitos donados. 44

Los aspectos relacionados muestran los avances obtenidos en el diagnóstico y tratamiento de la EGC.

Summary

Chronic granulomatous disease is a primary immunodeficiency caused by mutations in genes encoding any of the 4 subunits that make up adenine dinucleotide phosphate oxidase (NADPH oxidase), the enzyme that regulates the production of microbial oxidizing species that are the first defensive pathway of the body against infectious microorganisms. This is a very heterogeneous deficiency classified as X chromosome-linked CGD (gp91-phox subunit) and as autosomal recessive chronic granulomatous disease, where any of the subunits of the enzyme, that is, p22-phox, p47-phox and p67-phox, may be affected. The most frequent clinical findings include, among others, lymphadenopathy, splenohepatomegaly and pneumonia. Broad-spectrum antibiotics for the treatment of the disease and gamma interferon for the treatment of severe infections are used in X chromosome-linked chronic granulomatous disease. At present, studies are being carried out with a view to using somatic gene therapy as a likely disease cure.

Key words: chronic granulomatous disease, NADPH oxidase, phagocytes, immunodeficiency.

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Recibido: 2 de noviembre de 2004. Aprobado: 18 de diciembre de 2004.
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