Lectina de unión a manosa: actividad biológica y significado

Lic. Julio C. Merlín Linares, Lic. Ada A. Arce Hernández, Lic. Aymara Leyva Rodríguez, Dr. Juan M. González González y DrC. Rinaldo Villaescusa Blanco

Resumen

La lectina de unión a la manosa (MBL) es una colectina que se sintetiza en el hígado y es secretada al torrente sanguíneo, la cual es capaz de unirse con estructuras repetidas de azúcares presentes en una amplia variedad de bacterias y otros microorganismos promoviendo su eliminación mediante la activación del complemento a través de serín proteasas asociadas. A las deficiencias de MBL se les considera como un importante factor de riesgo de infecciones en niños y en individuos inmunosuprimidos. Se discute la evidencia de que la MBL contribuye de forma importante a la inmunidad innata con el incremento de la susceptibilidad a determinadas enfermedades o la incidencia en el curso de estas. Estudios preliminares del empleo de terapias sustitutivas con MBL han arrojado resultados prometedores, los que deben ofrecer evidencias acerca del significado fisiológico de esta proteína.

La lectina de unión a la manosa (mannan binding lectin: MBL, según sus siglas en inglés), es una proteína sintetizada por el hígado, que se encuentra distribuida en el plasma, las secreciones nasofaríngeas, el fluido del oído medio, el líquido sinovial en las articulaciones inflamadas y el líquido amniótico, entre otros, y a la que algunos autores consideran como un reactante de fase aguda.1,2 La MBL se une con los carbohidratos presentes en la superficie de las células de los microorganismos patógenos, mediando la opsonización directamente o por medio de la activación del complemento por la vía de las lectinas.3

La MBL es una glicoproteína perteneciente a la familia de las lectinas tipo C, dependientes del calcio, que posee dominios con estructura semejante a la del colágeno, por lo que se clasifica dentro del grupo de las colectinas.4

La estructura básica de esta lectina consiste en una cadena polipeptídica de 32kDa con 4 regiones: una región N- terminal de 20-21 aminoácidos ricos en cisteína que permite la oligomerización por formación de puentes disulfuro, una región alargada rica en colágeno formada por la repetición de 18-20 unidades o-glicosiladas repetidas, una región flexible con estructura de alfa-hélice, y la región C terminal, que constituye el dominio globular de reconocimiento de carbohidratos dependiente de calcio, con residuos de carbohidrato, que contribuyen a la unión con los polisacáridos de manosa, N-acetil glucosamina, N-acetil galactosamina y L-fucosa.5 Esta unidad básica adopta una estructura terciaria consistente en una triple hélice que constituye la unidad monomérica, la cual forma oligómeros para adoptar su estructura cuaternaria típica.6 La oligomerización aumenta considerablemente el grado de avidez en la proteína normal.

La síntesis de la MBL presente en el suero humano está codificada por un gen situado en el cromosoma 10. Las principales variantes genéticas de la molécula normal (variante A) están determinadas mutaciones aisladas o por la combinación de mutaciones que dan lugar a la sustitución de un aminoácido al nivel de los codones 52 (variante D, 54 (variante B) ó 57 (variante C) del gen estructural y por dimorfismos alélicos en la región promotora (X/Y, H/L y P/Q), por lo que la cantidad de proteína sintetizada y su capacidad funcional para activar el complemento dependerán en cada caso del haplotipo heredado por cada individuo en forma autosómica dominante.7-10

En la activación del complemento por la vía de las lectinas participan 3 proteínas diferentes, cuyas estructuras y funciones son semejantes a los componentes iniciales de la vía clásica.11-13 Como unidad de reconocimiento actúa la MBL, cuya estructura es semejante a la del C1q, que se une con las proteínas asociadas con la lectina: MASP1 y MASP2, de estructuras semejantes al C1r y el C1s, respectivamente, para formar un complejo con actividad esterásica sobre el C4 y el C2, semejante a la macromolécula del componente C1 que participa en la formación de la convertasa del C3.3,14

Estudios genéticos han demostrado que los individuos que portan una sola mutación presentan aproximadamente el 10 % de los niveles de concentración y/o de actividad de la lectina de los individuos normales, mientras que los homocigóticos y heterocigóticos con más de una mutación, presentan niveles de concentración y/o de actividad de la lectina extremadamente bajos o no detectables.6,15,16

Los avances en el conocimiento de la estructura y propiedades de la MBL, especialmente su capacidad de activar el complemento por un mecanismo similar al de la vía clásica, han estimulado la realización de estudios encaminados a obtener evidencias que permitieran establecer la capacidad de esta lectina para unirse con determinados microorganismos.17-19 Por otra parte, desde la publicación de los primeros trabajos que asociaban un defecto de la capacidad opsonizante con la deficiencia de la MBL en suero,20 se comenzaron a realizar numerosos estudios para tratar de asociar la deficiencia de la MBL con la susceptibilidad a las infecciones y otras alteraciones de la función inmune.

En determinadas áreas geográficas, son muy frecuentes las mutaciones en el gen que sintetiza la MBL. Estas mutaciones producen una disminución en los niveles de esta proteína en el suero. La explicación de la frecuencia tan elevada de estas mutaciones en algunas poblaciones es que los niveles bajos de la MBL protegen frente al Mycobacterium tuberculosis. Así, la presencia de los alelos mutados es mucho más frecuente en las áreas donde las enfermedades producidas por micobacterias son endémicas.21

Se han encontrado fuertes asociaciones entre bajos niveles de MBL e infecciones bacterianas graves en pacientes neutropénicos. Además se ha relacionado con el riesgo de padecer meningitis bacteriana. La susceptibilidad a la infección por el VIH, la infección por hongos invasores y la malaria grave, podrían también estar relacionadas con la insuficiencia de MBL.22

En un estudio realizado en niños y adultos con infecciones recurrentes, las concentraciones promedio de la MBL estuvieron significativamente disminuidas en el grupo de niños, mientras que en el grupo de adultos no se diferenciaron de las del grupo control. Sin embargo, la proporción de individuos con bajas concentraciones de MBL fue significativamente mayor en ambos grupos de pacientes comparados con sus controles respectivos, lo que indica que existe una asociación entre las bajas concentraciones de MBL y las infecciones recurrentes en niños y en adultos.23

En un estudio poblacional prospectivo realizado en niños menores de 2 años, con el objetivo de estimar el riesgo de contraer infecciones respiratorias agudas según el genotipo, se observó una prevalencia 2 veces mayor en los niños deficientes en MBL que estuvo restringida casi exclusivamente a los niños de entre 6 y 17 meses, por lo que los autores sugirieron que la deficiencia genética de la MBL desempeñaba un papel especialmente importante en una etapa vulnerable de la niñez, en que se produce la pérdida de los anticuerpos maternos y la maduración del sistema inmunológico del niño no se ha completado.24

La deficiencia de MBL ha sido relacionada con la susceptibilidad a un gran número de enfermedades, aunque existe la hipótesis o suposición de que esta es clínicamente relevante solo cuando coexiste con otro estado de inmunodeficiencia; por ejemplo, los síntomas clínicos atribuidos a bajos niveles de MBL se han demostrado en combinación con deficiencias de subclases de IgG,25 trastornos de la quimiotaxis 26 y neutropenia inducida por quimioterapia.27,28

Estas observaciones sugieren que la deficiencia de MBL es considerada un factor de riesgo más importante en el contexto de enfermedad, como en las inmunodeficiencias secundarias, que en la población general. Ejemplos de asociación tenemos en los bajos niveles de MBL con neumonía, en el lupus eritematoso sistémico,29 las neumonías bacterianas en pacientes con SIDA,17 la infección con B. cepacia en la fibrosis quística,30 el elevado riesgo de infección luego del trasplante con células madre autólogas, tanto en el donante como en el receptor.31

Las concentraciones de MBL no solo afectan la susceptibilidad, sino que además pueden influir en el curso de la enfermedad, por lo que su medición puede tener un valor pronóstico. Diversos estudios han demostrado que la deficiencia de MBL en la artritis reumatoidea está asociada con los síntomas clínicos y signos radiográficos indicando un mal pronóstico.32-37 Datos similares se han reportado en la fibrosis quística, bajos niveles de MBL se han asociado con la progresión a la cirrosis hepática.38

Los suplementos terapéuticos de MBL en pacientes con niveles plasmáticos bajos de esta proteína se están investigando. Estos suplementos se podrían obtener como derivados del plasma o como material recombinante por ingeniería genética. Las posibles indicaciones de este tratamiento están por determinar. La que primero se apunta es el tratamiento de niños con infecciones respiratorias, artritis reumatoidea o fibrosis quística, de enfermos con neoplasias hematológicas que sufren breves perídos de neutropenia inducida por la quimioterapia 27 y de pacientes trasplantados inmunosuprimidos.39 Resulta imaginable que la aplicación de MBL en ensayos clínicos futuros pudiera establecer su eficacia en enfermedades en las cuales la terapia de sustitución no se concibe en la actualidad; muchos enfermos pudieran beneficiarse de las acciones de un potente y multivalente miembro del sistema inmune innato como es la MBL.

Summary

Manosse-binding lectin: biological activity and significance

Manosse-binding lectin (MBL) is a colectin that is synthesized in the liver and is secreted to the the blood stream. It is capable of binding to other repeated structures of sugars present in a wide variety of bacteria and other microorganisms, promoting their elimination by the activation of the complement through associated serin proteases. The MBL deficiencies are considered as an important risk factor for infections in children and immunosuppressed individuals. It is discussed the evidence that MBL contributes in an important way to the innate immunity with the increase of susceptibility to certain diseases or the incidence on their course. Preliminary studies on the use of replacement therapies with MBL have yielded encouraging results, which should offer evidences about the physiological significance of this protein.

Key words: Manosse-binding lectin, complement, innate immunity.

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Recibido: 15 de septiembre del 2006. Aprobado: 6 de octubre del 2006.
Lic. Julio C. Merlín Linares. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado Postal 8070, Ciudad de La Habana, CP 10800, Cuba. Tel. (537) 6438268, 6438695, 6434214, Fax (537) 442334. e-mail: ihidir@hemato.sld.cu

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