FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS
“DR. JOSÉ ASSEF YARA”
CIEGO DE ÁVILA
Evileidys Vázquez Almoguera (1), Neima Bruce Diago (2), Rosanna Baéz Morales (3),
María Julia Machado Cano (4).
Se
realizó una revisión bibliográfica sobre las variantes genéticas que afectan
las respuestas a medicamentos con el objetivo de acercarse a una temática poco
referenciada en el país, a partir del
análisis de artículos originales y de revisión de revistas médicas de altos
índices de citación, así como, tratados
de la materia y listas de referencia escogidos a partir de criterios de
selección establecidos por los autores. Se
analizan conceptos relacionados con el
origen y las principales características
de los polimorfismos genéticos,
los polimorfismos de interés en Farmacogenética
y ejemplos de las principales variantes polimórficas implicadas en el
metabolismo de los medicamentos, de las proteínas transportadoras, de dianas
terapéuticas y los polimorfismos de un solo nucleótido.
Palabras clave: FARMACOGENETICA, POLIMORFISMO GENETICO.
1.
Lic. en Ciencias Farmacéuticas. Máster en Bioquímica General. Profesor
Auxiliar.
2.
Especialista de 2do Grado en Bioquímica Clínica. Máster
en Educación Superior. Profesor Asistente.
3. Lic. en Ciencias Farmacéuticas. Máster en
Farmacología Experimental. Profesor Asistente.
4. Doctora en Ciencias Biológicas. Profesora
Titular.
La variabilidad en la respuesta de los
pacientes a los medicamentos constituye la regla, y no la excepción, para la
gran mayoría de los mismos. Llegar a comprender las bases moleculares de la
acción farmacológica, o tóxica, de los medicamentos, así como los determinantes
genéticos que pueden influir en sus respuestas farmacológicas, optimizará el
uso de los mismos, en lo que ya se conoce como medicina personalizada, que no es más que la medicina del
medicamento adecuado, a la dosis correcta, en el paciente idóneo.
La
posibilidad de asociar los polimorfismos genéticos con la capacidad de
respuesta de un paciente a un determinado medicamento constituyó un avance muy
importante para
La
definición de polimorfismo genético fue establecida inicialmente por Ford en
1940 (1). Más tarde fue modificada por Cavalli-Sforza y Bodmer en 1971 (2)
después Vogel y Motulsky en 1986 (3) y Meyer en 1991 (4) contribuyeron a
distinguir entre los fenotipos raros y los comunes.
La
aparición simultánea en una población, de dos o más fenotipos alternativos
determinados genéticamente, y en la cual, la frecuencia del fenotipo más raro
no pueda ser mantenida por mutación
recurrente constituye la definición más aceptada en la actualidad. De modo
arbitrario, se considera que el locus es polimórfico si el alelo más raro
aparece con una frecuencia mínima de 0,01 (3, 5).
Toda variación determinada por factores
genéticos y que sólo es revelada por la
respuesta a los medicamentos se convierte en un
polimorfismo de interés farmacogenético. Se han identificado más de 60 polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo de los fármacos, los
cuales han sido los más estudiados por su impacto en esta disciplina y otros,
en genes que codifican para receptores de medicamentos, transportadores y vías
de señalización celular. Las variaciones que se presentan en cualquiera de ellos pueden conducir ya sea
a la pérdida del efecto terapéutico o a una respuesta clínica exacerbada (1-2).
Ejemplos clásicos de
variaciones farmacogenéticas constituyen la colinesterasa atípica del suero, la
sensibilidad a la primaquina y la incapacidad de apreciar el sabor de la
feniltiourea. Entre los más estudiados
y de mayor importancia clínica
están el de la
debrisoquina-esparteína y el de
Más allá de los polimorfismos,
que determinan la actividad de enzimas metabolizadoras y permiten el ajuste de la dosis de un medicamento, con
el empleo de tecnologías desarrolladas
por el Proyecto del Genoma Humano (PGH), se hizo posible conocer polimorfismos asociados a la
respuesta terapéutica a un medicamento, por
la creación de mapas de alta densidad de Polimorfismos de un solo
nucleótido (PSN), que constituyen la
forma más sencilla de variabilidad genética entre individuos (8).
La presente revisión, pretende un
acercamiento a esta temática al examinar y resumir conceptos relacionados con el origen
y las principales características de los polimorfismos genéticos, los polimorfismos de interés en Farmacogenética y ejemplos de las
principales variantes polimórficas implicadas en el metabolismo de los
medicamentos, de las proteínas transportadoras, de dianas terapéuticas y los
PSN.
Para seleccionar
la información relevante y de adecuada calidad científica se tuvo en cuenta las
bases de datos Medline y PubMed, tratados de la materia y listas de referencia
de donde tomamos información de artículos originales y de revisión de revistas
de elevado índice de citación que aparecieron en estas bases de datos hasta el
2005, teniendo en cuenta que en estos años se inicia el PGH, que le da base a
-http://snp.cshl.org/
Sitio que pertenece al SNP Consortium, entidad
mixta de carácter público y privado que colabora con el descubrimiento y
caracterización de aproximadamente 1.8 millones de SNPs.
-http://www.hapmap.org/cgi-perl/gbrowse/gbrowse
Este portal pertenece al International hapMap Project que participa en el desarrollo de un mapa del
haplotipo del genoma humano, el cual describe los patrones comunes de variación
de la secuencia del ADN humano. Provee a los investigadores claves para
estudiar genes relacionados con enfermedades, así como la respuesta a los
fármacos utilizados para tratar las mismas.
-http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genome/guide/h_sapiens.html
El sitio por excelencia de las agencias para el desarrollo de la Ciencia de los
Estados Unidos de América sobre el Proyecto Genoma Humano.
http://www.actionbioscience.org/genomic/barash.html
-Sitio que revisa los aspectos éticos relacionados con el Proyecto Genoma
Humano.
Para el caso de investigaciones
experimentales sobre la eficacia de medicamentos en relación con sujetos
con diferentes fenotipos polimórficos,
se puso especial énfasis en la forma de
asignación de los sujetos a los grupos. Cuando se analizaron diseños analíticos
para probar la influencia de un genotipo
determinado en la aparición de
reacciones adversas se tuvo en cuenta:
métodos de selección de los pacientes y de asignación a los grupos, influencia
de posibles factores de confusión y validez de los ensayos utilizados para
evidenciar los genotipos.
Origen
y Características de las Variaciones
Farmacogenéticas.
El origen de los polimorfismos en la respuesta a
los fármacos y los mecanismos que los
mantienen no está totalmente
determinado, debido a que no se han desarrollado en respuesta a los
medicamentos, pues su existencia precede a la administración de los mismos.
La biotransformación de los
fármacos requiere de varias reacciones específicas y las secuencias enzimáticas
que intervienen en ellas pueden actuar lo mismo en el metabolismo de los
alimentos que en el de los medicamentos. Este es el caso de la solanina, que se
extrae de la papa y es un inhibidor de la colinesterasa del suero. Se ha
sugerido la hipótesis de que, en otros tiempos, existiese un fenotipo atípico
de esta enzima, que confiriera una ventaja selectiva (5). Ya que no existen pruebas definitivas,
sería razonable pensar que un polimorfismo genético en respuesta a los
medicamentos se haya establecido primeramente, en respuesta a un determinado
alimento (4).
Al igual que la variabilidad
genética de la susceptibilidad a padecer enfermedades infecciosas ha ayudado al
hombre a sobrevivir a grandes epidemias, producidas por bacterias, pudiera ser que la exposición catastrófica a algunas
toxinas naturales fuera el motor principal para el desarrollo de polimorfismos
de enzimas metabolizantes de fármacos (9).
La
respuesta a los medicamentos puede presentar dos tipos de
variaciones: una variación continua o
gaussiana o una discontinua o monogénica. La primera se explica por la
herencia multifactorial o poligénica, donde intervienen varios genes situados
en loci diferentes, con efectos aditivos pequeños o por una combinación de
factores genéticos y ambientales. La
variación discontinua (generalmente polimórfica) tiene diferencias bruscas y
definidas entre los disímiles grados de la respuesta, presentando generalmente
una distribución bimodal, característica de la herencia monogénica o mendeliana (5,10).
En los estudios farmacogenéticos generalmente se hace referencia a
una situación en la cual el producto de un gen único ejerce su control sobre la respuesta a un determinado medicamento, lo que trae como consecuencia, un fallo en la
respuesta, o una respuesta excesiva. No
debe pasarse por alto, que las variaciones producto del azar están siempre
presente, las cuales son un reflejo de las mutaciones que aparecen
fortuitamente, más las variaciones de
cualquier factor ambiental, lo que
también puede contribuir a la expresión del rasgo. Lo fortuito de la variación siempre afectaría
el cuadro de cualquier rasgo monogénico
(1).
Polimorfismo Genético y Respuesta a los Medicamentos.
Polimorfismo de Enzimas que Participan en el
Metabolismo de los Fármacos.
Se han detectado polimorfismos genéticos en
más de 30 enzimas que participan en el metabolismo
de los fármacos, algunos de los cuales demuestran diferencias étnicas
sustanciales en la frecuencia de aparición y en las consecuencias fenotípicas
de su respuesta terapéutica como son, la
ampliación del efecto terapéutico, aparición de reacciones adversas, dosis
efectiva incrementada y aumento de las interacciones medicamentosas, entre
otras consecuencias (11).
Dos ejemplos importantes de
polimorfismo de enzimas metabolizadoras de fármacos lo constituyen las enzimas del citocromo P-450 y la
tiopurina S-metiltransferasa.
Polimorfismo de enzimas del citocromo P-450.
La mayor parte de los fármacos que son
metabolizados en el organismo lo hacen a través de reacciones de oxidación.
Entre las enzimas responsables de estas modificaciones se incluyen las flavina-monooxigenasas,
las alcohol-deshidrogenasas, las aldehído- deshidrogenasas, las xantina-
oxidasas y otras oxidorreductasas. No obstante el grupo más importante es el
formado por las oxidasas de función mixta de los microsomas hepáticos, que
tienen como elemento terminal un citocromo P-450.
Las enzimas del citocromo P-450, son hemoproteínas, que se
localizan en casi todos los tejidos, y en muchas fracciones de membranas subcelulares
de los mamíferos, que incluyen el retículo endoplásmico, la membrana mitocondrial
interna y posiblemente la membrana citoplasmática (12).
Los citocromos P-450 se denominan con la raíz
CYP (Cytocromo P-450) seguida de un número arábigo, una letra y otro número
arábigo, según el gen de la familia, subfamilia y forma de P-450, respectivamente.
Por ejemplo, CYP-2E1.
Los principales citocromos P-450 relacionados con el metabolismo de fármacos son las
familias CYP1, CYP2, y CYP3, que metabolizan cerca de 30 ó 40 medicamentos de
uso común. La actividad de estas enzimas varía entre los individuos y
entre grupos étnicos (13).
La
variabilidad genética al nivel de expresión o función de las enzimas del
citocromo P-450 tienen un gran efecto en la eficacia de los fármacos. En los individuos
considerados como metabolizadores lentos (ML) de una enzima, los genes que
codifican para ellas, también pueden presentar mutaciones inactivantes, que
traen como resultado la pérdida completa de la actividad de la enzima, lo que
hace que se comprometa severamente la capacidad de metabolizar al medicamento.
Además, estos polimorfismos no sólo afectan la distribución del fármaco, sino también son importantes en la conversión del profármaco a
su forma activa. Por ejemplo, la codeína es metabolizada a morfina por CYP2D6 y
el efecto analgésico deseado no se consigue en los ML (14).
Más de 30 fármacos distintos actúan en cierto grado
como sustratos en el polimorfismo de debrisoquína, ocasionado por mutaciones en
el CYP2D6. En general, más de la mitad
del metabolismo total del fármaco debe pasar por esta isoenzima aberrante para
que surja un efecto adverso.
Los
principales fármacos metabolizados por
la vía de oxidación tipo debrisoquina son: Alprenolol, Amifiamina,
Amitriptilina, Bufuralol, Desipramina, Dextrometorfán, Codeína, Guanoxán,
Imipramina, Indoramín, Metiamida, Metoprolol, Metoxianfetamida, Metoxifenamida,
Nortriptilina, N-Propilamalina, Perxejilina, Fenacetina, Fenformína,
Propafenona, Propanolol, Esparteína y Timolol,
entre otros.
De
acuerdo con González y col., en 1994, el número de individuos caucásicos con capacidad para metabolizar debrisoquina
es de un 5 al 10% y de mefenitoína es del 1-5% en este mismo grupo racial. En
asiáticos el porcentaje de individuos que no pueden metabolizar mefenitoína es
del 18% y se han identificado como eficientes para metabolizar debrisoquina (9).
Otra
característica farmacogenética que ha sido bien investigada es la variante
genética del CYP2C19, que metaboliza
ibuprofeno, Naproxeno, Piroxicam, Tetrahidrocannabinol, Fenitoína, Tolbutamida,
y S-warfarina. Dos mutaciones que bloquean el gen que codifica la
enzima prácticamente inactivan a la misma. Esta deficiencia está presente del 10 al 20% de la población
japonesa. Los caucásicos, por otra parte, tienen una frecuencia mucho más baja
de la deficiencia, de alrededor de 3 al 5% (9).
La sustitución del
aminoácido arginina de los codones 144 y
359 en la región codificante del CYP2C19 trae como consecuencia una disminución
en cinco veces de la actividad metabólica de la enzima (frecuencia estimada del
5% de homocigotos). De
la misma forma, los pacientes que son homocigotos para el alelo nulo de la
isoforma CYP2C19, son altamente sensibles a Omeprazol, Diazepam, Propranolol,
Mefenitoína, Amitriptilina y Hexobarbital (comprende entre el 2 y el 5% de los
caucásicos), resultando ser una mutación de un solo nucleótido, en el exón 5 de la región codificadora 7. La
proteína resultante pierde la región de unión al grupo hemo y es
enzimáticamente inerte. Los Individuos
MR de este polimorfismo que reciben tratamiento con Omeprazol presentan disminución de la eficacia de este
fármaco en úlceras pépticas (9).
Otro polimorfismo de este grupo de enzimas
de interés en Farmacogenética es
El polimorfismo de
Es interesante constatar cómo
con el aumento de la latitud, la frecuencia del alelo ML, decrece. Una gran
proporción de individuos con el fenotipo ML se encuentran en poblaciones cercanas
al Ecuador, mientras que la mayor proporción de individuos con un fenotipo MR
se encuentran desplazados hacia el norte. Así el fenotipo ML se
encuentra en el 5% de los esquimales, en el 50% de los blancos norteamericanos
y canadienses, en el 30% de los árabes (17).
Este fenotipo, predomina en los escandinavos, judíos y
caucásicos del norte de África, mientras que, los MR predominan entre los esquimales y japoneses,
y aparecen en Latinoamérica en aproximadamente un 33% de la población (18).
Dos facetas
de gran interés hacen importante la
determinación de estos fenotipos.
La primera, relevante desde el punto de vista clínico, constituye la necesidad
de establecer la relación del fenotipo con la presencia de reacciones adversas
y los efectos terapéuticos de medicamentos
como Isoniacida, Trimetoprim-Sulfametoxazol, Hidralacina, Dapsona,
Nitrazepam, Procainamida y Dipirona, Acebutolol, Aido
P-aminobenzóico, Aminoglutetimida, Acido p-aminosalicílico, Cafeína,
Clonacepám, Sulfadiacina, Sulfapiridina y Sulfametacina (17) entre otros
medicamentos (19-20); la segunda, desde el punto de vista biológico,
es relativa a la explicación de la
asociación estadística encontrada entre el fenotipo ML y el síndrome de Sjogren
en pacientes con artritis reumatoidea, el síndrome de Gilbert, y carcinomas vesicales, de laringe y
bronquial; y entre el fenotipo MR y
la diabetes mellitus tipo I,
carcinomas mamario y colorectal (21).
Polimorfismo de la enzima tiopurina S-
metiltransferasa (TPMT).
El gen de
La mayoría de las afecciones
farmacogenéticas quedan sin detección en personas afectadas hasta que se
administra un fármaco que es sustrato de la isoenzima aberrante. La deficiencia
en TPMT difiere en dos aspectos con respecto a la mayoría de otras afecciones
farmacogenéticas. En primer lugar, se
descubrió el polimorfismo genético
de TPMT en personas normales no
medicadas , uno de cada 300 era homocigoto para el alelo mutante y
tenía baja actividad, del 10 al 11% eran heterocigotos y tenían actividad intermedia y del 89 al 90% eran
homocigotos para el alelo normal y tenían actividad alta, y en segundo
lugar, la toxicidad se desarrolla no a
partir del fármaco original ni de su metabolito inicial, sino a partir de un
metabolito distante, el nucleótido de 6-tioguanina. El bloqueo de una vía
principal para la inactivación metabólica de la 6-MP o la azatioprina a través
de TPMT desvía más 6-MP y la azatioprina a través de otra vía para formar
concentraciones tóxicas de nucleótido de 6-tioguanina (22).
Hay otros factores que pueden influir en la
actividad de TPMT. La sulfasalazina y su metabolito, el ácido
5-aminosalicílico, inhiben la actividad de TPMT, mientras que la 6-MP o los
diuréticos pueden inducir dicha actividad. La actividad de TPMT alta debida a
inducción hace que los requerimientos de la dosis de 6-MP se eleven porque los
pacientes con actividad alta de TPMT reciben una dosis inferior a la necesaria
cuando se les administran dosis estándar. Además, la actividad de TPMT se ve
afectada por la edad del paciente, el sexo y el funcionamiento renal. Muchos
factores interactuantes que influyen en la manera como se metaboliza la 6-MP
requieren de observación cuidadosa de todos los pacientes que reciben dicho
fármaco para determinar posible toxicidad, y una regulación cuidadosa de la
dosis mediante conteos de leucocitos y
plaquetas (22).
Un principio terapéutico final que se deriva de la
farmacogenética, ilustrado por individuos
con una rara deficiencia hereditaria de
El significado del polimorfismo TPMT trasciende su
relación con cualquier fármaco o tipo de fármacos. La tiopurina
S-metiltransferasa probablemente exista en los humanos no para metabolizar un
solo fármaco sino más bien para catalizar
Polimorfismo de Proteínas Transportadoras de
Fármacos.
Las
proteínas transportadoras juegan un importante papel tanto en los procesos
farmacocinéticos como en los farmacodinámicos de los medicamentos. Los miembros
de la familia de los transportadores de membrana, adenosintrifosfato (ATP) son
los transportadores, más extensamente
estudiados, que están involucrados
en el metabolismo de los fármacos. Entre estas, tenemos
La
asociación entre la respuesta al tratamiento y los polimorfismos genéticos
en CYP3A5, CYP3A5, CYP3A6 y CYP2C19 de
los genes receptores CCR5 y del ABCB1 ha
sido estudiada en pacientes que reciben
tratamiento combinado de antirretrovirales con inhibidores de las proteasas o
inhibidores de la transcriptasa mononucleósida inversa. El polimorfismo de ABCB1
Polimorfismo Genético de
Dianas Terapéuticas.
Las variantes genéticas en dianas
terapéuticas (por ejemplo, en
receptores) pueden tener también, un profundo efecto en la eficacia de
los medicamentos. Se conocen cerca de 25 polimorfismos de este tipo, como es el
caso de las variantes en la secuencia del
gen para el 2- β adrenoreceptor que influyen en la respuesta de los 2- β agonistas; de la araquidonato 5- lipooxigenasa
(ALOX5) que afecta la respuesta de los inhibidores de ALOX5
y de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que comprometen la
acción protectora de los inhibidores de
Las diferencias genéticas pueden también tener un efecto indirecto
sobre la respuesta a medicamentos sin
que esté relacionado con su metabolismo
o con proteínas transportadoras. Este es
el caso del gen promotor que provoca la metilación de la metilguanina
metiltransferasa (MGMT) que altera la respuesta de los gliomas al tratamiento
con carmustina. El mecanismo por el cual ocurre este efecto se relaciona con la
disminución en la eficiencia de la reparación del ADN en pacientes con MGMT
metilada. Esto es importante para diferenciar este mecanismo del polimorfismo
genético de los fármacos que metabolizan los medicamentos que afectan la
respuesta por la concentración del medicamento como ocurre en el caso del
polimorfismo de la metiltransferasa asociada a la toxicidad hematopoyética de
la 6-mercaptopurina (14,27).
Otro ejemplo, que ilustra la relación
entre el polimorfismo genético en una diana terapéutica y la respuesta clínica
es el del 2-β adrenoreceptor
(codificado por el gen ADRB2). Este polimorfismo puede alterar el
proceso de transducción de señales por estos receptores. Tres PSN en los
codones 16 y 27 del gen ADRB2 están asociados a la respuesta alterada a los
fármacos: el genotipo homocigótico gul/glu en el codón 27 está asociado con una
mayor vasodilatación después de la administración de isoproterenol, pero el
mismo genotipo para el codón 16 no
provoca cambios significativos en la vasodilatación. El genotipo homocigótico
arg/arg en el codón 16 está asociado a la respuesta alterada al albuterol oral
y a una mayor desensibilización al isoproterenol (4).
Otros Polimorfismos Asociados a
Variaciones en
El polimorfismo de genes que codifican
proteínas que no son dianas terapéuticas ni están involucradas en la
distribución de los medicamentos puede alterar la respuesta a un tratamiento en
determinadas situaciones. Por ejemplo, las diferencias heredadas en los
factores de la coagulación pueden predisponer a las mujeres que toman
anticonceptivos orales a desarrollar una trombosis venosa profunda o a una
trombosis venosa-cerebral, mientras que los polimorfismos en el gen que
codifica para la proteína de transferencia de los ésteres del colesterol está
ligado a la progresión de la aterosclerosis con terapia de pravastina (18).
Otro ejemplo de este tipo de polimorfismo
es el referido al gen APOE que codifica para la apolipoproteína E que tiene un papel importante en la
predicción de la respuesta a la terapia para la enfermedad de Alzheimer y en
medicamentos antilipemiantes. Existen numerosas variantes alélicas del gen APOE
(APOE 3, APOE 4, APOE 5, etc), las cuales contienen uno o más
PSN que alteran la secuencia de los aminoácidos de la proteína que
codifican (apolipoproteína 4 con un
cambio en la posición 112 de Cis por Arg). En un estudio de esta enfermedad con tacrina, el 83% de los
pacientes sin ningún alelo APOE4 mostraron una mejoría en la respuesta total y en la respuesta cognitiva después de 30
semanas en comparación con el 40% de los pacientes que tenían al menos un alelo
APOE 4. No obstante, el mejor resultado
individual en este estudio se encontró en un paciente con un solo alelo
APOE 4. Esto ilustra el hecho de que un gen único no siempre predice la
respuesta a un determinado tratamiento (28). Otros estudios mostraron que la
interacción entre el tratamiento con tacrina y el genotipo APOE fue mayor para
mujeres, lo que sugiere que muchos genes
están involucrados en la determinación de la eficacia al tratamiento (29).
En la tabla 1 se presentan
algunos polimorfismos asociados a
variaciones en la respuesta farmacológica, sus consecuencias y el fármaco que provoca esta respuesta.
Polimorfismo
de un solo Nucleótido (PSN).
Los PSN,
son diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del ADN
entre individuos de una población. Por su alta frecuencia en el genoma humano uno por cada 1000 pares
de bases y por no estar relacionados a fenotipos de enfermedades, como ocurre
en el caso de las mutaciones, los PSN, son, muy útiles para determinar la
susceptibilidad a padecer una enfermedad
o para determinar
la sensibilidad a agentes terapéuticos (8, 30).
Los PSN son la forma más sencilla y a la vez
más frecuente, de variabilidad genética entre individuos de una misma especie.
En muchos casos la alteración de la secuencia que da lugar a un PSN es silente
(no da lugar a cambios en la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada
por esta región del gen). Los PSN poseen una serie de propiedades que los
convierten en excelentes marcadores topográficos para el análisis sistemático
del genoma: simplicidad (cambios químicos elementales y fáciles de identificar
mediante sistemas automatizados), estabilidad (se mantienen de generación en generación),
distribución homogénea (se encuentran en todo el genoma) y alta frecuencia
(aproximadamente uno cada 1000 residuos; unos 3 millones de PSN en el genoma
humano) (31-32).
1.
El
origen de los polimorfismos en la respuesta a los fármacos y los mecanismos que los mantienen no
está totalmente determinado, se ha
sugerido, que los polimorfismos
genéticos en respuesta a los medicamentos se hayan establecido primeramente, en
respuesta a un determinado alimento y
que, al igual que la variabilidad genética de la susceptibilidad a
padecer enfermedades infecciosas ayudó a la población a sobrevivir a grandes
epidemias producidas por bacterias, pudiera
ser que la exposición catastrófica a algunas toxinas naturales fuera el
motor principal para el desarrollo de polimorfismo de enzimas metabolizadoras
de fármacos.
2.
La respuesta a los medicamentos
puede presentar dos tipos de variaciones una variación continua o gaussiana o una variación discontinua o
monogénica.
3.
Toda variación determinada
por factores genéticos, que provoca una respuesta alterada a los medicamentos
se considera un polimorfismo de interés farmacogenético.
Se han identificado hasta el momento más de
60 polimorfismos genéticos que afectan el metabolismo de los
medicamentos, y otros, en genes que codifican para receptores de medicamentos,
transportadores y vías de señalización celular.
4. Con el desarrollo del PGH, se
hizo posible el análisis de los PSN de forma rápida y automatizada, por lo que,
es posible conformar el perfil genético de un paciente para individualizar el
tratamiento en el caso de algunos medicamentos.
5. El estudio de los polimorfismos de interés
farmacogenético demuestra que se debe ser muy cuidadoso a la hora de extrapolar
en diferentes grupos raciales la respuesta esperada a un determinado fármaco,
lo que es necesario conocer para el desarrollo futuro de los medicamentos.
A bibliographical revision was carried out on the genetic
variants that affect the response to drugs with the aim of approaching a thematic
a little referenced in cuba, stemming from the analysis of original
articles and revision of medical magazines with a high rate of summons, as well as, treaties about this
matter and chosen lists of reference from the criteria of selection established
by the authors. Concepts related to the
origin and the main characteristics of the genetic polymorphisms, the
polymorphisms of interest in pharmacogenetics, examples of the main implied
polymorphic variants in the metabolism of medicines, transporting proteins,
therapeutic targets and the polymorphisms of a single
nucleotide are analyzed.
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Tabla No. 1. Polimorfismos asociados a variaciones en la respuesta farmacológica.
|
Proteína |
Fármaco |
Polimorfismo y
consecuencia |
|
Dihidropirimidina
dehi drohidrogenasa |
5 –
fluorouracilo |
Toxicidad
grave |
|
Receptor b 2- adrenérgico (AD BR2) |
Salbutamol |
Eficacia del
Salbutamol en asma bronquial |
|
Proteína
tranferidora de esteres de colesterol (CETP) |
Pravastatina |
Eficacia de Pravastatina en
aterosclerosis coronaria |
|
Receptor
serotonina (5HT2A) |
Clozapina |
Consecuencias
a largo plazo en la terapia de Clozapina en esquizofrenia |
|
Transportador
serotonina TT) |
Fluvoxamina |
Eficacia de Fluvoxamina
en la depresión |
|
Receptor
dopamina D3R) |
Neurolépticos
clásicos |
Desarrollo de diskinesia tardía en pacientes esquizofrénicos |
|
Receptor
nicotínico a-7 (CHRNA7) |
Acetilcolina |
Afinidad de
la Acetilcolina y otros agonistas |