Indice Anterior Siguiente
Rev Cubana Med 1996; 35(3)
Hospital Provincial Clinicoquirúrgico Docente "Saturnino Lora" Santiago de Cuba

Asma y heparina

Dr. Rafael Toirac Lamarque, Dr. Juan Gómez Torres, Dra. Doris Perdomo Leyva y Dr. Ricardo Morales Larramendi

RESUMEN

La literatura existente sobre el uso de la heparina en el tratamiento del estado del mal asmático, resulta contradictoria y no esclarece el problema. Al respecto se realizó una revisión bibliográfica en busca de puntos de contacto entre la fisiopatología del estado de mal asmático y la farmacología de la heparina, que permitiera explicar la eficacia que se le atribuye a este medicamento, muy conocido como anticoagulante, pero del que prácticamente se desconocen otras acciones en el tratamiento de esta afección. Existe estrecha relación entre el factor de activación plaquetario, los eosinófilos (con la proteína básica mayor que segregan) y la reacción asmática tardía, que es la causante del estado de mal asmático. Esta cadena podría ser la que la heparina antagonice con su acción antiagregante plaquetaria y neutralizadora de la proteína básica mayor y de ahí la utilidad de aplicarla en estos casos.

Palabras clave: HEPARINA/farmacología; ESTADO ASMATICO/fisiopatología; ASMA/fisiopatología; AGREGACION PLAQUETARIA; ACTIVACION PLAQUETARIA; EOSINOFILOS.

INTRODUCCION

A pesar de los adelantos de las ciencias médicas, muchos estudios epidemiológicos sugieren que el asma bronquial (AB) es la única enfermedad "previsible" donde la mortalidad, las hospitalizaciones y las muertes han aumentado o permanecido constantes en todo el mundo y Cuba no está ajena a esta situación.1-5

Durante los 2 últimos siglos se han realizado numerosas investigaciones sobre diversos aspectos de esta enfermedad, las que la han establecido como entidad diagnóstica que puede ser vista como una sola afección o como un síndrome común a varias enfermedades y que han permitido reconocerle su carácter heterogéneo y difícil de clasificar.6

Actualmente, los estudios para tratar de determinar las bases del AB se han orientado hacia 2 elementos principales: los mediadores químicos y los mecanismos neurales que pueden conducir a la hiperreactividad bronquial (HRB),7 en tanto que desde el punto de vista terapéutico se ha incrementado el interés con respecto al desarrollo de antagonistas farmacológicos específicos para el asma y la atención se ha concentrado en los antagonistas e inhibidores de los leucotrienos y en los antagonistas del factor de activación plaquetario (FAP), los cuales se encuentran en fase preclínica de investigación.8-10

Boyle, en las primeras informaciones sobre el uso de la heparina en el tratamiento de las bronconeumopatías obstructivas crónicas, en 1964,11 describe una buena respuesta de los pacientes, aunque sin precisar, con certeza, el mecanismo a través del cual se produce ese efecto beneficioso. En nuestro país, Landa Bacallao12 aplicó heparina, en las dosis recomendadas por Boyle, a 20 enfermos con bronquitis crónica, enfisema, bronquiectasias no tuberculosas y estado de mal asmático (EMA) y obtuvo una respuesta clínica favorable, pero no hemos encontrado otros trabajos en tal sentido en la literatura médica revisada.

Esta revisión bibliográfica busca puntos de contacto entre la fisiopatología del AB y la farmacología de la heparina, que expliquen los hechos mencionados.

FISIOPATOLOGIA

Aunque la patogenia del AB constituye un aspecto aún no completamente esclarecido, un factor característico de todos los asmáticos (independiente-mente de su causa) es la HRB, que ha sido propuesta incluso como criterio diagnóstico y que describe la tendencia a la broncoconstricción ante estímulos específicos o no que presentan no sólo estos enfermos, sino también otros con bronquitis crónica, rinitis alérgica e incluso individuos normales bajo ciertas circunstancias. Su causa se desconoce, pero existe una estrecha y recíproca interrelación entre ella y la inflamación del tejido bronquial.13,14

Cuando un paciente asmático se somete a un suceso precipitante, se producen 3 patrones de respuesta:

a) Respuesta asmática inmediata aislada (RAI).
b) Respuesta inmediata seguida por una respuesta tardía.
c) Respuesta tardía aislada (RAT).
Desde el punto de vista fisiopatológico es necesario diferenciar RAI y RAT para una mejor comprensión de las manifestaciones clínicas y la selección del tratamiento (figura). La inhalación de la sustancia desencadenante provoca la desgranulación del mastocito y la liberación de los mediadores primarios y secundarios (moléculas preformadas que actúan inmediatamente después de su liberación y moléculas sintetizadas de novo y generadas como parte del proceso de desgranulación, respectivamente), que traen como consecuencia no sólo la penetración de la sustancia desencadenante hasta los mastocitos situados profundamente, sino también un aumento de la permeabilidad vascular (con entrada de proteínas y plaquetas a la mucosa), contracción de la musculatura lisa, secreción de moco, quimiotracción de neutrófilos, incre-mento de la producción de guanidín-monofosfato (GMP) por los mastocitos e induce la estimulación vagal con respuesta refleja que contribuye al broncospasmo, a la secreción de glándulas mucosas y a la aparición de la RAI. Esta última se caracteriza por presentarse a los pocos minutos de la exposición del enfermo a la sustancia desencadenante, con rápida evolución, máxima expresión entre los 10 y 20 minutos, poca intensidad, regresión espontánea entre 1 y 3 horas y buena respuesta a los broncodilatadores. Se produce por espasmo del músculo liso, provoca inflamación aguda y no modifica la HRB.7,15-18

Fig.

La liberación continuada de mediadores primarios y secundarios, así como de los factores de la matriz granular (que actúa durante un tiempo prolongado luego de haber tenido lugar la desgranulación), generan infiltrados celulares por polimorfonucleares, edema de la mucosa, descamación y engrosamiento de la membrana basal, hiperplasia de células caliciformes y secreción de moco, de manera que aparece una RAT cuyo sustrato histológico es una inflamación crónica con notable infiltración de eosinófilos en la submucosa bronquial. La RAT se presenta algunas horas después del suceso precipitante, con evolución progresiva, hasta alcanzar su máxima expresión entre 5 y 12 horas más tarde; es intensa, duradera y puede evolucionar hacia una forma grave e incluso intratable de AB, con poca respuesta a los broncodilatadores, por lo que resulta beneficioso el uso de corticosteroides.17-20

Entre los mediadores que participan en los eventos fisiopatológicos del AB figura el FAP de naturaleza lipídica, liberado ante estímulos químicos e inmunológicos por las células que intervienen en la respuesta inflamatoria (basófilos, neutrófilos, eosinófilos, macrófagos y plaquetas), así como por el endotelio de los vasos sanguíneos. Suele aumentar la permeabilidad vascular, produce hipotensión sostenida y trombosis, es un potente inductor de la agregación plaquetaria, tiene efecto broncoconstrictor potente y estimula la quimiotaxis de neutrófilos y eosinófilos.21-23

Existe actualmente una amplia información sobre experimentación in vitro, en animales y, más últimamente, en seres humanos, donde se afirma que el FAP es un mediador de importancia en el AB (para algunos, el principal) y el único que incrementa la HRB, aunque se desconoce su mecanismo exacto de acción,23-25 por lo cual creemos necesario señalar los resultados de algunos estudios recientes:

De todos ellos consideramos relevante el hallazgo de que puede producir hiperreactividad bronquial a través de una interacción selectiva con los eosinófilos,29-31 también promueve la adhesión de estos últimos a las células del endotelio vascular y es un fortísimo estimulador in vitro32 de la liberación de la proteína básica mayor (PBM) por los eosinófilos, por todo lo cual el FAP podría ser el signo o la señal de incremento, proliferación y activación de los eosinófilos en las vías aéreas de pacientes con AB y, por ende, de la lesión epitelial.33

El eosinófilo contiene gránulos de distintos tipos; en los grandes se halla la PBM, que constituye entre 25 y 50 % de ellos y es liberada cuando se desgranulan. Se le atribuyen 2 funciones: 1. antiparasitaria (beneficiosa) y 2. productora de daño hístico en el árbol respiratorio de los asmáticos e intravascular e hístico en el síndrome de Löeffer. En resumen, la nocividad del eosinófilo34-36 se sospecha por:

Todo ello ha permitido a Bullerworth35 afirmar que "si esto fuera cierto, se podrían prevenir las lesiones dependientes de este mecanismo mediante la aplicación de heparina, que neutraliza la actividad de la PBM".

Aún se discute la función de las plaquetas en el AB, aunque hay pruebas de su existencia. Estudios basados en la medición de productos de excreción plaquetaria en pacientes asmáticos en intercrisis y sujetos normales37 permiten plantear que:

Las plaquetas participan en el mecanismo de la inflamación.14,37 Moncada, en su conferencia "Mecanismos de tromborresistencia vascular", impartida en el Taller Internacional de Ensayos Biomédicos, efectuado en Ciudad de La Habana en octubre de 1988, sostiene que éstas se agregan a los vasos pulmonares en una reacción anafiláctica y migran hacia el músculo liso, dejando antes su contenido, con lo cual se incrementa la liberación de sustancias broncoconstrictoras. Por último, se ha demostrado que las plaquetas de pacientes asmáticos resultan más sensibles a la agregación e inducción de influjos intracelulares cuando son estimuladas con FAP, en comparación con la de los sujetos normales. Esta "hiperreactividad plaquetaria" en personas asmáticas fue tratada con plasmaféresis plaquetaria en 27 de ellas y se logró una importante reducción de los ataques de asma durante 2 meses, así como la recuperación de los valores de función respiratoria en 19 de ese total.38

Todo lo anterior revela que, por distintas vías, se producen fenómenos de activación plaquetaria en asmáticos, que favorecen su adhesividad y agregación, con liberación de tromboxano A2, FAP, calcio, serotonina, ADP, prostaciclina, etcétera.21,22

El equilibrio entre las prostaglandinas PGF2 y el tromboxano A2 (bron-coconstrictores) con la PGE2 y la PGI2 (broncodilatadores) puede afectar el tono bronquial y desempeñar su papel en el broncospasmo del AB.39

FARMACOLOGIA

La heparina, un mucopolisacárido sulfurado descubierto en 1916 y abundante en los mastocitos de pulmón, hígado y mucosa intestinal, es el ácido más fuerte que sintetiza el organismo.

Las preparaciones comerciales se extraen de la mucosa intestinal porcina y del pulmón del ganado bovino y se presentan en forma de sales de sodio, magnesio y calcio. El medicamento, además de su marcada acción anticoagulante (interfiere con la hemostasia por inhibición de los factores plasmáticos de la coagulación, la conversión del fibrinógeno en fibrina, la agregación de las plaquetas por trombina y la activación fibrina), tiene otros efectos farmacológicos no menos importantes, aunque no tan conocidos como su actividad antialérgica y antiinflamatoria.40,41

En el caso específico del AB, el profesor Rodríguez de la Vega plantea, en una monografía sobre la enfermedad,42 que en el EMA "la heparina ha sido ensayada sin resultados evidentes".

En conclusión, la relación entre la agregación plaquetaria con liberación de sustancias broncoconstrictoras y FAP, este último con acción quimiotáctica sobre los eosinófilos, que hace que liberen PBM y cuya acción hística provoca inflamación y aumento de la HRB (en fase ya de RAT), pudieran ser los fenómenos condicionantes que la heparina antagonice con su acción antiagregante y neutralizadora de la PBM y de ahí su utilidad en el tratamiento del estado de mal asmático.

SUMMARY

The literature available on the use of heparin for the treatment of status asthmaticus appears to be contradictory and does not help to elucidate the problem. A review of the literature was made for searching the contact points between the pathophysiology of the status asthmaticus and heparin pharmacology, in order to explain the efficacy attributed to this well-known anticoagulant drug which actions in the treatment of this condition are not known. There is a close relationship between the platelet activating factor, eosinophils (with the major basic protein that they secrete) and the late asthmatic relation, which is the causative factor of status asthmaticus. This chain could be the one antagonised by heparin with its antiaggregating platelet action, and its neutralizing action of the major basic protein, thus being useful for the treatment of such cases.

Key words: HEPARIN/pharmacology; STATUS ASTHMATICUS/physiology; ASTHMA/physiopathology; PLATELET AGGREGATION; PLATELET ACTIVATION; EOSINOPHILS.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

  1. Johnson M, Coleman RA, Sanjar S, Vardey CJ, Whelan CJ, Jenkins MM. One explanation of the asthma parodox. Lancet 1991;337(8743):717-20.
  2. Buist A. Is asthma mortality increasing?. Chest 1988;93:3-7.
  3. Robin ED. Death from bronchial asthma. Chest 1988;93:614-8.
  4. Sears MR. Increasing asthma mortality-fact of artifact. J Allergy Clin Inmunol 1988;82:957-62.
  5. Ríos NE, Tejeiro A. Evolución de la mortalidad en Cuba analizando un trienio de cada década del período revolucionario. Rev Cubana Med Gen Integr (Supl) 1987:29-89.
  6. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Am Rev Respir Dis 1987;136:225-32.
  7. Almirall JJ. Asma bronquial. Hechos y controversias. Rev Cubana Med Gen Integr 1991;7(4):308-27.
  8. Barnes PJ. A new approach to the treatment of asthma. N Engl J Med 1989;30:1517-27.
  9. Casals J, Hever H. Pharmacology of PAF antagonist. Prog Blachem Pharmacol 1988;22:58-62.
  10. Hosford D, Mencia-Huerta JM, Braquet P. Platelet Activating Factor (PAF) and PAF antagonist in asthma. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1990;7(3):261-73.
  11. Boyle JP. Heparin in the treatment of chronic obstructive bronconeumony desease (symposium on heparin). J Cardiol 1964;14:25-47.
  12. Landa M, Martín A, Peña JM. Heparinoterapia en las bronconeumopatías obstructivas crónicas. Rev Cubana Med 1976;15:25-47.
  13. Galleguillos F. Síndrome de hiperreactividad bronquial. Alergia 1984;31(1):35-6.
  14. Prez J. Inflamación, hiperreactividad bronquial y controversias terapéuticas del asma crónica. Alergia 1988; 34(4):81-8.
  15. Laitenen LA, Heino M, Laitemen A. Damage of the airway epithelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985;131:599-605.
  16. Cockecroft DW, Ruffim DE, Dolovich J. Allergen induced increase in nonallergic bronchial reactivity. Clin Allergy 1987;7:503-8.
  17. Nosouli TM, Nosouli SM, Bellavoti JA. Neuroimmunoallergic inflammations: new pathogenic conceps and future perspectives of inmediate and late allergic reactions. Parte I. Ann Allergy 1988;60:379-84.
  18. Cockcroft DW, Hargreave FR. Ariway hyperresponsiveness: therapeutic implications. Ann Allergy 1987;59:405-10.
  19. Katon H, Majuna T, Yamaguchi M. Role of eosinophils in the late asthmatic response. Arerugi 1991;40(6):587-96.
  20. Bai TR. Abnormalities airways smooth muscle in fatal asthma. Am Rev Respir Dis 1989;139:258-63.
  21. Ganong W. Fisiología médica. 12 ed. México: El Manual Moderno, 1990:470.
  22. González R. Nuevos avances y resultados en la evaluación farmacológica de sustancias derivadas de fuentes naturales de origen vegetal. Rev Cubana Farm 1989;23(23):309-18.
  23. Smith LJ. The role of platelet activating factor in asthma. Am Rev Respir Dis 1991;143(5):5100-2.
  24. Orlow SM, Vlasov AA, Savelieva VF, Lipatkina LIU, Kulikov VI. Effects of phospholipid platelet activating factor on proliferation of B-lymphocytes of periphereal blood of healthy donors and patienets with bronchial asthma. Biull Eksp Biol Med 1991;111(4):392-4.
  25. Arima M, Yukawa T, Terashi Y, Sagara H, Makino S. Involment of platelet activating factor (PAF) in ovalbumin antigen-induced late asthmatic response and increase of airway hyperresponsivenes in a guinea pig experimental model of asthma. Arerugi 1991;40(2):141-6.
  26. Tsu Kagoshi H, Achi S, Kurosawa M. Bronchial hyperresponsiveness to histamine in guinea pig induced by intravenous administration of platelet activating factor. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1990;28(11):1450-5.
  27. Meade OJ, Hener H. PAF antagonism as an approach to the treatment of airway hyperreactivity. Am Rev Respir Dis 1991;143:579-82.
  28. Fukushima Y, Fukuda T, Makino S. Eosinophil chemotactic activity in the suppernatant of mononuclear cell culture stimulated with specific antigent. Arerugi 1990;40(2):108-16.
  29. Astafieva NG. Platelet role in pathogenesis of atopic and nonimmunologic asthma. Allergol Immunopathol 1990;18(1):19-26.
  30. Barnes PJ, Chung KP, Page CP. Platelet activating factor as a mediator of allergic disease. J Allergy Clin Immunol 1988;81:919-24.
  31. Cruss FM, Dixon CMS, Barnes PJ. Effects of inhalates platelet factor in pulmonary function and bronchial responsiveness in man. Lancet 1986;2:189-94.
  32. Kimani G, Tonnesen MG, Henson PG. Stimulation of eosinophil adherence to human vascular endothelial cells in vitro by platelet activating factor. J Immunol 1989;142:3518-26.
  33. Taylor KJ, Zinkaza AR. Periphereal blood eosinophil count and bronchial responsivenes. Thorax 1987;42:452-6.
  34. Frigas E, Gleich CJ. The eosinophil and the pathophysiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 1986;77:527-34.
  35. Lozano O. El eosinófilo. Alergia 1986;33(4):79-87.
  36. Yasuba H, Chichara J, Kino J, Satake N, Ochimas S. Increased releasability of platelet products and reducec heparin-induced platelet factor 4 release from endothelial cells in bronchial asthma. J Lipid Mediat 1991;4(1):5-21.
  37. Palma-Carlos AG, Palma Carlos ML, Santos MC, Simoes H, De Sousa JR. T cells, macrophages and platelet in asthma. Allerg Imunol (Paris) 1991;23(6):234-8.
  38. Tatarski AR, Eminova AS, Bobkov EV, Chuchalin AG. Use of plateletpheresis in the treatment of bronchial asthma. Ter Arkh 1991;63(3):90-3.
  39. Goodman LS, Gilman A. Las bases farmacológicas de la terapéutica. La Habana: Editorial Científico-Técnica, 1984; t 3:1317-33.
  40. Barrera N. Medicamentos utilizados en el asma bronquial. En: Farmacología médica. La Habana: Pueblo y Educación, 1988;t 2, ptei:217-62.
  41. Jaques LB. The pharmacology of heparin and heparnoides. Prog Med Chem 1987;5:139-43.
  42. Rodríguez A. El asma bronquial. Información Corriente 1973;(32):
Recibido: 30 de septiemmbre de 1994. Aprobado: 6 de febrero de 1996.

Dr. Rafael Toirac Lamarque. Hospital Provincial Clinicoquirúrgico Docente "Saturnino Lora". Carretera Central y 4ta. Santiago de Cuba. Cuba.

Indice Anterior Siguiente