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Rev Cubana Med 2003;42(4)

Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras"
Servicio de Nefrología

Infección por citomegalovirus en pacientes con injerto renal

Dr. Gerardo Borroto Díaz,1 Dra. Malicela Barceló Acosta2 y Dr. Carlos Guerrero Díaz3

Resumen

Se revisó el comportamiento clínico y terapéutico de las infecciones por citomegalovirus en 14 pacientes que tenían trasplantes renales. Se hizo el diagnóstico por la elevación de al menos 4 veces los títulos de IgG y los resultados positivos de la IgM, en presencia de un cuadro clínico compatible con dicha infección. Se comprobó la aparición de la sepis en el período de 1 a 5 meses de evolución del trasplante, en 1 paciente (7,1 %), mientras que 6 (42,9 %), 4 (28,6 %), y 3 (21,4 %) se encontraban entre 6, 13 y 36 meses de vida del injerto, respectivamente. La fiebre y los síntomas generales fueron las manifestaciones clínicas más frecuentes, aparecieron en 14 pacientes (100 y 25 %), seguidas de la disfunción del injerto y los síntomas digestivos en 6 (42,9 y 10,6 %), la leucopenia en 5 (35,7 y 8,9 %), los síntomas respiratorios y la transaminitis en 4 (28,6 y 7,1 %), y la trombopenia en 3 (21,4 y 5,5 %); los porcentajes corresponden al total de pacientes y a los síntomas, respectivamente. Se tuvo en cuenta la concomitancia con otras enfermedades oportunista y la respuesta al tratamiento con ganciclovir, con el cual 8 enfermos evolucionaron satisfactoriamente (57,14 %), 2 (14,29 %) perdieron la función del injerto y 4 (28,57 %) fallecieron. Se concluyó que la infección por citomegalovirus es frecuente y peligrosa en los pacientes que tienen un injerto renal.

DeCS: TRASPLANTACION DE RIÑON/efectos adversos; INFECCIONES OPORTUNISTAS/quimioterapia; INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS/diagnóstico; INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS/quimioterapia; GANCICLOVIR/uso terapéutico.

 

El paciente que va a recibir un injerto renal parte de una situación de inmunodeficiencia provocada por la uremia y los métodos dialíticos, a lo cual se añaden otros factores como la rotura de las barreras cutáneo-mucosas que provoca el acto quirúrgico, los fármacos inmunosupresores y la infección por determinado virus que acentúa el estado de inmunosupresión. Todo lo anterior, en su conjunto, constituye una situación de gran susceptibilidad a las infecciones que son, de forma directa o indirecta, la causa más importante de morbilidad y mortalidad en el trasplante renal y tratarlos correctamente es un factor esencial en los resultados de un programa de trasplante.1

Dentro de esta problemática, la infección por citomegalovirus (CMV) ocupa un lugar protagónico al ser la causa más frecuente de infección en el trasplante renal, el momento habitual de su aparición es en los primeros 6 meses, aunque se ha reportado en cualquier tiempo de evolución del injerto.2

En estos pacientes se pueden diferenciar 3 tipos de infección por CMV: la infección primaria, en pacientes sin contacto previo con el virus (seronegativos), que reciben el virus del injerto del donante seropositivo o por transfusiones de sangre. Reactivación, cuando un enfermo seropositivo desarrolla la enfermedad bajo el influjo de la terapéutica inmunosupresora. Sobreinfección, en la cual un receptor seropositivo contrae una cepa diferente de un donante también seropositivo.3

El diagnóstico de la enfermedad se puede realizar por métodos serológicos, por detección de IgG (elevación de, al menos 4 veces, los títulos basales) e IgM que significa reciente reactivación del virus o infección primaria, métodos virológicos por cultivos del virus en fibroblastos humanos, determinación de antigenemia, con lo que se detectan los leucocitos circulantes en un antígeno estructural (gp 65) del CMV, determinación del CMV por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y métodos histológicos que se caracterizan por la aparición de las células clásicas, con gran citoplasma y un núcleo con las típicas inclusiones, acompañado de inflamación local, en los estudios de tejidos infectados.4

Todas estas técnicas son de limitado valor, a no ser que se acompañen de las manifestaciones clínicas típicas de esta infección, dentro de las que se incluyen: fiebre, anorexia, mialgias, artralgias, leucopenia, trombopenias, manifestaciones respiratorias, náuseas, vómitos, diarreas, epigastralgias, elevación de transaminasas, pancreatitis, colangitis, manifestaciones neurológicas, coreorretinitis (tardía), así como predisposición a otras infecciones oportunistas y disfunción del injerto, lo que hace de este proceso infeccioso, un episodio grave y de difícil interpretación.5

Como factores de riesgos para la aparición de la infección citomegálica se han citado, el estado serológico negativo del receptor y la inmunosupresión con anticuerpos monoclonales y policlonales, ciclosporina A, tacrolimus y rapamicina.6
En este grupo de trasplante, pese a las dificultades diagnósticas existentes, hemos venido acumulando experiencias en la atención de esta importante afección, por lo que confeccionamos la presente investigación para agruparlas y exponerlas, y además, profundizar en el conocimiento de esta entidad para lograr un diagnóstico certero y precoz y, por ende, una mejor atención a los pacientes.

Métodos

Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo entre los pacientes con trasplantes renales del Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras," en el período comprendido desde 1997 hasta el 2002. Se incluyeron aquellos pacientes con diagnóstico de enfermedad por CMV, a cuya conclusión se llegó por las consideraciones siguientes:

Detección de IgG

Sueros pareados, extracción de 2 muestras, una inicial, seguida de una segunda determinación en un período de 14 a 21 d de la primera. Positivo si se encontraron por lo menos 4 veces los títulos basales.

Detección de IgM

Títulos superiores a 1/10.
Ambas fueron condiciones diagnósticas si se acompañaron de un cuadro clínico compatible de infección por CMV; además, los síntomas, para su análisis, se recogieron de la manera que se detalla a continuación:

Fiebre: elevación de la temperatura axilar por encima de 38 ºC en más de 3 tomas casuales por 3 d consecutivos.
Síntomas generales: astenia, anorexia, artralgias, mialgias, etc.

Síntomas hematológicos: leucopenia, disminución del conteo de leucocitos por debajo de 3,5 × 109 en 2 exámenes consecutivos en días diferentes. Trombopenia: disminución del conteo plaquetario a cifras inferiores de 100 000 × mm3 en 2 exámenes consecutivos en días diferentes.

Síntomas digestivos: náuseas, vómitos, epigastralgia, cólicos, diarreas, hematemesis, melena, etcétera.
Síntomas respiratorios: tos, expectoración, hemoptisis, disnea, rayos x de tórax positivo de lesiones inflamatorias.

Transaminitis: elevación de las transaminasas glutámico pirúvica y oxalacética, 2 veces y media por encima de las cifras basales en 2 muestras aisladas.

Disfunción del injerto: caída de la diuresis y ascenso de las cifras de creatinina por encima del 25 % de los valores basales en 2 muestras aisladas.

Otros: manifestaciones neurológicas y cutáneas.
De todos estos síntomas se recogieron los más frecuentemente encontrados.
Se analizó el tiempo de vida del injerto en el momento del diagnóstico de la infección y estuvo dado por el tiempo que va desde la realización del trasplante hasta el diagnóstico de sepsis por citomegalovirus; se consideraron las categorías siguientes:

Se tuvo en cuenta la presencia de enfermedades infecciosas concomitando con el diagnóstico de enfermedad por CMV, con predominio de los síntomas víricos; se consideraron como oportunistas siempre que su presencia se avalara con la confirmación de cultivos positivos (hemocultivos, urocultivos y exudados nasofaríngeos).

A todos los pacientes estudiados se les impuso tratamiento con ganciclovir, por vía endovenosa, reajustando sus dosis de acuerdo con la función renal, de la manera siguiente:

El filtrado glomerular se halló de acuerdo con la fórmula teórica:

En las mujeres este valor se multiplica por 0,85.
La respuesta terapéutica se evaluó de la forma siguiente:

La muestra quedó constituida por 14 pacientes; de ellos, 12 tenían trasplantes renales de donantes cadáveres y 2 de donantes vivos, 8 hombres y 6 mujeres, con una edad promedio de 46 ± 6 años, todos estaban cumpliendo tratamiento inmunosupresor triple con prednisona, ciclosporina A e inmurán, con dosis ajustadas al tiempo de trasplante, según protocolo de inmunosupresión.
La información se plasmó en tablas de frecuencias lo cual nos permitió llegar a conclusiones.

Resultados

La tabla 1 recoge el tiempo de evolución del injerto en el momento de diagnosticarse la infección por CMV, de un total de 14 enfermos, uno solo se encontraba dentro del rango comprendido entre 1 y 5 meses, la mayor cantidad tenía de 6 a 12 meses.

 

Tabla 1. Tiempo de trasplante al momento del diagnóstico de la infección por citomegalovirus

Tiempo(meses)
No.
(%)
1-5
1
(7,1)
6-12
6
(42,9)
13-36
4
(28,6)
Más de 36
3
(21,4)

Total
14
(100)


Los síntomas más frecuentemente encontrados entre los pacientes infestados por el virus de inclusión citomegálica, se expresan en la tabla 2. La fiebre y las manifestaciones generales estuvieron presentes en el 100 % de los enfermos y constituyeron el 25 % de las manifestaciones clínicas. Las manifestaciones hematológicas, leucopenia y trombopenia, se demostraron en el 35,7 y 21,4 % de los pacientes. Otro de los sistemas afectados fue el digestivo, esfera en la cual aparecieron trastornos en 6 pacientes.

Tabla 2. Síntomas clínicos más frecuentes

Síntomas
N
Porcentaje de los síntomas
Porcentaje de la N
Fiebre
14
(25,0)
(100)
Generales
14
(25,0)
(100)
Leucopenia
5
(8,9)
(35,7)
Trombopenia
3
(5,5)
(21,4)
Digestivos
6
(10,7)
(42,9)
Respiratorios
4
(7,1)
(28,6)
Transaminitis
4
(7,1)
(28,6)
Disfunción del injerto
6
(10,7)
(42,9)
Total
56
(100)
(100)


La tabla 3 expone las infecciones secundarias detectadas en el curso de la infección por CMV. La candida fue el patógeno oportunista más frecuente con 2 pacientes en los cuales se detectó diseminación hematógena de este germen y 2 en los que el hongo se aisló en las lesiones de la mucosa orofaríngea, lo cual representó el 22,2 % de las infecciones oportunistas. La causa bacteriana también estuvo presente y coincidió con la infección citomegálica; la Escherichia coli y la Salmonella typhy se aislaron en los hemocultivos de 2 pacientes, uno en cada caso, mientras que el proteus se encontró en la orina de otro enfermo.

Tabla 3. Infecciones secundarias detectadas que coincidían con la sepsis por CMV

Infección
N
Porcentaje deinfecciones secundarias
Porcentajede la N
Candidiasis
Sistémica
2
(22,2)
(14,3)
Digestiva
2
(22,2)
(14,3)
Bacteriemia
E. coli
1
(11,13)
(7,1)
Salmonella
1
(11,13)
(7,1)
Sepsis urinaria
E.coli
2
(22,2)
(14,3)
Proteus
1
(11,13)
(7,19)
Total
9
(100)
(64,2)

Las infecciones oportunistas se detectaron en el 64,2 % del total de pacientes. En nuestra serie, 8 enfermos evolucionaron satisfactoriamente con el tratamiento impuesto, en los 2 casos en los que claudicó el injerto, no fue posible recuperar la función del trasplante y se hizo necesario instaurar el tratamiento dialítico; 4 enfermos murieron como consecuencia de esta infección, a pesar del tratamiento impuesto (tabla 4).

Tabla 4. Respuesta al tratamiento

Respuesta
No.
(%)
Recuperación
8
(57,14)
Pérdida de la función del injerto
2
(14,29)
Muerte del paciente
4
(28,57)
Total
14
(100)

 

Discusión

Durante los primeros 6 meses de evolución del trasplante renal, el paciente se ve expuesto a las dosis máximas acumulativas de inmunosupresión lo cual lo hace muy sensible a la aparición de infecciones por gérmenes oportunistas, dentro de los cuales el CMV tiene un lugar cimero. Estudios realizados por Bertoni han demostrado la alta frecuencia de enfermedad citomegálica en individuos en esta etapa del trasplante renal;7 otros autores han encontrado frecuencias elevadas de esta afección durante el primer año, lo que concuerda con nuestros hallazgos, si bien ellos resaltan que la infección puede ocurrir en cualquier momento de la evolución del injerto.8

El CMV puede producir, prácticamente, cualquier cuadro clínico, por lo general, con un comienzo insidioso. La fiebre es un síntoma clásico y se plantea que este agente infeccioso puede ser responsable de hasta las dos terceras partes de los cuadros de fiebre en los 6 primeros meses postrasplantes, sobre todo fiebres de larga evolución (hasta 3 a 4 sem), en ocasiones, muy bien toleradas. A este síntoma, en la mayoría de los reportes, lo acompañan las manifestaciones generales como astenia, anorexia, mialgias, artralgia.9

La afectación del CMV en el sistema hematopoyético también es muy frecuente; en el 50 al 60 % de los casos puede causar anemia, trombocitopenia, leucopenia o cualquier combinación de ellas. Una fiebre prolongada con leucopenia en un paciente con un injerto renal obliga a descartar la infección por CMV.10

Cualquier tramo del aparato digestivo puede afectarse por CMV, ocasionado por ulceraciones, cuadros hemorrágicos digestivos o perforaciones. En todo paciente que refiera síntomas abdominales, después de un trasplante renal, debe considerarse el diagnóstico de enfermedad por CMV, sobre todo, si no ha sido intervenido recientemente del abdomen.11

Las alteraciones de la función hepática, generalmente con leve a moderada hepatitis, aparecen, según Becker, en un 30-50 % de los pacientes con trasplantes e infección sistémica por CMV,12 mientras que la afectación respiratoria ocurre en un 20-30 % de los enfermos de esta misma serie, cuyas manifestaciones fueron tos productiva, con compromiso progresivo de la función respiratoria e infiltrado simétrico, bilateral, peribroncovascular a predominio de los lóbulos inferiores en las radiografías.12

Sageda encontró en los pacientes con infección por CMV una mayor frecuencia de disfunción del injerto que en los no infestados,13 las causas para esto se han asociado a: la aparición de rechazo agudo, la inducción de una glomerulopatía del trasplante o la aparición de una nefritis intersticial por el virus.

Nosotros pudimos corroborar todas estas aseveraciones al evaluar los síntomas de los pacientes que conformaron este estudio. Otro efecto funesto de la infección por CMV es su importante influencia en el estado de inmunosupresión del paciente con un trasplante; lo predispone a sobreinfecciones graves por una amplia variedad de microorganismos como bacilos gramnegativos, Listeria monocitogenes, Pneumocistis carinii, Aspergillus, Crytococcus y Candidas.14 Un estudio reporta la neumonía por Pneumocistis carinii como asociación más frecuente y la relaciona con un defecto en la función de los macrófagos alveolares producido por el virus.15 En nuestro estudio, el germen oportunista más frecuente fue la Candida, seguida por bacterias gramnegativas como la Escherichia, Proteus y Salmonellas.

Aunque en la infección por CMV, como en otras infecciones, es mejor prevenir que tratar, actualmente se dispone de fármacos eficaces en el tratamiento de esta afección, como el ganciclovir. Así se han reportado respuestas favorables a este fármaco en el 80 % de los pacientes infectados.16 Otros han planteado una peor evolución en enfermos con neumonitis por CMV, con una respuesta al fármaco que va del 10 al 70 %;17 mientras que existe un reporte que al evaluar el resultado de la aplicación del ganciclovir en esta afección muestra una evolución satisfactoria del 60 % de los enfermos y una recuperación funcional del injerto del 70 % en aquellos que mostraron ascenso de la creatinina superiores al 25 % de las cifras basales.18

Nosotros obtuvimos una respuesta menos favorable a los reportes antes comentados, tanto en la supervivencia de los pacientes como en la recuperación funcional del trasplante, lo cual pudiera atribuirse, a nuestro juicio, a la severidad de las infecciones en estos casos y/o al retraso del diagnóstico.

Es evidente que la enfermedad citomegálica constituye un problema a tener presente en este grupo de pacientes, la expresión sintomática es pluraliforme y comporta un pronóstico sombrío, tanto para el paciente como para el injerto.

Summary

The clinical and therapeutical behavior of the infections due to cytomegaloviruses was reviewed in 14 patients with kidney transplants. The diagnosis was made taking into account the increase of at least 4 times of the IgG titers and the positive results of IgM in the presence of a clinical picture compatible with this infection. It was proved the appearance of sepsis in the period from 1 to 5 months of evolution of the transplant in 1 patient (7.1 %), whereas 6 (42.9 %), 4 (28.6 %) and 3 (21.4 %) were among 6, 13 and 36 months of graft life, respectively. Fever and general symptoms were the most frequent clinical manifestations, accounting for 14 (100 and 25 %); followed by graft dysfunction and the digestive symptoms in 6 patients (42.9 and 10.6 %); leukopenia, 5 (357 and 8.9 %); respiratory symptoms and transaminitis, 4 (28.6 and 7.1 %); and thrombopenia, 3 (21.4 and 5.5 %). The percentages corresponded to the total of patients and symptoms, respectively. The concomitance with other opportunistic diseases and the response to the treatment with ganciclovir, with which 8 patients evolved satisfactorily (57.14 %), 2 (14.29 %) lost the graft function and 4 (28.57 %) died, were considered. It was concluded that the infection due to cytomegalovirus is frequent and dangerous in patients with kidney graft.

Subject headings:
KIDNEY TRANSPLANTATION/adverse efects; OPPORTUNISTIC INFECTIONS/drug therapy; CYTOMEGALOVIRUS INFECTIONS/diagnosis; CYTOMEGALOVIRUS INFECTIONS/drug therapy; GANCICLOVIR/therapeutic use.


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Recibido: 8 de abril de 2003. Aprobado: 26 de junio de 2003.
Dr. Gerardo Borroto Díaz. Hospital Clinicoquirúrgico "Hermanos Ameijeiras" San Lázaro No. 701 entre Belascoaín y Marqués González, Centro Habana, Ciudad de La Habana, Cuba.

1 Especialista de II Grado en Nefrología.
2 Especialista de II Grado en Endocrinología.
3 Especialista de I Grado en Nefrología.

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