Indice Anterior Siguiente
Rev Cubana Med 2003;42(5)

Instituto Superior de Ciencias Medicas de Villa Clara
"Serafin Ruiz de Zárate Ruiz"

Oxidantes en el humo del cigarro y enfermedades cardiopulmonares

Dr. Alfredo Gutiérrez Maydata1

Resumen

Se sabe que el humo del cigarro afecta numerosos órganos y causa diversas enfermedades, los sistemas particularmente dañados son el cardiovascular y el pulmonar, por el alto estrés oxidativo impuesto por las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno que se desprenden o se producen por acción directa del humo del cigarro. Los fumadores tienen además grandes cantidades de neutrófilos en el tractus respiratorio que pueden contribuir a elevar los radicales libres. En el presente trabajo se hizo una revisión de los mecanismos moleculares conocidos que pueden sustentar la patogenia de las enfermedades cardiopulmonares más comunes vinculadas a la acción oxidante de los componentes del humo del cigarro.

DeCS: TABAQUISMO/efectos adversos; HUMO/efectos adversos; TRASTORNOS POR USO DE TABACO; FACTORES DE RIESGO; ESTRÉS OXIDATIVO; ESPECIES DE OXIGENO REACTIVO; RADICALES LIBRES; CARDIOPATIAS/fisiopatología; NEUMOPATIAS/ fisiopatología.

El hábito de fumar es un factor de riesgo mayor para una variedad de enfermedades como las cardiovasculares y la pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el cáncer bucal y el del pulmón, entre otras.1

Parte de la fisiopatología de las enfermedades mencionadas está dada por el alto grado de estrés oxidativo (EO) a que se someten los fumadores por los radicales libres (RL) y otras especies reactivas de oxígeno (ERO) que se desprenden o son originadas por el humo del cigarro (HC).

Un RL es toda especie química capaz de existir de manera independiente con uno o más electrones no apareados, cualidad que le confiere gran inestabilidad y por ello alta reactividad por lo que cuando colisionan con una biomolécula le sustraen un electrón y la oxidan, así la biomolécula pierde su función específica en la célula.2

Entre otros son importantes los radicales libres superóxido (O2·-), hidroxilo (OH·-), peroxilo (ROO·) y el óxido nítrico (NO·).
El término especies reactivas de oxígeno (ERO) incluye tanto RL de oxígeno como a otras especies que aunque no sean RL pueden generarlos. Por ejemplo, el peróxido de hidrógeno (H2O2), aunque no es realmente un RL y tiene poca toxicidad, en presencia de metales de transición (Fe+2 o Cu+1) origina al radical hidroxilo (reacción de Fenton), por lo que se considera una ERO.

Ión superóxido, H2O2, radical hidroxilo, NO, y otros compuestos reactivos como el hipoclorito se liberan durante el proceso inflamatorio (como el que acompaña al tabaquismo) como parte de la explosión respiratoria producida por los granulocitos en respuesta a diferentes agentes. Parte del superóxido se escapa a los tejidos vecinos, particularmente en los procesos inflamatorios crónicos y en presencia de hierro se transforma en el altamente tóxico radical hidroxilo por la reacción de Fenton.
Un término similar a ERO, el de especies reactivas de nitrógeno (ERN) se refiere a la familia de compuestos derivados de NO, e incluye al dióxido de nitrógeno (NO2), trióxido de dinitrógeno (N2O3) y peroxinitrito (ONOO-).3

La exposición excesiva a ERO, como sucede a los fumadores, puede provocar estrés patológico a células y tejidos, estado conocido como estrés oxidativo (EO) el cual producir daño a proteínas esenciales, peroxidación lipídica, ruptura de cadenas en el ADN, modificación de sus bases, aumento intracelular anormal de Ca+2 libre y, en ciertos casos, apoptosis o necrosis.4,5

Se estima que en cada bocanada de humo ingresa al organismo la impresionante cifra de 1 015 RL,6 carga tan elevada que explica el EO a que se someten los fumadores y que se muestra en indicadores como el aumento de malondialdehido en plasma,7 de los dienos conjugados del ácido linoleico8 y de los niveles circulantes de F2-isoprostanos de fumadores,9 indicadores todos del incremento en la peroxidación lipídica y, por tanto, afectación profunda de la estructura y función celular en los adictos al hábito de fumar.

Precisamente, el presente artículo pretende hacer una revisión de los principales mecanismos moleculares conocidos que pudieran sustentar parte de la patogenia de algunas de las enfermedades vinculadas a la acción oxidante de los componentes del HC.

El humo del cigarro como fuente de ERO

Aunque el HC es una mezcla compleja de más de 4 700 compuestos químicos sólo pocos componentes se han estudiado bien, entre ellos la nicotina y el CO, pero que son mucho menos dañinos que el humo en su conjunto, pues los RL y otros oxidantes presentes en altas concentraciones10 en él pueden ser los responsables de la mayoría de los daños funcionales y morfológicos que acompañan el hábito de fumar,11 y aún la nicotina, la sustancia orgánica más abundante en el HC, tiene un efecto fundamental mediante una producción muy alta de RL, particularmente del radical hidroxilo y del superóxido.12

Aunque la combustión de todas las materias orgánicas produce radicales, los del humo no son los que se producen en el proceso de combustión sino los que se originan en las reacciones químicas que ocurren en el propio humo. Aun con materiales tan similares, el cigarrillo y la madera, producen humo que contiene radicales con tiempo de vida y otras características químicas muy diferentes. Incluso no todo el humo del cigarrillo tiene iguales características pues el liberado por la parte que arde (inhalada también por los no fumadores de la vecindad) contiene mayor cantidad de RL que la corriente de humo principal que es inhalado en cada bocanada13 y que va directo a los pulmones del fumador y, aunque el filtro del cigarro normalmente retiene las partículas mayores de alquitrán, el humo que se ha filtrado continúa siendo dañino, aunque menos que el de los cigarrillos carentes de filtros.14

El HC puede ser separado en 2 fases, la fase gaseosa y la sólida o alquitrán. En la gaseosa se han detectado las siguientes especies reactivas: superóxido, radicales hidroxilo y peroxilo, H2O2, oxígeno singulete, oxido nítrico, peroxinitrito y NO2.15
Sin embargo, la principal fuente de superóxido y H2O2 en el HC es debida a los polifenoles de la fase sólida,4 la que contiene cientos de compuestos orgánicos. Entre ellos los más importantes son las quinonas que son una mezcla en equilibrio entre semiquinonas, hidroquinonas y quinonas, y que están muy probablemente envueltas en la toxicidad del hábito de fumar porque este sistema produce gran cantidad de ERO como superóxido, H2O2 y el radical hidroxilo.16

El NO de la fase gaseosa y el producido en los pulmones por la enzima sintetasa de oxido nítrico al reaccionar con el superóxido originado por la autoxidación de los compuestos polifenólicos de la fase sólida forman rápidamente el peroxinitrito (ONOO-), un fuerte agente oxidante y nitrante que junto a otras especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (NO, NO2) puede desempeñar un importante papel en las enfermedades relacionadas con el cigarrillo, incluyendo el cáncer17y la aterosclerosis.3

Los metales de transición (como el hierro) también están presentes en el HC donde tienen un papel clave en el daño celular inducido por ERO, dada su función en la producción de especies muy agresivas mediante la reacción de Fenton.

Al fumar se forman hidrocarburos policíclicos aromáticos, carcinógenos tipificados por el benzo (a) pireno. Estos y otros carcinógenos son lipofílicos, por lo que son metabolizados hacia metabolitos hidrofílicos para facilitar su excreción mediante la adición de grupos funcionales polares lo que se realiza por reacciones de oxidación llevadas a cabo por monoxigenasas, como las del citocromo P450. Todas estas reacciones oxidativas pueden también generar ERO que son capaces junto a las originadas en el propio humo de provocar mutaciones, así como favorecer procesos de peroxidación lipídica que explican en parte los trastornos derivados del HC.18,19

El HC no sólo deposita ERO directamente en pulmones y tractus aéreo, sino que también genera daños a los tejidos por el consumo de sus antioxidantes, los deja vulnerables a la acción de los RL,20 que de otra forma serían neutralizados por los niveles normales de antioxidantes, por lo cual los fumadores tienen niveles más bajos de vitamina C sérica y de beta caroteno21 y un índice antioxidante del plasma menor, independientemente del ingreso dietético de antioxidantes que también puede verse afectado.22

Oxidantes en el humo del cigarro y EPOC

El HC desempeña un importante papel en la patogénesis de un número de enfermedades pulmonares, no sólo por los daños directos que ocasiona sino por la liberación de ERO de los leucocitos inflamatorios, tanto neutrófilos como macrófagos, que migran dentro de los pulmones de los fumadores.6

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se caracteriza por grados variables de inflamación bronquial crónica, enfisema y por obstrucción del flujo aéreo y suele ser un trastorno progresivo vinculado al consumo de cigarrillos.

En los pulmones, el HC inactiva al inhibidor de la Alfa-1 antritripsina que a su vez regula la actividad de la elastasa, enzima que degrada a las fibras elásticas, por lo tanto, el exceso de la actividad de la elastasa constituye el mecanismo que induce el enfisema y el distrés respiratorio en la EPOC.23

Estudios iniciales mostraron una reducción del 40% de la actividad de la Alfa-1 antritripsina en fumadores comparados con no fumadores lo que parece deberse a oxidación de residuos de metionina por oxidantes del HC, hecho que se ha
demostrado en estudios in vitro e in vivo.24

El efecto dañino del HC sobre el epitelio alveolar se manifiesta por un aumento de la pérdida de sus células y de la adherencia y lisis celular, efecto en parte mediado por la oxidación pues se previene parcialmente por el antioxidante glutatión.25

La exposición aguda al HC se inicia con un mecanismo superóxido dependiente que, mediante la activación del factor NF-kappa B y la expresión de interleukina-8, induce infiltración de neutrófilos en las vías aéreas in vivo.13 Además, durante el acto de fumar se produce un secuestro de los neutrófilos en el pulmón que se pudiera deber a los efectos del EO provocado por la inhibición de la deformabilidad que los oxidantes causan sobre los neutrófilos, mecanismo que se pone en marcha y permite que estas células tengan tiempo para interactuar con el endotelio capilar pulmonar, lo que favorece su adherencia y transmigración a través de la membrana capilar alveolar al intersticio6 donde producen una gran cantidad de ERO, incluyendo al superóxido y al hipoclorito mediante la NADPH oxidasa y mieloperoxidasa, respectivamente, y que podría en parte explicar la acción hiperoxidante del HC como resultado de su efecto sobre el proceso inflamatorio.26

Los macrófagos alveolares continúan liberando además NO/ONOO- y H2O2 por 30 min después de 2 o 3 pitadas de humo in vitro. Resultados similares se han obtenido en experimentos con voluntarios humanos.14 Incluso, quizás estimulen al endotelio de los vasos alveolares a producir más ERO, originando así más daño pulmonar.

La generación de ERO en el fluido que recubre al epitelio broncopulmonar está también muy incrementada en fumadores por la presencia de cantidades de hierro libre en las vías aéreas, todo lo cual facilita la generación del radical hidroxilo vía reacción de Fenton y con ello, la peroxidación lipídica. El hierro intracelular contenido en los macrófagos alveolares está también aumentado y es más fácilmente liberado en adictos al tabaco, sobre todo en los que han desarrollado bronquitis crónica.27

Las causas del aumento del EO en pacientes con EPOC se deben a la gran cantidad de oxidantes presentes en el HC y el aumento de las cantidades de ERO liberadas por los leucocitos, tanto en las vías aéreas como en la sangre, pero también el EO desempeña un papel en el aumento de la inflamación de las vías aéreas por la activación de factores de transcripción redox-sensibles como el NF-kappa B y AP-1, que regulan la expresión de genes para mediadores proinflamatorios y de protección antioxidante.28

La depleción de antioxidantes debida al HC también contribuye al EO.29

Oxidantes del humo del cigarro y cáncer

Los factores ambientales están implicados en la etiología de algunos tipos de cáncer, el caso mejor documentado es el del tabaco en relación con el cáncer de pulmón, así en los Estados Unidos, alrededor de un tercio de las muertes por cáncer están asociadas al uso del tabaco, especialmente en fumadores.30

La secuencia de procesos moleculares independientes que llevan al cáncer y los efectos potenciadores del HC no se comprenden totalmente, lo que se hace más difícil por la multiplicidad de carcinógenos químicos en el HC y la gran variedad de reacciones del mismo con los constituyentes celulares.2

El HC puede ejercer su acción sobre el ADN, tanto por su efecto general de originar EO por las diferentes vías expuestas, como por interacciones covalentes de sus metabolitos con el ADN . La activación de los procesos inflamatorios de forma crónica puede aumentar la incidencia de cáncer pues las ERO generadas por fagocitos pueden transformar hidrocarburos policíclicos aromáticos presentes en el HC a especies capaces de unirse covalentemente al ADN.31

Durante el acto de fumar, los RL generados tanto en la fase gaseosa como en la sólida del HC inducen daños sobre el ADN.

Los compuestos químicos directamente implicados en la carcinogénesis por tabaco no se hallan completamente dilucidados, pero el catecol y las hidroquinonas de la fase sólida parecen ser las 2 moléculas responsables. Estos compuestos generan H2O2 que, mediante la reacción de Fenton, producen el radical hidroxilo.32 Experimentalmente, el HC forma el 8-oxo-2¢-desoxiguanosina (oxo8dG), un producto oxidado de desoxiguanosina que normalmente está ausente en el ADN. El fenómeno se reduce sustancialmente agregando catalasa a estas reacciones, lo cual sugiere que el daño al ADN es secundario a la formación de hidroxilo producido por las reacciones del H2O2 por autoxidación del catecol e hidroquinonas.33

Sin embargo, el daño cuantitativamente más importante del ADN con la fase gaseosa del HC fue la formación de xantinas e hipoxantinas, presumiblemente por deaminación de guanina y adenina, respectivamente, por lo que la acción del HC sobre el ADN incluye también a las especies reactivas de nitrógeno.34

La carcinogénesis química procede en 2 etapas: iniciación y promoción. La iniciación se desencadena sólo por los carcinógenos, pero la mayoría de ellos son en realidad procarcinógenos que no poseen acción directa y requieren de su transformación en carcinógenos (activación metabólica) y que, en la mayoría de los casos, se efectúa por reaaciones de oxidación llevadas a cabo por las monoxigenasas dependientes del citocromo P-450, proceso que se acompaña de la liberación de gran cantidad de ERO.35

Entre los carcinógenos más potentes conocidos están los hidrocarburos aromáticos policíclicos que se producen durante la combustión del tabaco, pero que para actuar necesitan de la activación metabólica36 que los hace fuertemente electrofílicos y con ello generan ERO que se suman a las producidas por el proceso inflamatorio pulmonar y las contenidas propiamente en el HC, así se incrementa notablemente el EO.

Las células iniciadas no se convierten en cancerosas si no sufren el proceso de promoción. Los promotores son sustancias que provocan la proliferación y expansión clonal de las células ya iniciadas, les confieren una ventaja selectiva de crecimiento. La promoción siempre necesita de radicales, al menos en alguna medida.37

Según algunos autores, existe una tercera etapa en el proceso que podría llamarse progresión. De acuerdo con esta hipótesis, la promoción produciría un tumor benigno precanceroso, que necesitaría de una segunda etapa mutagénica para su transformación maligna. Dicha mutación se realizaría probablemente sobre otro oncogen, de esta forma amplificaría la respuesta anómala celular.38 Los componentes del HC también se han señalado como carcinógenos de progresión.

Oxidantes del humo del cigarro y aterosclerosis

La pasada década aportó un enorme progreso en la comprensión de la naturaleza del proceso aterosclerótico. Sin embargo, a pesar de que el HC es uno de los factores de riesgo independientes más comunes para esta enfermedad, el mecanismo molecular preciso que le permite sus efectos está lejos de ser comprendido.39

Si la aterosclerosis se toma como una enfermedad inflamatoria, opinión muy favorecida en la actualidad, es posible que cualquier factor que incremente la inflamación acelere el proceso de aterogénesis.40 Para el HC podrían citarse la expresión de integrinas DC1841en neutrófilos secuestrados en la circulación coronaria después de inhalar HC, las que se sabe regulan en alta la generación de superóxido de la NADPH oxidasa, 42 la regulación en alta y producción de citoquinas y otros mediadores que influyen tanto en la producción de ERO por los fagocitos como en la expresión de proteínas de adhesión en la superficie,2 y la unión de productos originados por la peroxidación por el HC de la fosfatidilcolina al receptor, para el factor antiagregante plaquetario (PAF) que constituyen mediadores inflamatorios potentes y reactivos.43

El HC aumenta además la adherencia de neutrófilos al endotelio, lo que se cree sea mediado por superóxido derivado de él pues es inhibido por la acción de la superóxido dismutasa (CuZnSOD).44

Se sabe ahora que el endotelio vascular tiene un papel mucho más importante que el que se creía hace una década en relación con el desarrollo de la arteriosclerosis por el HC.45 La formación de una placa aterosclerótica es un complejo proceso que comienza con una disfunción endotelial ocasionada, entre otros factores, por el tabaquismo pues fumar origina un estrés hiperoxidativo, causa principal común de la disfunción endotelial y, por tanto, del aumento de la permeabilidad endotelial a las lipoproteínas y otros constituyentes plasmáticos, así como adhesión y migración de leucocitos y monocito-macrófagos mediados por LDL-oxidada al espacio subendotelial.46 Precisamente, hoy el papel central en la génesis de la aterosclerosis se le ha dado a la modificación por oxidación de las LDL y la mayoría de los estudios han mostrado que las LDL de los fumadores son más susceptibles a la oxidación47 lo que es fácilmente comprensible por la carga de RL a que están expuestas por el HC y porque la activación de las células endoteliales por el humo también genera superóxido mediante 2 sistemas, NADH/NADPH oxidasa y xantín-óxido reductasa, los que están envueltos en la fisiopatología de la disfunción endotelial del tabaquismo y en la evolución de la aterosclerosis 46mediante la formación de LDL oxidada.

Por otro lado, parece que el estrés hiperoxidativo a que está sometido el endotelio vascular por el HC es responsable de una reducción de la vasodilatación dependiente de NO que caracteriza la disfunción endotelial y favorece la aterogénesis.48 El NO actúa sobre las células musculares lisas de la pared de los vasos sanguíneos y provoca su relajación, por tanto, posee efecto hipotensor y antiaterogénico , sin embargo la incubación de células pertenecientes al endotelio pulmonar y expuestas al HC producen una disminución irreversible de la óxido nítrico sintetasa endotelial en una relación dosis dependiente lo que lleva a una reducción del NO.49

A esta reducción contribuye además la producción elevada de superóxido que se une al NO para generar peroxinitrito, que al eliminar NO actúa como vasoconstrictor, con lo cual puede originar la hipertensión, mientras el peroxinitrito producido estimula la aterosclerosis por ser también un poderoso oxidante, y a su vez, puede dar lugar al más tóxico de estos productos, el radical hidroxilo50 capaz de provocar peroxidación lipídica y generación de LDL oxidada.

Summary

It is known that cigarette smoke affects numerous organs and causes diverse diseases. The cardiovascular and the pulmonary systems are particularly affected due to the high oxidative stress imposed by the reactive oxygen and nitrogen species that are released or produced by the direct action of cigarette smoke. Smokers have a large number of neutrophiles in the respiratory tract that may contribute to increase the free radicals. In this paper, a review is made on the known molecular mechanisms that may sustain the pathogeny of the most common cardiopulmonary diseases linked to the oxidative action of the components of cigarrete smoke.

Subject headings: SMOKING/adverse effects; SMOKE/ adverse effects; TOBACCO USE DISORDER; RISK FACTORS; OXIDATIVE STRESS; REACTIVE OXIGEN SPECIES; FREE RADICALS; HEART DISEASES/physiopathology; LUNG DISEASES/physiopathology.

Referencias bibliográficas

  1. Pernas Gómez M, Arencibia Flores L. Efectos sobre la salud de la exposición crónica al humo del tabaco en fumadores y no fumadores. Rev Cubana Med Gen Integr 1998;14(2):180-4.
  2. Traber MG, van der Vliet A, Reznick A, Cross C. Tobacco-related diseases. Is there a role for antioxidants micronutrients supplementation? Clin Chest Med 2000;21(11):173-87.
  3. Yamaguchi Y, Kagota S, Haginaka J, Kunitomo M. Peroxynitrite-generating species: good candidate oxidants in aqueous extract of cigarette smoke. Jpn J Pharmacol 2000;82(1):78-81.
  4. Kodama M, Kaneko M, Aida M, Inoua F, Nakajamat T. Free radical chemistry of cigarette smoke and its implications in human cancer. Anticancer Res 1997; 17(1 A):433-7.
  5. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Cir Res 2000;87(10):840-4.
  6. Mac Nee W. Oxidants/Antioxidaants and COPD. Chest 2000;117(5 Suppl 1):303s-17s.
  7. Morrison D, Rahman I, Lannan S. Epithelial permeability inflammation and oxidant stress in the air spaces of smokers. Am J Respir Int Care Med 1999;159:473-9.
  8. Duthie GG, Arthur JR. Effects of smoking and vitamin E on blood antioxidant status. Am J Clin Nutr 1991;53:1061s-63s.
  9. Morrow JD, Frei B. Increase in circulating products of lipid peroxidation in circulating products of lipid peroxidation (F2-isoprostanes) in smokers. N Engl J Med 1995;332:1198-203.
  10. Pryor WA, Stone K. Oxidants in cigarette smoke: radicals hydrogen peroxides peroxynitrate and peroxinitrite. Annals NY Acad Sci 1993;686:12-28.
  11. Pitillo MR. Cigarrette smoking, endothelial injury and cardiovascular disease. Int J Exp Pathol 2000;81(4):219-30.
  12. Kaufmann PA. Coronary heart disease in smokers: vitamin C restores coronary microcirculatory function. Circulation 2000;102(11):1233-8.
  13. Nisikawa M. Cigarette smoke-induced acute airway impairment. Nih Kok Gak Zas 2000;38(5):347-53.
  14. Deliconstantinos G, Villiotou V, Staurides JC. Scavenging effects of hemoglobin and related heme containings compounds on cigarette smoke. Anticancer Res 1994;14(6B):2717-26.
  15. Neunteufl KK, Marimuthu P, Sarkar A. Influence of cigarette smoking on vitamin C, glutathione and lipid peroxidation status. Indian J Public Health 1998; 42(1):20-3.
  16. Beneujee KK, Marimuthu P, Sarkar A, Chaudhuri RN. Influence of cigarette smoking on vitamin C, glutathione and lipid peroxidation status. Indian J Public Health 1998;42(1):20-3.
  17. Yoshi Y, Ohshima H. Synergistic induction of DNA strand breakage by cigarette tar and nitric oxide. Carcinogenesis 1997;18(7):1359-63.
  18. Van Klaveren RJ, Nemery B. Role of reactive oxygen species in occupational and enviromental obstructive pulmonary disease. Curr Opin Pulm Med 1999; 5(2):118-23.
  19. Weisburger JH. Prevention of cancer and other chronic diseases worldwide based on sound mechanisms. Biofactors 2000;12:73-81.
  20. Cheng AC, Pang CP, Leng AT, Chua JK. The association between cigarette smoking and ocular diseases. Hong Kong Med J 2000;6(2):195-202.
  21. Wie W, Kinm Y, Boudreau S. Association of smoking with serum and dietary levels of antioxidants in adults. NHANES III, 1988-1994. Am J Public Health 2001;91(2):258-64.
  22. Cross CE, Traber M, Eiserich T. Micronutrient antioxidants and smoking. Br Med Bull 1999;55(3):691-709.
  23. Macnee W, Rahma I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(5Pt2):558 -65.
  24. Ishii T, Matsuse T, Teramoto S. Association between alpha-1 antichymotrypsin polymorphism and susceptibility to chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Clin Invest 2000;30(6):543-8.
  25. Lannan S, Donaldson K. Effects of cigarette smoke and its condensates on alveolar cell injury in vitro. Am J Physiol 1994;266:L92-L100.
  26. Hecht SS. Tobacco smoke and lung cancer. J Natl Cancer Inst 1999;91(14):1194,1210.
  27. Mateos F, Brock JF, Perez-Avellano JL. Iron metabolism in the lower respiratory tract. Thorax 1998;53:594-600.
  28. Weber C, Erl W. Modulation of vascular cell activation, function and apoptosis: role of antioxidants and nuclear factor-kappa B. Curr Top Cell Regul 2000;36:217-35.
  29. May JM. How does ascorbic acid prevent endotelial dysfunction? Free Radic Biol Med 2000;28(9):1421-9.
  30. Greenlee RT. Cancer statictics CA. Cancer J Clin 2000;50:7
  31. Hussain SP, Hofseth LJ, Harris C. Tumor suppressor genis: at the crossroads of molecular carcinogenesis. Lung Cancer 2001;34 suppl:s7-15.
  32. Pryor WA, Stone K, Zang LY, Bermudez E. Fractionation of aqueous cigarette tar extracts: fractions that contain the tar radical cause DNA damage. Chem Res Toxicol 1999;11(5):441-8.
  33. Howard DJ, Ota RB, Briggs LA, Hampton M, Pritsos CA. Enviromental tobacco smoke in the workplace induces oxidative stress incluiding production of 8-hydroxy-2¢-deoxyguanosine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1998;7(2):141-6.
  34. Spencer JP, Jenner A, Chimel K. DNA damage in human respiratory tract epitelial cells:damage by gas phase cigarette smoke apparently involves attack by reactive nitrogen species. FEBS Lett 1995;375(3):179-82.
  35. Weisburger JH. Antimutagenesis and anticarcinogenesis, from the past to the future. Mut Res 2001;480-81:23-35.
  36. Cotran RS, Kumar V, Collins T. Patología Estructural y Funcional. Madrid : McGraw-Hill-Interamericana de España, 2000:385-29.
  37. Pryor WA. Cancer and free radicals. Basic Life Sci 1986;39:45-59.
  38. Diaz Román TM, Faxas García E, Arango Prado MC. Factores etiopatogénicos y moleculares en la génesis del cáncer. Rev Cubana Oncol 1998;14(1):42-8.
  39. Stafford R, Becker C. Cigarette smoking and atherosclerosis. En: Fuster V, Ross R, ed. Atherosclerosis and Coronary Disease. Philadelphia, Lippincott-Raven-Press, 1996:303-25.
  40. Gunther A, Palmblad J. New discoveries explain how smoking accelerates atherosclerosis. Lakartidningen 2000;97(5):445-7.
  41. Lehr HA, Kress E, Menger MD. Cigarette smoke elicts leukocyte adhesion to endothelium in hamster : inhibition by CuZnSOD. Free Rad Biol Med 1993;14:573-81.
  42. Nathan C, Grimal S. Cytokine-induced respiratory burst of human neutrophils dependence in extracelular matrix protein and CD 11/CD18 integrins. J Cell Biol 1989;109:1341-49.
  43. Marathe GK, Harrison KA, Murphy RC. Bioactive phospholipid oxidations products. Free Radic Biol Med 2000;28(12):1762-70.
  44. Maytin M, Leopold J, Loscalzo J. Oxidant stress in the vasculature. Curr Atheroscler Rep 1999;1(2):156-64.
  45. Vapaatalo H, Mervaala E. Clinically important factors influencing endothelial function. Med Sci Monit 2001;7(5):1075-85.
  46. Zalba G, Beaumont J. Vascular oxidant stress: molecular mechanisms and pathophysiological implications. J Physiol Biochem 2000;56(1):57-64.
  47. Steingerg D, Lewis A. Oxidative modification of LDL and atherogenesis. Circulation 1997;95:1062-71.
  48. Bredt DS. Endogenous Nitric Oxide synthesis:Biological functions and pathofysiology. Free Rad Res 1999;11:577-96.
  49. Preusen SE. Cigarette smoke augments asbestos-induced alveolar epithelial cell injury: role of free radicals. Free Radic Biol Med 1998;25(6):728-39.
  50. Halliwell B. Antioxidantes. En: Concocimientos actuales de Nutrición. Instituto de Ciencias de la Vida. 7ª ed. Wahington DC: OPS, 1997:636-42 (Publicación Científica, 567).

Recibido: 4 de septiembr de 2002. Aprobado: 9 de enero de 2003.
Dr. Alfredo Gutiérrez Maydata. Calle 8va entre 3 y 9, Edificio 5, Apto 7, Reparto Escambray, Santa Clara. Correo electrónico: bioquim @capiro.vcl.sld.cu

1 Especialista de II Grado en Bioquímica Clínica. Profesor Auxiliar.

Indice Anterior Siguiente