Formato PDFInstituto Nacional de Oncología y Radiobiología
Lic. Maité Hernández Menéndez,1 Lic. María de los Ángeles Ríos Hernández,2 Dr. Orlando Aguilar Vela de Oro3 y Dr. Andrés Torres Chávez4
Se ha comprobado que el virus del papiloma humano está infectando a
gran número de personas al nivel mundial, está asociado a lesiones
benignas, premalignas y malignas de diferentes localizaciones. Se conocen alrededor
de 120 tipos de HPV que infectan al ser humano (un grupo de ellos está
estrechamente asociado a la aparición y desarrollo del cáncer).
Aunque existen diversos tratamientos encaminados a eliminar las diferentes lesiones
causadas por este virus aún no se ha llegado a un consenso en la terapéutica.
Este es el primer trabajo de una serie de 3 publicaciones y se abordaron los
tratamientos convencionales empleados para combatir el HPV: la eliminación
física de las lesiones, el empleo de agentes citotóxicos, etc.
En la segunda parte se resumieron los antivirales y las sustancias inmunomoduladoras
más empleadas para tratar este virus. En la tercera y última parte,
las vacunas, tanto las del tipo profilácticas como las prometedoras vacunas
terapéuticas.
Palabras clave: HPV, terapia, condiloma, cáncer.
Desde tiempos remotos, la humanidad se ha visto afectada por enfermedades de
transmisión sexual que han llegado a infectar grandes grupos poblacionales.
Este es el caso del SIDA que es causado por el VIH, virus altamente agresivo
que cada vez cobra mayor número de víctimas. Otras infecciones,
quizás menos conocidas, aunque no por esto menos importantes, también
están afectando a muchas personas en el mundo entero, fundamentalmente
en las edades de mayor actividad sexual, como es el caso del papilomavirus humano
(HPV).
El HPV es un virus DNA que está asociado a lesiones benignas, premalignas
y malignas de diferentes localizaciones.
Actualmente se reconocen alrededor de 120 tipos divididos en bajo y alto riesgo
de producir cáncer. Los pertenecientes al primer grupo, entre los que
se encuentran los tipos 6 y 11, son los responsables de la aparición
de las verrugas genitales o condilomas, que constituyen la enfermedad venérea
de origen viral más difundida en el mundo. Los tipos de alto riesgo,
donde se incluyen el 16, 18, 33, 35, 45, 52, etc, se han detectado en lesiones
premalignas y malignas del tracto anogenital por lo que se plantea la existencia
de una fuerte asociación entre estos y la aparición del cáncer.
Recientes estudios epidemiológicos han demostrado que los tipos 16 y
18 son agentes etiológicos del cáncer del cérvix.
Aunque existen diversos tratamientos para eliminar las diferentes lesiones causadas
por este virus aún no se ha llegado a un consenso en la terapéutica.
En general, la terapia de las infecciones del HPV consta de 3 armas diferentes.
La terapia convencional que es la eliminación de la lesión clínicamente
visible ya sea mediante diversas variantes quirúrgicas como empleando
sustancias citotóxicas, una segunda arma la constituyen los agentes antivirales
e inmunomoduladores los cuales son capaces de combatir el virus. Y una tercera
que incluye las vacunas, que aunque todavía están en fase de ensayo,
serán una buena opción mediante las cuales el sistema inmune del
paciente se prepara para prevenir y eliminar estas infecciones. El hecho de
escoger una u otra terapia dependerá, entre otras cosas, del tamaño
y la localización de la lesión, el costo del tratamiento, la tasa
de recurrencia después de la eliminación de la lesión,
el número de visitas requeridas para una respuesta completa y las reacciones
adversas producidas por las diferentes variantes terapéuticas.
Las terapias basadas en las diferentes variantes quirúrgicas y químicas son todavía el estándar para tratar la mayoría de los casos de verrugas no anogenitales y para un número de verrugas genitales. Tales tratamientos están asociados con altas tasas de recurrencia después de eliminar la verruga, ya que el HPV latente permanece en la piel clínicamente normal y/o en las membranas y mucosas que rodean el sitio de la verruga.1 También es posible observar verrugas recurrentes por nuevas infecciones por HPV. En los casos donde se emplea la terapia antiviral no es frecuente la recurrencia, se piensa que esto se debe a una reducción de la carga viral y a la estimulación de la inmunidad local gracias a la liberación de antígenos virales lo cual podría permitir una inmunidad celular para todo el HPV residual. Existen casos en los cuales las verrugas genitales han regresado espontáneamente aun sin aplicar ningún tratamiento, también en estas condiciones las lesiones pueden aumentar su tamaño o permanecer inalteradas. Actualmente, el tratamiento de las parejas sexuales para prevenir reinfecciones o recurrencia del virus no tiene resultados prácticos, es inefectivo.2 Algunos autores plantean que la aparición de nuevas verrugas se debe más a las infecciones latentes que a la reinfección.3
La excisión quirúrgica ofrece como ventaja la eliminación
rápida de la verruga, con tasas de hasta un 90 %. Las tasas de recurrencia
asociadas son de un 20 % aproximadamente. Este proceder terapéutico puede
ser beneficioso en enfermedades extensas, casos refractarios o verrugas aisladas.
La excisión quirúrgica tiende a causar menos dolor cuando la comparamos
con otras técnicas para la eliminación física de las lesiones.4
Otros autores plantean que la cirugía está asociada con altas
tasas de recurrencia así como con la posibilidad de sangrado, cicatrices
e infecciones bacterianas.5
La electrocirugía es el uso de corrientes de alta frecuencia para destruir
tejidos afectados por verrugas genitales; puede reducir el sangrado, pero no
resuelve el problema de las recurrencias.6
En un estudio realizado, la electrocirugía demostró tener la mayor
tasa de eliminación total de la verruga, mayor incluso a aquellas alcanzadas
con el empleo de la podofilina y la crioterapia (94 contra 41 y 79 %, respectivamente).
Sin embargo, las tasas de recurrencia después de estos tratamientos han
sido similares.
Una alternativa para la electrodisección de las verrugas genitales es
el asa de LEEP (loop electrosurgical excisional procedure) el cual combina
la electroexcisión y la fulguración. Se emplea para tratar tanto
las neoplasias intraepiteliales cervicales (NICs) como los condilomas externos.4
La seguridad y la eficacia del asa de LEEP son similares al láser y además
es menos costoso.8,9
La eliminación de las verrugas genitales y comunes con el láser
de CO2 puede rendir excelentes resultados, algunos
autores prefieren este tratamiento pues lo consideran efectivo, seguro y simple.7
Las tasas de recurrencia pueden ser tan altas como con otros tratamientos quirúrgicos.8,9
Las desventajas del láser de CO2 son su
alto costo y la posibilidad de que el DNA de HPV permanezca en la pluma láser
causando nuevas infecciones.10,11
La crioterapia es un tratamiento citodestructivo que consiste en la aplicación
de nitrógeno líquido para congelar y destruir verrugas así
como el área inmediata que las rodea. Por lo general, son requeridas
de 2 a 3 sesiones con intervalos de 1 y 2 sem. La crioterapia ha demostrado
eliminar las verrugas en un 75 % de los pacientes con HPV. Las tasas de respuesta
completa no son tan altas como con la cirugía11
y frecuentemente requieren una serie de tratamientos por varias semanas. Como
la mayoría de los medios quirúrgicos, la crioterapia puede ser
usada de forma segura para tratar verrugas en mujeres embarazadas.
El antimetabolito 5-fluoracilo (5FU), con diferentes nombres comerciales (efudex,
fluoroplex), actúa inhibiendo la síntesis de DNA y RNA. Una terapia
tópica con 5FU de las verrugas genitales tiene como resultado buenas
tasas de eliminación, pero produce una marcada inflamación.12
La crema, que es altamente cáustica y tiende a causar un alto nivel de
irritación local, debe aplicarse de 1 a 3 veces por semana y eliminarse
dentro de las 3 a 10 h de la aplicación. El tratamiento puede continuarse
por varias semanas en caso de ser necesario.4
En un estudio realizado donde participaron 359 pacientes, se aplicó 5FU
intralesión (30 mg/mL en un gel viscoso que contenía epinefrina
0,1 mg/mL y colágeno bovino) y se obtuvo una tasa de eliminación
completa del 61 %.13 Este método requiere
la inyección individual en cada verruga, es doloroso y está asociado
con altas tasas de recurrencia. El empleo del 5FU durante el período
del embarazo está contraindicado por sus efectos teratogénicos.
Tanto el ácido bicloroacético (BCA) como el ácido tricloroacético
(TCA) causan coagulación química de las verrugas genitales. Cualquiera
de estos agentes puede ser empleado para tratar verrugas genitales pequeñas
y húmedas. Se emplean soluciones al 80 o 90 % del TCA o el BCA y se aplican
directamente a la verruga genital evitando el contacto con la piel normal y
las membranas mucosas, por el alto poder citodestructivo que presentan estos
medicamentos, los mismos deben ser administrados por un médico o una
enfermera. El TCA es el más indicado para tratar verrugas pequeñas,
este puede ser usado en los genitales externos, la vagina y el cérvix.3
Es preciso que se tomen precauciones acerca de la profundidad del tratamiento
con el objetivo de minimizar las ulceraciones y cicatrices que el mismo pueda
provocar en la piel.14 En el caso de que ocurriera
algún tipo de quemadura, se recomienda neutralizar el ácido con
bicarbonato de sodio.15 El TCA y el BCA pueden
ser empleados durante el embarazo ya que no causan efectos adversos sistémicos.
Las tasas de recurrencia con este tratamiento también son altas.16
La solución de podofilina (Podocon-25, Podofin) ha sido un tratamiento
ampliamente usado en las verrugas genitales. Se emplea a una concentración
entre 10 y 25 % en alcohol o benzoína produciendo necrosis del tejido.
La podofilina debe permanecer en el área infectada de 1 a 4 h, después
de este tiempo debe ser eliminada y reaplicada semanalmente por un período
de hasta 6 sem.4 Con este esquema de tratamiento
se han obtenido modestas tasas de curación (30 al 60 %) y altas tasas
de recurrencia (30 al 70 %).16 Otros autores
plantean el uso de una solución o gel de podofilina al 0,5 % cuyos efectos
adversos más comunes son los signos y síntomas de irritación
local en la piel.17, 18
La eficacia de los diferentes lotes de este medicamento varía significativamente
y esto se debe a que la podofilina es un compuesto que no fue estandarizado.3
La solución de podofilina está asociada con una iniciación
local de ligera a moderada.
La razón primaria por la cual la solución de podofilina puede
convertirse en la menos empleada en muchos países es que la resina de
la podofilina contiene 2 mutágenos: la quercetina y el camferol, los
cuales han sido epidemiológicamente implicados como carcinógenos.19
El empleo de este tratamiento no es recomendado durante el embarazo pues se
conoce que puede provocar efectos adversos sistémicos como mielotoxicidad
y neurotoxicidad.
La podofilotoxina (Podofilox) es el principio activo de la podofilina el cual
no contiene mutágenos. Este es uno de los 2 tratamientos principales
de la verruga genital que son aprobados por la FDA para ser autoadministrados
por el paciente (el otro es el imiquimod). La forma usual de aplicarlo es 2
veces al día por 3 d consecutivos alternando con 4 d sin terapia, por
un período de 4 a 6 sem. La tasa de curación con la solución
de podofilox está en el rango de 45-75 % con una tasa de recurrencia
del 30-70 %.20 La tasa de curación fue
mayor a la de la podofilina, pero los pacientes encontraron dificultades que
restringieron la solución de podofilina a las verrugas genitales.21
Este problema fue solucionado con el desarrollo de un gel, Podofilox, el cual
resultó adecuado para la autoaplicación; las tasas de eliminación
y recurrencia son similares a las de la solución.21
La tasa de recurrencia después de las 12 sem de eliminadas las lesiones
fue de un 31 %.
Existe un número de agentes tópicos quimioterapéuticos
y citodestructivos no aprobados por la FDA disponibles para las verrugas no
genitales. Estas terapias incluyen al ácido salicílico, el glutaraldehído,
el formaldehído, el ácido monocloroacético y la cantaridina.
La mayoría tienen una moderada eficacia pero están asociados con
varios grados de irritación.22,23 La
bleomicina es un polipéptido citotóxico el cual inhibe tanto la
síntesis del DNA viral como la del DNA celular, es administrado intralesionalmente
y causa la necrosis de las verrugas. Se han reportado buenas tasas de respuesta,24
pero existen problemas potenciales de destrucción de tejido normal.
Los retinoides actúan por la vía de la regulación de la
diferenciación (ej. la queratinización) y también por la
de inmunomodulación. Tanto el ácido retinoico tópico como
el etretinato y la acitretina sistémicos han sido eficientes en el tratamiento
de varios tipos de verrugas y lesiones displásicas y neoplásicas
asociadas al HPV.25,26 Los retinoides sistémicos
tienen limitaciones por los efectos adversos potenciales en las funciones hepáticas
y en los niveles de lípidos en suero tanto como el potencial teratogénico
que pueden presentar.
Otras sustancias como el dinitroclorobenceno (DNCB), el ácido escuárico
dibutilester (SADBE) y la difenciprona (DPCP), tienen eficacia moderada,27,28
el DNCB presenta capacidad mutagénica y el DPCP está asociado
con el eczema recurrente.
La cimetidina es un antagonista de receptor H2 con actividad inmunomoduladora,
el cual en estudios no controlados parece prometedor,29
sin embargo en estudios controlados no se encontraron diferencias entre este
medicamento y el placebo.30 Los tratamientos
para las lesiones asociadas al HPV que prescinden de los antivirales cuya finalidad
era la eliminación de las verrugas, han mostrado un amplio rango de eficacia
y han sido asociados usualmente con altas tasas de recurrencia y/o con efectos
adversos no aceptables.
It has been proved that the human papilloma virus is infecting a great number
of persons in the world. It is associated with benign, premalignant and malignant
lesions of different localizations. Approximately 120 types of HPV infecting
the human being (a group of them is closely associated with the appearance and
development of cancer) are known. Even though there are various treatments to
eliminate the different lesions caused by this virus, a consensus on therapeutics
has not been reached. This is the first paper of a series of 3 publications.
Conventional treatments used to fight HPV, such as the physical elimination
of the lesions, the use of citotoxic agents, etc., were approached. In the second
part, the antivirals and the most used immunomodulatory substances to treat
this virus were summarized. In the third and last part, the prophylactic vaccines,
as well as the promising therapeutic vaccines, were dealt with.
Key words: HPV, therapy, condyloma, cancer.
Recibido: 13 de marzo de 2003. Aprobado: 10 de julio de 2003.
Lic. Maité Hernández Menéndez. Instituto Nacional
de Oncología y Radiobiología, 29 y F, El Vedado, Ciudad de La
Habana, Cuba. Correo electrónico:
mhm@infomed.sld.cu
1
Licenciada en Bioquímica. Aspirante a Investigadora. Grupo de Biología
Molecular. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.
2 Licenciada en Biología. Investigadora Titular. Jefa del Grupo de Biología
Molecular. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.
3 Especialista de II Grado en Oncología. Servicio
de Ginecología. Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología.
4 Especialista de II Grado en Ginecología.
Policlínico "Wilfredo Santana."