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Rev Cubana Med 2007;46(4)

Instituto Nacional de Gastroenterología

Tratamiento prolongado con interferón alfa-2b más lamivudina en pacientes con hepatitis crónica B y antígeno e positivo

Dr. Eduardo Vilar Gómez,1 Dr. Bienvenido Grá Oramas,2 Dr. Enrique Arús Soler,3 Dra. Caridad Ruenes Domech4 y Dra. Yudith Dávila González5

Resumen

Las tasas de seroconversión del antígeno e alcanzadas con los antivirales actuales no sobrepasan el 35 %. La combinación de inmunomodulador y antiviviral ha sido teóricamente la estrategia más aceptada en los últimos años; sin embargo, los resultados en la práctica clínica han sido contradictorios. Se realizó el presente trabajo para evaluar  la eficacia y seguridad de un esquema de tratamiento prolongado durante 52 sem con interferón alfa-2b más lamivudina en pacientes con hepatitis crónica B y antígeno e positivo. Se estudiaron 46 pacientes asignados aleatoriamente: 23 recibieron 150 mg diarios de lamivudina por 4 sem, lamivudina más interferón alfa-2b (10 MU en días alternos) por 24 sem, seguido de lamivudina en la misma dosis y frecuencia hasta completar las 52 sem. Otros 23 recibieron 150 mg diarios de lamivudina por 4 sem y lamivudina más interferón alfa-2b (5 MU en días alternos) durante 52 sem. Se encontró que las tasas de seroconversión del antígeno fueron similares en ambos grupos. Una proporción significativa de pacientes con tratamiento combinado prolongado logró negativizar el ADN viral (52 % frente al 26 %, p=0,06) y el antígeno de superficie (48 % frente al 26 %, p=0,11), comparado con los controles. La mejoría en el índice de actividad histológica fue observada en el 48 % de los pacientes tratados con tratamiento combinado prolongado frente al 22 % de los controles (p=0,06). Se concluyó que el tratamiento prolongado deerferón y lamivudina durante 52 sem puede brindar beneficios clínicos en las tasas de  pérdida sostenida del ADN viral, el antígeno de superficie y en el índice de actividad histológica. 

Palabras clave: Hepatitis crónica B, antígeno e positivo, lamivudina, interferón, tratamiento combinado. 

La infección por el virus de la hepatitis B (VHB) es un grave problema de salud mundial.  Recientemente se estimó que alrededor de 2 billones de personas en el mundo han sido infectadas por el VHB y 360 millones se mantienen como portadores crónicos de la infección.1 Se estima que alrededor del 20 % de los pacientes con hepatitis crónica B desarrollan cirrosis en el transcurso de 5 años,2,3 y sólo entre un 55 y 85 % de ellos sobreviven por más de 5 años.4,5 

A pesar de haber transcurrido 30 años desde la primera descripción del tratamiento con interferón alfa en el tratamiento de la hepatitis crónica B (HCB), el tratamiento ideal para dicha infección está lejos del alcance de nuestra realidad.6

Un número limitado de antivirales e inmunomoduladores han sido aprobados para el tratamiento de la HCB. Entre los antivirales más empleados se encuentran la lamivudina y el adefovir dipivoxil. Ambos han demostrado reducir de forma marcada la replicación viral durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos este efecto no es mantenido al suspenderlos. Los resultados con el empleo de lamivudina durante 52 sem han reportado porcentajes de seroconversión del antígeno e que oscilan entre 16 y 18 %.7 Algo similar ha ocurrido con el uso del adefovir durante 48 sem, en el que los porcentajes de seroconversión del antígeno e (HBeAg) no han sobrepasado el 12 %.8

Similares resultados se han alcanzado con el empleo del interferón alfa. Su administración en dosis de 3-10 MU, durante 4-6 meses, ha logrado tasas de seroconversión que oscilan alrededor del 20 %.9 Su empleo en la práctica clínica se ha visto limitado por las reacciones adversas que se derivan de su utilización. La lamivudina y el adefovir son mejor tolerados, aunque requieren ser empleados por períodos más prolongados. A pesar de que la seroconversión del HBeAg aumenta con la administración a largo plazo de los análogos de nucleósidos, esta se asocia a la aparición de mutantes resistentes al tratamiento antiviral.7 La presencia de mutantes se asocia a empeoramiento clínico de la enfermedad, elevación de las aminotransferasas y empeoramiento de la histología.10,11

La combinación de inmunomodulador y antiviral en el tratamiento de la HCB ha sido teóricamente la estrategia más aceptada a desarrollar en los últimos años; no obstante, los resultados en la práctica clínica no han mostrado sus beneficios.

Los porcentajes de seroconversión alcanzados con el tratamiento combinado de interferón alfa (no modificado) más lamivudina varían entre 12 y 33 %.12-14 Estos resultados han demostrado que aún no hay evidencias consistentes sobre la superioridad de la combinación a la monoterapia. Recientemente, el interferón pegilado ha sido evaluado en ensayos clínicos con resultados satisfactorios.15-18 La mayoría de los estudios reportaron tasas de seroconversión del HBeAg similares entre la monoterapia con peginterferón (29-32 %) y el tratamiento combinado con interferón pegilado más lamivudina (32-36 %).

La mayoría de los estudios en los que se ha evaluado el tratamiento combinado, han concebido el empleo del interferón alfa-2b durante 16 ó 24 sem; sin embargo, la prolongación del tratamiento a 52 sem no ha sido evaluada en ensayos clínicos. La misma pudiera incrementar las tasas de respuesta antiviral, teniendo en cuenta que cuando el interferón es administrado en monoterapia durante 32 sem, logra aumentar las tasas de seroconversión del HBeAg.19  Estos argumentos constituyen una potente razón para evaluar el empleo de un esquema prolongado de interferón más lamivudina durante 1 año, comparado con un esquema de combinación en el que se emplea el interferón y la lamivudina durante 24 sem, seguido por lamivudina en monoterapia hasta alcanzar las 52 sem del tratamiento.

Métodos

Diseño del estudio

Se realizó un estudio piloto aleatorizado, controlado y abierto, con 2 grupos en paralelo. Se seleccionaron 46 pacientes con hepatitis crónica B y HBeAg positivo, provenientes de la consulta de hepatología del Instituto Nacional de Gastroenterología de La Habana, Cuba, entre octubre de 2002 y diciembre de 2004. A un grupo se le administró lamivudina 150 mg diarios junto a interferón alfa-2b (HeberónR, CIGB, Cuba) en dosis de 10 MU en días alternos y durante 24 sem; a partir de este momento se continuó con lamivudina a la misma dosis hasta completar las 52 sem de tratamiento. Al otro grupo se le administró lamivudina 150 mg diarios junto a interferón alfa-2b a dosis de 5 MU en días alternos durante 52 sem. Ambos grupos de pacientes continuaron el tratamiento hasta las 52 sem, independientemente de alcanzar o no la seroconversión del HBeAg. El interferón alfa-2b fue utilizado en el estudio porque el peginterferón se encontraba en fase de estudio clínico.

El estudio ha sido conformado según los propósitos éticos de la declaración de Helsinki en el año 2000, además de ser aprobado por el Comité Científico y de Ética Médica de nuestra institución. Todos los pacientes llenaron por escrito el consentimiento informado.

Selección de pacientes

Se seleccionó a los pacientes entre 18 y 65  años con HCB y HBeAg positivo, sin antecedentes de tratamientos previos o no respondedores al interferón. La hepatitis crónica fue definida por la presencia del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) en suero, al menos 6 meses antes de comenzar el estudio, unos valores séricos de ADN VHB superiores a 100 000 copias/mL, valores séricos de ALT persistentemente elevados y una biopsia hepática compatible con hepatitis crónica. Las biopsias fueron evaluadas a ciegas por un patólogo, quien desconocía el tiempo de la biopsia, la identidad, asignación y respuesta al tratamiento de los pacientes.

Se definieron los criterios de exclusión siguientes: evidencia clínica o humoral de enfermedad hepática descompensada, coinfección con VIH, VHC o VHD, historia activa de ingestión de alcohol, drogodependencia, otras causas de hepatopatías, enfermedades sistémicas severas que no pudieron ser controladas con tratamiento médico, enfermedades neuropsiquiátricas, antecedentes de tratamiento antiviral o inmunomodulador en los 6 meses previos al estudio, valores de alfafetoproteína superiores a 50 ng/mL, embarazo o lactancia,  alergia conocida a algunos de los fármacos a utilizar, conteo de células blancas ≤ 3 000 mm3, de granulocitos ≤ 1 500 y conteo de plaquetas ≤ 100 000 mm3. Todos los pacientes que cumplieron los criterios de selección fueron escogidos de forma sistemática y consecutiva, y asignados mediante un proceso de aleatorización simple, en el que se utilizó una lista de números aleatorios generada por el Centro de Matemática Aplicada de La Habana. Los investigadores y los pacientes desconocían el proceso de aleatorización.

Seguimiento durante el estudio

Los pacientes fueron evaluados desde el punto de vista clín(interrogatorio y examen físico) y mediante estudios humorales (exámenes para medir el perfil bioquímico y hematológico) antes de comenzar el tratamiento y cada 4 sem hasta concluir el período de seguimiento. Se interrogó sobre la aparición de reacciones adversas durante el transcurso del ensayo clínico. Los estudios virológicos (HBeAg, anti-HBeAg, HBsAg, anti-HBsAg y cuantificación del ADN VHB en suero [Roche Amplicor Monitor PCR assay con límite mínimo de detección de 1 000 copias/mL]) fueron realizados al inicio, a las 24 sem, al final del tratamiento y 24 sem después de concluido. El análisis histológico fue realizado al inicio y 24 sem después de terminada la administración de los fármacos.  

Criterios que miden eficacia del tratamiento (end point)

Eficacia primaria

Se consideró tratamiento eficaz sí se logró alcanzar la combinación de seroconversión del HBeAg (HBeAg negativo/anti-HBeAg positivo) y disminución de los niveles de ADN VHB en suero inferior a 105 copias/mL, 24 sem después de concluido el tratamiento (respuesta virológica sostenida).

Eficacia secundaria

Esta incluyó la normalización de los valores de ALT y la mejoría histológica, sin empeoramiento de la fibrosis, 24 sem después de finalizar el tratamiento. Además, los resultados del análisis histológico en las biopsias pareadas (inicial y final) fueron comparados y divididos en mejoría (disminución de la inflamación en al menos 2 puntos y de la fibrosis en al menos 1 punto), progresión (incremento de la inflamación en al menos 2 puntos y 1 punto para la fibrosis) y estable (sin cambios histológicos).     

Seguridad (reacciones adversas)

En el análisis de seguridad se incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de los medicamentos y todos los procesos adversos reportados durante el tratamiento y 8 sem después de concluirlo. La gravedad de los procesos adversos y de las alteraciones en los análisis de  laboratorio fue establecida según los criterios de toxicidad del Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas.20 

Análisis estadístico

Las características basales de los pacientes en estudio fueron presentadas mediante la estadística descriptiva. Las variables cuantitativas fueron resumidas en medias y su desviación estándar.

En el diseño del estudio se tuvo en cuenta 46 pacientes (23 en cada grupo). Este cálculo de muestra estuvo basado en un poder de 80 % para detectar una diferencia absoluta del 40 % en las tasas de seroconversión del HBeAg (29 % para la asociación de lamivudina más interferón 24 sem y 69 % para la combinación hasta 52 sem), con una probabilidad de error tipo I de 0,05 y tipo II de 0,20. Consideramos además un 5 % de pérdidas por reacciones adversas, violaciones y abandonos, lo que obligó a calcular la muestra ajustada a las pérdidas (MAP) según la formulación siguiente: n (1/1-r), donde r es el número de pérdidas calculado en porcentajes. La muestra total ajustada fue de 46 pacientes. Todos los criterios de eficacia fueron evaluados según el principio por intención de tratar, excepto el análisis histológico de las biopsias pareadas.

No hubo análisis parciales durante el estudio, ni fueron concebidas reglas de parada durante el tratamiento. Los pacientes que no terminaron el estudio fueron considerados como no respondedores. Las diferencias entre las tasas de respuesta virológica, bioquímica e histológica fueron evaluadas mediante la prueba exacta de Fisher con un nivel de significación α=0,05. La magnitud del efecto del tratamiento fue estimada a través de los riesgos relativos, y su precisión a través de los intervalos de confianza. Todos los valores de p fueron bilaterales.

Resultados

Características de los pacientes

Un total de 66 pacientes con hepatitis crónica B y HBeAg positivo fueron evaluados provenientes de la consulta de hepatología del Instituto Nacional de Gastroenterología de La Habana, Cuba, entre octubre de 2002 y diciembre de 2004; 46 de 66 pacientes fueron enrolados y asignados aleatoriamente al estudio. De los 8 pacientes aleatorizados que abandonaron el estudio, en 4 (8,6 %) se debió a la aparición deprocesos adversos (2 en cada grupo) y en 4 (8,6 %) a pérdida del seguimiento; 38 (82,6 %) pacientes completaron el período de seguimiento de 24 sem (fig.1).  No hubo diferencias clínicas significativas en las características basales de ambos grupos de tratamiento (tabla 1).

Fig. 1. Diagrama de flujo de los sujetos en estudio.

Tabla 1. Características basales

Características

Grupo experimental

Grupo control

Sexo
Masculino
Femenino

No. (%)

No. (%)

17 (73,9)
6 (27,1)
16 (69,5)
7 (30,5)

Edad - años

Media ± DE

Media ± DE

38,7 ± 15,8
39,2 ± 13,8

ALT U/L

132,7 ± 79,4

118,6 ± 65,3

ALT < 3 SVN, †

No. (%)

No. (%)

12 (52)
12 (52)

ALT > 3 SVN

11 (48)

11 (48)

Log10 ADN VHB copias/mL ‡

7,77 ± 1,89

7,84 ± 1,94

Peso (kg)

Media ± DE

Media ± DE

66,4 ± 9,43
65,9 ± 12,7

Tratamientos anteriores
Interferón a 2b
Lamivudina
Sin tratamientos

No. (%)

No. (%)

6 (26)
-
17 (74)
8 (35)
-
15 (65)

Diagnóstico histológico §
Fibrosis score
F0-F2
F3-F6

13 (57)
10 (43)

13 (57)
10 (43)

* Todos los valores representados con el signo de más/menos constituyen medias y su desviación estándar. 
† SVN significa sobre el valor normal.
‡ Valores fueron transformados en logaritmos empleando una escala sobre la base de 10.
§ El puntaje semicuantitativo de Ishak fue utilizado para evaluar la histología.31

Respuesta virológica

La respuesta virológica sostenida (RVS) fue observada en 15 de 23 pacientes (65 %) tratados con interferón y lamivudina (IL) durante 52 sem comparado con 13 de 23 pacientes (56 %) en el grupo control (p=0,38). Las tasas de seroconversión del HBeAg y pérdida del ADN (< 1 000 copias/mL) en las semanas 24 y 52 fueron muy similares entre ambos grupos (tabla 2).  Al concluir el período de seguimiento, 12 de 23 (52 %) pacientes tratados con IL durante 52 sem lograron negativizar el ADN en suero comparado con 6 de 23 pacientes (26 %) en el grupo control (intervalo de confianza [IC] del 95 %, 14-26 %; p=0,06), (RR=2, IC del 95 %, 0,91-4,41). La pérdida del HBsAg en la semana 24 fue similar entre ambos grupos; sin embargo, 10 de 23 pacientes (44 %) tratados con IL durante 52 sem habían negativizado el HBsAg comparado 6 de 23 pacientes en el grupo control. Algo similar ocurrió al concluir el período de seguimiento, en el que 11 de 23 pacientes tratados con IL durante 52 sem negativizaron el HBsAg comparado con 6 de 23 pacientes (26 %) en el grupo control (IC del 95 %, 15-25 %; p=0,11), (RR=1,83, IC del 95 %, 0,82-4,12). Los datos sobre la respuesta virológica están resumidos en la tabla 2.

Tabla 2. Tasas de respuesta virológica

r>

Respuesta virológica

Tratamiento
(semanas)

Grupo experimental
(n=23)
No. (%) [IC-95 %]

Grupo control
(n=23)
No. (%) [IC-95 %]§

Valor de p

Seroconversión HBeAg*

24
52
76

17 (74) [51-89]
18 (78) [57-92]
15 (65) [43-83]

15 (65) [43-83]
17 (74) [51-89]
13 (56) [34-77]

0,37
0,50
0,38

Pérdida del
ADN VHB†

24
52
76

16 (70) [47-86]
18 (78) [57-92]
12 (52) [31-73]

16 (70) [47-86]
16 (70) [47-86]
6 (26) [10-48]

0,62
0,36
0,06

ADN VHB
<105 copias/mL ‡

24
52
76

19 (86) [61-95]
19 (86) [61-95]
15 (65 ) [43-83]

19 (86) [61-95]
19 (86) [61-95]
12 (52) [31-73]

0,65
0,65
0,27

Pérdida del HBsAg

24
52
76

5 (22) [7-43]
10 (44) [23-65]
11 (48) [27-69]

5 (22) [7-43]
6 (26) [10-48]
6 (26) [10-48]

0,63
0,17
0,11

* Seroconversión fue definida como pérdida del HBeAg y aparición del anticuerpo contra el HBeAg.
† Niveles séricos de ADN VHB menores a 1000 copias/mL.
‡ Niveles séricos de AND VHB menores a 100 000 copies/mL. Se incluyen además pacientes con niveles indetectables de ADN VHB.
 § IC-95 % significa intervalo de confianza del 95 %.

 Respuesta bioquímica

Al finalizar el período de seguimiento, 15 de 23 pacientes (65 %) tratados con IL por 52 sem habían normalizado los valores de ALT comparado con 11 de 23 pacientes (48 %) en el grupo control (IC del 95 %, 19-27 %; p=0,18), (RR=1,36, IC del 95 %, 0,81-2,30). En las primeras semanas del tratamiento se observó un brusco incremento de los valores de ALT, 5 veces sobre el valor normal (SVN), en 4 de 23 pacientes tratados con IL por 52 sem y en 5 de 23 pacientes en el grupo control. No se reportó ninguna descompensación hepática asociada a elevaciones marcadas de las ALT. Tampoco hubo relación entre la seroconversión del antígeno e y la intensidad de las elevaciones transitorias de ALT durante el tratamiento. Similares incrementos de ALT (> 5 veces sobre el valor normal) fueron observados durante la etapa de seguimiento. Dichas exacerbaciones ocurrieron en 2 (9 %) y 3 (13 %) de los casos tratados con tratamiento combinado prolongado por 52 sem y combinado corto por 24 sem, respectivamente. La respuesta bioquímica se resume en la figura 2.

Fig. 2. Concentraciones medias de ALT durante las 76 sem del estudio.

Respuesta histológica

La respuesta histológica se analizó 24 sem después de concluir el tratamiento. Incluyó un total de 32 (14 [combinación 52 sem] y 18 [combinación 24 sem]) pacientes (el 70 % de la muestra). En 10 pacientes no se pudo realizar la biopsia (6 de ellos por abandono del estudio y 4 por no desearlo) y en 4, la muestra de tejido hepático fue insuficiente para su análisis. La mejoría en el índice de actividad histológica (IAH) fue observada en 11 de 23 pacientes (48 %) tratados con IL durante 52 sem,  frente a 5 de 23 pacientes (22 %) en el grupo control (IC del 95 %, 14–26 %; p=0,06), (RR=2,20, IC del 95 %, 0,91-5,33). Además del análisis del IAH, la respuesta histológica fue evaluada de forma independiente para la inflamación y la fibrosis. La mejoría en la inflamación fue observada en 12 de 23 pacientes (52 %) tratados con IL durante 52 sem, en comparación 5 de 23 pacientes (22 %) en el grupo control  (IC del 95 %, 13-27; p=0,03), (RR=2,40, IC del 95 %, 1,05-5,72). La mejoría en la fibrosis fue similar en ambos grupos  (5 de 23 pacientes [22 %]). Los resultados de la respuesta histológica son resumidos en la figura 3. 

Fig. 3. Tasas de respuesta histológica en pacientes con biopsias pareadas*.

Procesos  adversos

La frecuencia de procesos adversos clínicos y de laboratorio se resume en la tabla 3. Solo se comunicó un proceso adverso de intensidad severa en el grupo con IL durante 52 sem, que correspondió con una descompensación hepática, la cual propició la suspensión definitiva del tratamiento. No hubo muertes durante el estudio. Las complicaciones más frecuentes fueron los síntomas dependientes del síndrome seudogripal y los neurosiquiátricos (irritabilidad, insomnio y depresión), que fueron similares en ambos grupos durante las primeras 24 sem del tratamiento; sin embargo, en el grupo tratado con interferón y lamivudina durante 24 sem, la incidencia de reacciones adversas disminuyó hasta el 2 %. En los pacientes tratados con interferón durante 52 sem, los procesos adversos secundarios a la administración del mismo fueron similares, aunque de menor intensidad y mejor tolerados a los reportados durante las primeras 24 sem. Solo los síntomas neurosiquiátricos estuvieron presentes en igual frecuencia e intensidad, durante todo el período de tratamiento.

Tabla 3. Incidencia de discontinuación del tratamiento, modificación de dosis y eventos adversos*   

Procesos adversos No. (%)

Grupo  control
(n = 23)

Grupo experimental
(n=23)

Discontinuación
 - Por procesos adversos
  -Por abandonos
Modificación de dosis
  -Por procesos adversos
  -Por alteraciones de laboratorio
  - Anemia
  - Neutropenia
  - Trombocitopenia

 

2 (9)
2 (9)

0

1(4)
1 (4)
1 (4)

 

2 (9)
2 (9)

0

2 (9)
2 (9)
2 (9)

Semanas

24

52

24

52

Síndrome seudogripal
- Astenia
- Fatiga
- Fiebre
- Cefalea
- Mialgia
- Artralgia


13 (57)
12 (52)
11 (48)
9 (39)
5 (22)
5 (22)


1 (4)
1 (4)
0
0
0
0


14 (61)
12 (52)
12 (52)
30)
6 (26)
4 (17)


9 (39)
7 (30)
2 (9)
3 (13)
3 (13)
2 (9)

Trastornos gastrointestinales
- Anorexia
- Náuseas
- Diarrea


8 (35)
4 (17)
3 (13)


1 (4)
1 (4)
0


8 (35)
5 (22)
3 (13)


4 (17)
2 (9)
1 (4)

Trastornos siquiátricos
- Irritabilidad
- Insomnio
- Depresión
- Alteración en la concentración


9 (39)
6 (26)
4 (17)
3 (13)


 0
2 (9)
2 (9)
0


10 (43)
7 (30)
5 (22)
4 (17)


10 (43)
8 (35)
5 (22)
4 (17)

- Trastornos neurológicos
- Calambres


3 (13)


2 (9)


4 (17)


3 (13)

Alteraciones dermatológicas
- Prurito
- Alopecia
- Erupción
- Inflamación del sitio de la inyección


5 (22)
10 (43)
2 (9)
13 (57)


0
0
0
0


5 (22)
9 (39)
2 (9)
12 (52)


3 (13)
6 (26)
3 (13)
5 (22)

Alteraciones hematológicas
- Anemia
- Trombocitopenia
- Neutropenia


5 (22)
3 (13)
3 (13)


0
0
0


5 (22)
2 (9)
2 (9)


5 (22)
3 (13)
4 (17)

* Se registraron solo aquellos síntomas que fueron observados, al menos, en el 10 % de los pacientes y reportados en más de 1 ocasión.

Las anormalidades en los resultados del laboratorio, como la anemia, la trombocitopenia y la neutropenia, se indicaron como ligeras, y su frecuencia de aparición, durante las primeras 24 sem de tratamiento,  fue similar en ambos grupos tratados.

Discusión

Varios ensayos clínicos han evaluado la eficacia y la seguridad de la combinación del interferón alfa más lamivudina. Los resultados han reportado diferentes tasas de seroconversión del HBeAg, que varían entre 18 y 35 %.12-14  Recientemente, se ha reportado que la prolongación del tratamiento con interferón durante 36 o 52 sem logra incrementar las tasas de seroconversión en pacientes con HCB y HBeAg positivo.19-21  Resultados similares se han reportado en pacientes con HCB y HBeAg negativo. En ellos, la tasa de pérdida sostenida del ADN es superior al prolongar el tratamiento a 1 año.

En este estudio,  las tasas de seroconversión del HBeAg (en ambos grupos) fueron muy superiores frente a las registradas por otros ensayos clínicos en los que se ha evaluado el tratamiento combinado. Quizás estos elevados porcentajes de seroconversión estén influenciados por múltiples factores. La administración ininterrumpida del tratamiento, independientemente de lograr o no la seroconversión del HBeAg, es uno de los factores que pudieran estar implicados en las altas tasas de respuesta virológica. Recientemente, se ha sugerido que la extensión del tratamiento con lamivudina, después de alcanzar la seroconversión del HBeAg, evita recaídas al finalizar el tratamiento.22

Otro factor que puede influir teóricamente en las elevadas tasas de seroconversión es la presencia de diferentes genotipos virales. El impacto que pueden tener los genotipos en la respuesta al tratamiento antiviral ha sido muy estudiado en los últimos años. Estudios recientes han registrado bajas tasas de seroconversión del HBeAg en pacientes infectados con genotipo C y D en comparación con el A.23,24 La mayoría de los estudios publicados reportan el genotipo C como predominante, esto pudiera explicar las bajas tasas de respuesta antiviral alcanzadas en estos estudios.

En este ensayo no hicimos el análisis genotípico, por lo que fue imposible definir la respuesta virológica según esta variable, aunque se pudiera inferir que el genotipo predominante en nuestro país debe ser, según la distribución geográfica, el A. Este último aspecto pudiera explicar, en teoría, los altos porcentajes de respuesta virológica sostenida alcanzados en nuestro estudio.

A pesar de los altos porcentajes de RVS, la prolongación del tratamiento combinado hasta la semana 52 no alcanzó diferencias estadísticas significativas en las tasas de seroconversión del HBeAg, en comparación con el esquema combinado por 24 sem.

Algunos estudios han reflejado que la asociación del interferón a la lamivudina incrementa la potencia antiviral del tratamiento. Bárbaro y otros reportaron que el 85 % de los pacientes tratados con interferón más lamivudina alcanzaron, al menos 1 vez durante el estudio, negativizar el ADN en suero, en comparación con el 68 % alcanzado en el grupo con lamivudina.13 Más recientemente, Lau y otros, demostraron que la supresión viral durante el tratamiento es más intensa en aquellos pacientes a los que se les administra la combinación de peginterferón más lamivudina.18    

Las tasas de pérdidas del ADN del VHB durante este estudio fueron bastante similares en las semanas 24 y 52 del tratamiento; no obstante, al finalizar el período de seguimiento hubo una diferencia, aunque no estadísticamente significativa, de 26 % en las tasas de negativización del ADN a favor del tratamiento combinado por 52 sem. 

Uno de los objetivos fundamentales en el tratamiento de la hepatitis crónica B es incrementar las tasas de pérdida del HBsAg, algo que se logra en una minoría de los casos tratados con monoterapia y terapia de combinación; y que se asocia de manera significativa a mejor pronóstico de la enfermedad.7-9,12-14,19 Los resultados que alcanzamos demuestran, a diferencia de otros estudios, altas tasas de pérdida del HBsAg. Como hallazgo interesante encontramos que la pérdida del HBsAg a las 24 sem del tratamiento fue similar en ambos grupos (22 %); sin embargo, al finalizar el tratamiento y el período de seguimiento observamos que el grupo tratado con IL durante 52 semanas tenía tasas más altas de pérdida del HBsAg en comparación con las del grupo control. Este resultado sugiere que la prolongación del tratamiento combinado hasta 52 sem puede incrementar el porcentaje de pérdidas del HBsAg. El basamento teórico de este hallazgo puede fundamentarse en un período más prolongado de inmunomodulación, que propicia una estimulación sostenida de la inmunidad celular (citotóxica), que trae aparejado un incremento en la tasa de aclaramiento viral intrahepático (ADNccc).25-29

El impacto del tratamiento antiviral sobre la histología es uno de los objetivos más importantes a evaluar en la infección crónica por el VHB. La mejoría en la histología va asociada, en la mayoría de los pacientes, a mejor pronóstico de la enfermedad.

En el análisis de los resultados histológicos observamos que el grupo tratado con interferón/lamivudina durante 52 sem logró tasas más altas de mejoría en el índice de actividad histológica. Dicho beneficio fue más notable para la inflamación y no así para la fibrosis. Schalm y otros30 han reportado bajas tasas (37 %) de mejoría del índice de actividad histológica con el tratamiento combinado de interferón más lamivudina; sin embargo, Barbaro y otros13 reportaron porcentajes más altos de mejoría para la inflamación (46 %) y la fibrosis (42 %), respectivamente. Ambos estudios utilizaron el interferón solo durante las primeras 16 ó 24 sem del estudio, y las biopsias fueron realizadas al final del tratamiento. A pesar de tener diseños similares ambos estudios, los resultados fueron discordantes. De forma general, hay gran disparidad o heterogeneidad en los análisis histológicos de los estudios, lo que impide extrapolar los resultados de un ensayo a otro, por lo que resulta difícil compararlos con los de nuestro estudio. 

La tolerancia y seguridad de los fármacos utilizados en ambos grupos fue, en general, satisfactoria. Los procesos adversos fueron similares en los 2 grupos, y dependieron fundamentalmente de la administración del interferón. En el grupo tratado con interferón por 52 sem, los procesos adversos se mantuvieron presentes, aunque con menor intensidad, hasta finalizar el tratamiento. Solo las manifestaciones neurosiquiátricas se mantuvieron de igual intensidad. Este hallazgo sugiere que, a pesar de que el resto de los procesos adversos disminuyen a medida que se prolonga la terapia, las alteraciones neurosiquiátricas se mantienen similares durante todo el tratamiento. La presencia sostenida de dichas manifestaciones contribuye de forma significativa al empeoramiento de la calidad de vida del individuo mientras es tratado.

La limitación fundamental del estudio estuvo basada en el pequeño tamaño de la muestra y la naturaleza piloto del estudio que, en cierta medida, imposibilitó que diferencias clínicas importantes alcanzaran la significación estadística necesaria.

Los resultados de este ensayo clínico piloto sugieren que a pesar de no haber diferencias estadísticas significativas, el tratamiento combinado de interferón más lamivudina durante 52 sem mostró superioridad clínica, en cuanto a la pérdida del ADN, del HBsAg y mejoría del índice de actividad histológica. Obviamente, estos resultados deben ser analizados con cautela, y deberán ser confirmados mediante otros ensayos clínicos controlados antes de ser recomendados para su uso en la práctica clínica diaria. La inmunomodulación a largo plazo con interferón continúa siendo una estrategia interesante para futuras investigaciones.

Summary

Prolonged treatment with alpha-2b interferon plus lamivudine in patients with e antigen positive chronic hepatitis B

The seroconversion rates of e antigen attained with the current antivirals do not exceed 35 %. The combination of immunomodulator and antiviral has been theoretically the most accepted strategy in the last five years; however, the results in clinical practice have been contradictory. This paper is aimed at evaluating the efficacy and security of a treatment scheme prolonged for 52 weeks with alpha-2b interferon plus lamivudine in patients with e antigen positive chronic hepatitis B. 46 patients selected at random were studied: 23 received 150 mg of lamivudine daily during 4 weeks, lamivudine plus alpha-2b (10 MU every other day) for 24 weeks, followed by lamivudine in the same dose and frequency until completing the 52 weeks. Other 23 were administered 150 mg of lamivudine daily for 4 weeks plus alpha 2b interferon (5 MU every other day) during 52 weeks. It was found that the antigen seroconversion rates were similar in both groups. A marked proportion of patients with combined prolonged treatment proved to be negative to the viral DNA (52 % vs. 26p = 0.06) and the surface antigen (48 % vs. 26 %, p = 0.11) compared with the controls. The improvement in the histological activity rate was observed in 48 % of the patients treated with combined prolonged treatment against 22 % of the controls (p = 0.06) It was concluded that the prolonged treatment of interferon and lamivudine during 52 weeks may have clinical benefits on the rates of sustained viral DNA loss, surface antigen and the histological activity index.

Key words: E antigen positive chronic hepatitis B, lamivudine, interferon, combined treatment.   

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Recibido: 31 de julio de 2007. Aprobado: 2 de noviembre de 2007.
Dr. Eduardo Vilar Gómez. Servicio de Hepatología del Instituto Nacional de Gastroenterología. Calle 25, No. 503, El Vedado, municipio Plaza, Ciudad de La Habana, Cuba. Correo electrónico: vilar@infomed.sld.cu, eduardovilar2000@yahoo.com

1 Doctor en Ciencias Médicas. Especialista de I Grado en Medicina Interna y de II Grado en Gastroenterología. Investigador Agregado.
2Especialista de II Grado en Anatomía Patológica. Investigador Agregado.
3Doctor en Ciencias. Especialista de II Grado en Gastroenterología. Investigador Auxiliar.
4Especialista de I Grado en Gastroenterología. Investigadora Agregada.
5Especialista de I Grado en Gastroenterología.

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