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Revista Cubana de Medicina Intensiva y Emergencias 2005;4(4)

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Trabajos de Revisión


Hospital Universitario: Comandante Faustino Pérez. Unidad de Cuidados Intensivos Polivalente. Matanzas

 

Marcadores humorales en la sepsis severa

Dr. Alfredo Sánchez Valdivia, 1 y Dr. Alfredo Sánchez Padrón. 2

RESUMEN

La sepsis es la causa principal de muerte en unidades no coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados. Decenas de moléculas bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido propuestas como marcadores útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la sepsis basados en su prevalencia en pacientes con este síndrome clínico o su asociación con un pronóstico clínico adverso. Se presenta una revisión de los principales marcadores que están siendo estudiados y utilizados con la esperanza de guiar nuestra estrategia terapéutica en un terreno tan oscuro y complejo como la sepsis grave. Constituye ello una interrelación obligada entre la fisiopatología y la terapéutica ofreciéndonos la posibilidad de identificar nuestra estrategia ideal en el momento oportuno en cada paciente con el consiguiente ahorro de tiempo y recursos económicos.

Palabras clave : Sepsis, sepsis grave, marcador, mediador

 

La sepsis es una causa importante de admisión en Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), siendo la causa principal de muerte en UCI no coronarias y una de las principales causas de muerte en pacientes hospitalizados.1

La incidencia de sepsis severa se encuentra consistentemente entre 50 a 100 casos por 100 000 individuos en naciones industrializadas.2 La sepsis severa es común y letal en UCI apareciendo en más del 10% de todas las admisiones, consumiendo cerca de la mitad de los días-cama en estas unidades y estando asociada con una mortalidad que frecuentemente excede el 30%. Sin dudas la sepsis severa es un problema común representando un reto para facultativos, directivos y diseñadores de política de salud, consumiendo una gran cantidad de recursos económicos.3 El cuidado de un paciente séptico es tan costoso como $50 000 por paciente, resultando en un gasto aproximado de $17 billones de dólares en Estados Unidos solamente.4

Decenas de moléculas bioactivas circulantes o asociadas a las células han sido propuestas como marcadores útiles de la presencia, severidad o curso clínico de la sepsis basados en su prevalencia en pacientes con este síndrome clínico o su asociación con un pronóstico clínico adverso. Sin embargo un marcador útil de sepsis debe ser más que un simple predictor de sobrevivencia. Un buen marcador de sepsis debe guiar la terapéutica identificando aquellos pacientes que expresen un proceso fisiopatológico de interés y revelando como este paciente está respondiendo a la intervención.

Marcador y mediador: Definición de términos.

Un marcador es la medición que identifica un estado biológico o que predice la presencia o severidad de un proceso patológico o enfermedad. Un marcador puede proveer información en uno o más de los siguientes dominios:

Un mediador es un evento, estado, sustancia o proceso que causa una enfermedad y que está presente durante algunas o todas las expresiones clínicas de la enfermedad. Los criterios al definir una sustancia como mediador de la enfermedad pueden ser articulados en la siguiente adaptación de los postulados de Koch:

La enfermedad crítica es un complejo que de un modo inherente refleja la interacción entre un insulto agudo con amenaza vital y los mecanismos adaptativos protectores del huésped que pueden ser modificados de forma frecuentemente   impredecible por los efectos de la intervención terapéutica. La sepsis es el prototipo de este complejo proceso pero similares mecanismos se encuentran en un gran número de enfermedades incluyendo trauma, shock, rechazo de transplante, daño de isquemia reperfusión, pancreatitis y trastornos autoinmunes agudos.6 La sepsis no es una entidad simple en la cual existe un desorden patológico único, ella se expresa a través de la interacción de una compleja red de mediadores bioquímicos y cascadas de amplificación. Algunos son esenciales para la expresión del síndrome clínico mientras otros meramente representan la secuela del proceso; los primeros son los mediadores y los últimos los marcadores. Ninguno de los mediadores estudiados están universalmente presentes en todos los pacientes con sepsis clínica y en ninguno está totalmente aclarado su patogenia en todo el curso de la enfermedad.5 Un marcador que sea capaz de distinguir entre una respuesta inflamatoria por infección de otros tipos de inflamación sería de gran utilidad clínica. Desdichadamente la disponibilidad de un marcador altamente específico y sensible se encuentra insatisfecha. Podría ser responsable en parte la mala utilización de tratamientos antimicrobianos en el paciente crítico.7

Marcadores humorales en la sepsis severa:

  1. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA (TNF-alfa)

El TNF-alfa es el principal mediador en la sepsis, particularmente en el shock séptico y en la sepsis letal desempeñando un papel central en el inicio de la respuesta inflamatoria.8 Producido fundamentalmente por macrófagos, el TNF-alfa ejerce efectos estimulantes sobre la función de los polimorfonucleares tales como fagocitosis, adhesión, degranulación y producción de especies reactivas del oxígeno.9 El TNF-alfa y el TNF-beta (linfotoxina-alfa) se encuentran relacionados con la inflamación y la respuesta celular inmune. El TNF-alfa es una citocina pleiotrópica que afecta la proliferación, diferenciación y funciones de virtualmente cada tipo celular relacionado con la respuesta inmune. Muchas de las bioactividades del TNF-alfa son compartidas con otras citocinas particularmente con la IL-1. 10 El TNF-alfa y otros miembros de la superfamilia son los mediadores inflamatorios que se disparan más rápido en la producción de especies reactivas del oxígeno mitocondrial y en la iniciación de la necrosis y la apoptosis.11

En algunos tipos de sepsis-por ejemplo en la meningococcemia-los niveles circulantes de TNF-alfa son altos y se correlacionan con la mortalidad.12 Los valores de TNF-alfa en algunos estudios estuvieron incrementados en pacientes con pronóstico fatal y esto se correlacionó de forma inversa con la supervivencia.13 La elevación persistente de TNF-alfa después de 12 horas en pacientes con fallo multiorgánico sugiere una relación entre los niveles de TNF-alfa y la disfunción orgánica, aunque los niveles de TNF-alfa no son considerados por algunos autores un buen predictor de mortalidad. Se reportan niveles más altos de TNF-alfa, IL-1 beta y de IL-6 en el plasma de pacientes sépticos si lo comparamos con pacientes de otro tipo en UCI.14 Aunque ni el TNF-alfa ni la IL-6 son considerados específicos de infección, concentraciones elevadas de ellos fueron encontrados en pacientes con shock séptico al compararlos con shock no séptico.15,16

Compartimos el criterio de la mayoría de los autores de que en la sepsis, la medición de los niveles sostenidos de citocinas proinflamatorias plasmáticas tales como TNF-alfa y IL-6, más que sus concentraciones pico identifican aquellos pacientes que desarrollan disfunción orgánica y muerte.16

  1. INTERLEUCINA-1 (IL-1)

La IL-1 es una citoquina multifuncional que puede ejercer sus efectos sobre casi todos los tipos celulares.17 La IL-1 es la designación para 2 polipéptidos (IL-1 alfa y IL-1 beta), cada una codificada por un gen diferente del cromosoma 2. Aunque mayormente la IL-1 alfa permanece en el citosol de las células, la IL-1 beta   es el tipo predominante de   IL-1 que puede ser detectada en el ambiente extracelular durante la enfermedad. La IL-1 ha sido reconocido como un importante mediador en el shock séptico14 y la administración de ella en babuinos y humanos reproduce los rasgos principales de la sepsis.18 El comportamiento de este mediador es similar al descrito en el apartado anterior para el TNF alfa.

  1. INTERLEUCINA-6 (IL-6) / INTERLEUCINA-8 (IL-8).

La IL-6 puede ser inducida por el TNF-alfa y la IL-1. Este mediador induce la síntesis de reactantes de fase aguda y estimula el crecimiento de células T activadas, además conjuntamente con la IL-10 y la IL-1 constituyen potentes inhibidores de la producción de TNF-alfa por las células mononucleares periféricas. 19 Al ser una citocina dual pero con efectos antinflamatorios sus niveles estarán incrementados en un estado de respuesta compensadora antinflamatoria (CARS).20 La IL-6 es producida por una gran variedad de tipos celulares y se ha relacionado con diversas funciones incluyendo la respuesta inmune, la producción hepática de reactantes de fase aguda, mediación de la fiebre y proliferación de progenitores hematopoiéticos.21

El Geneva Sepsis Network encontró que la IL-6 y la IL-8 no mostraron un patrón típico en pacientes sépticos. Obtuvieron valores elevados de estos mediadores durante los primeros 8 días del comienzo de la sepsis, así como estos se mantuvieron en los sobrevivientes siendo el mejor predictor de mortalidad relacionada con sepsis al ingreso la IL-6.22 Los niveles persistentemente elevados de IL-6 en plasma y no los valores picos son considerados predictores de mal pronóstico en los pacientes con shock séptico. Los niveles aumentados de IL-6 plasmáticos en los pacientes con sepsis y shock séptico se correlacionan con la severidad del shock, así como un incremento de los niveles séricos de IL-6 durante la sepsis está asociado con una incidencia aumentada de shock y un peor pronóstico.23

Algunos autores sugieren que la monitorización de los niveles de IL-6 podría ser un predictor de mortalidad porque los niveles de IL-6 se correlacionan mejor con el pronóstico. Una correlación significativa de los niveles iniciales séricos de TNF-alfa, IL-6, otras citocinas y el APACHE II en 13 pacientes con shock séptico meningocócico y neumocócico fue reportada por Gardlund y colaboradores.24

La IL-6 parece ser el mejor parámetro para evaluar la severidad de la sepsis, se produce tan precoz como 2-4 horas después del inicio de la respuesta inflamatoria. La IL-6 ha sido objeto de numerosas investigaciones en el último tiempo en parte debido a la disponibilidad de kits comerciales, pero sobre todo debido a que es más fácilmente detectable que las otras citoquinas y persiste elevada por períodos más largos de tiempo. En el trabajo de Dougnac y cols. los niveles séricos de IL-6 fueron significativamente más altos en el grupo de no sobrevivientes   permaneciendo elevados durante todo el período estudiado, constatando además el hallazgo de una estrecha y significativa correlación entre niveles séricos de IL-6 y número de órganos en disfunción así como la severidad de la misma.25 Reinhart y cols demostraron que los pacientes sépticos con IL-6 >1000 pg/ml tuvieron una mortalidad de un 56% comparado con el 40% de aquellos por debajo de ese nivel.26 Igualmente Wunder y cols. comprobaron que los valores de IL-6 más elevados se obtuvieron en los que no sobrevivieron comparándolo con los sobrevivientes comportándose así en todos los días del estudio, aunque sin significación estadística (quizás atribuido a los limitados números de pacientes en el estudio).27 .

  1. INTERLEUCINA-10 (IL-10).

La IL-10 es una importante citocina antinflamatoria y es una de las más potentes que se producen. Esta citocina es una proteína de 35 kDa, producida por la subpoblación Th-2 de las células CD-4, células B, monocitos, keratinocitos y células del epitelio bronquial. La IL-10 inhibe la expresión de moléculas de complejo de histocompatibilidad mayor clase II, la síntesis de óxido nítrico y la translocación de NF-kB después de estimulación con lipopolisacáridos causando una contrarregulación de receptores de TNF-alfa.28 La IL-10 suprime la producción de IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, factor estimulador de colonias de granulocitos y macrófagos, factor estimulador de colonias de granulocitos, factor estimulador de colonias de macrófagos, proteína 1 alfa inflamatoria de macrófagos, sobreregula la activación de células T expresadas y secretadas (RANTES), factor inhibidor de leucemia y sobre ella misma. La IL-10 también inhibe la síntesis de gelatinasa y colagenasa.29

Los niveles de plasma de IL-10 han mostrado ser significativamente mayores en pacientes con shock séptico que en pacientes septicémicos sin shock.15 En algunos estudios se ha confirmado la propuesta de la IL-10 como marcador precoz de severidad estando además incrementado sus valores en pacientes con pancreatitis aguda severa y letal así como en complicaciones sépticas, fallo renal y pulmonar.30 Hynninen y cols detectaron en pacientes con sepsis niveles de IL-10 significativamente mayores en los pacientes que fallecieron comparándolo con los sobrevivientes.31 En pacientes con sepsis severa la sobreproducción de la citocina antinflamatoria IL-10 se describe como el principal predictor de severidad y de pronóstico fatal.27 Loisa y cols no pudieron demostrar una sobreproducción de IL-10 en pacientes con fallo multiorgánico con sepsis severa, pero encontraron en estos pacientes que los niveles de IL-10 permanecían elevados.32

El papel de la IL-10 en el contexto de citocinas pro y antinflamatorias no está claro29 aunque se considera como una de las citocinas protectoras más importantes en la inflamación.33

  1. PROCALCITONINA (PCT):

La PCT es una proteína de 116 aa con masa molecular de 13kD, es una prohormona de la calcitonina producida por la glándula tiroides y codificada por el gen Calc-1. Esta proteína sufre sucesivos clivajes en las células neuroendocrinas del tiroides, pulmón y páncreas hasta formar distintas moléculas; calcitonina (32 aa), katalcina (21 aa) y un fragmento N-terminal denominado aminoprocalcitonina (57 aa).34 .El rol fisiológico preciso de la PCT permanece desconocido. Se ha sugerido que la PCT podría actuar como un mediador que perpetúe e incremente la respuesta inflamatoria de manera similar a la IL-6 y la IL-8 y que se integra a la respuesta del huésped y al pronóstico de la sepsis.35 En individuos sanos los niveles circulantes de PCT son muy bajos, usualmente por debajo de los 0.1 ng/ml. En infecciones virales y estados inflamatorios las concentraciones de PCT se elevan hasta alrededor de 1.5 ng/ml, pero en las infecciones bacterianas los niveles pueden exceder los 1000 ng/ml.36 Este incremento de 3-5 veces su valor normal lo hace un marcador ideal para la sepsis bacteriana.34 Determinaciones rutinarias de PCT como herramienta diagnóstica y de monitorización pueden mejorar el manejo y consecuentemente la supervivencia de los pacientes con shock séptico.37 Los niveles de PCT se incrementan en 3-4 horas con un pico alrededor de las 6 horas estableciendo una meseta hasta de 24 horas. Su vida media se encuentra entre las 25 y 30 horas.38 Los sitios probables de producción de PCT durante la inflamación son las células neuroendocrinas del pulmón y el intestino. Por la asociación entre niveles de PCT incrementados y las citocinas derivadas de leucocitos durante la sepsis, la posible expresión de PCT en células mononucleares sanguíneas periféricas ha sido estudiada. La PCT y la calcitonina se encontró se expresan en estas células y la síntesis de la PCT ha mostrado ser modulada por lipopolisacáridos bacterianos y citocinas relacionadas con la sepsis.39

La evolución de la PCT muestra que una disminución lenta de sus valores o la no disminución de ellos después de las 48 horas de admisión está relacionado con un peor pronóstico.22 Una disminución de los niveles de PCT predice una evolución clínica favorable y puede indicar el inicio de una   estrategia de retirada terapéutica para los facultativos.40 La disminución rápida de los niveles de PCT durante la primera semana de admisión en UCI refleja buen pronóstico. La relación entre estos hallazgos y la fisiopatología de la sepsis permanece oscura en la actualidad, sin embargo una tentadora hipótesis es que la persistencia de altos niveles puede identificar subgrupos de pacientes a quienes se les torna difícil el manejo de la infección sistémica.22

La PCT parece ser uno de los mejores indicadores de sepsis bacteriana siendo un marcador útil de severidad de la infección.27,41 Es importante señalar que la PCT es un marcador que sirve como herramienta complementando la evaluación, la perspicacia y el juicio clínico conjuntamente con otros parámetros de laboratorio, no debiendo ser utilizada aisladamente al decidir conducta sobre un paciente.34

  1. PROTEINA C REACTIVA (PCR)

La PCR es una proteína de fase aguda producida por el hígado aunque otras células incluyendo los macrófagos alveolares pueden sintetizarla. Las concentraciones plasmáticas son normales con valores menores de 10 mg/l   aumentando sus niveles después de trauma, inflamación y otros estímulos que se relacionan con daño tisular. Las infecciones bacterianas son un estímulo potente que produce una rápida elevación de los niveles de PCR en unas pocas horas. 42 La IL-6 se piensa sea el principal mediador que estimula la producción de PCR   pero otras citocinas como la IL-1 y el TNF-alfa también lo producen. Los cambios en los niveles plasmáticos de PCR pueden ser útiles en el diagnóstico de la infección43 y en el pronóstico, indicando la caída de sus niveles plasmáticos la resolución de la infección.44 La vida media corta de aproximadamente 19 horas la hacen una herramienta útil en la monitorización del seguimiento de la respuesta inflamatoria, la infección y la terapéutica antibiótica. Además las pruebas de laboratorio para PCR son menos costosas que las mediciones de citocinas y están más disponibles.45

Niveles de PCR >50 mg/l son altamente sugestivos de sepsis,46 nosotros debemos precisar que no está bien claro cual es el punto de corte en una población de pacientes de UCI, ya que esto aún no ha sido propuesto.

En contraste con la mayoría de las proteínas de fase aguda las cuales sufren variaciones amplias en sus niveles plasmáticos (dependiendo de índices de síntesis, consumo y catabolismo), la vida media plasmática de la PCR se mantiene casi constante, por consiguiente sus niveles plasmáticos están determinados exclusivamente por su índice de síntesis, reflejando pues sus valores la presencia y magnitud de la enfermedad.46

Algunos trabajos han relacionado el número de órganos en fallo de los pacientes sépticos con la severidad de la condición clínica y con la intensidad del estímulo inflamatorio encontrando una relación moderada entre los niveles de PCR y el número de órganos en fallo. La concentración plasmática de PCR parece reflejar la magnitud del estímulo inflamatorio y la severidad de la sepsis.45,46

Valores aislados de PCR pueden ser útiles en el diagnóstico de la sepsis. Sin embargo, en la práctica clínica su mayor utilidad está relacionada con mediciones seriadas (en orden de monitorizar la respuesta terapéutica del paciente) y no en mediciones aisladas y/o absolutas.46

  1. PROTEINA C (PC)   / PROTEINA C ACTIVADA (PCA):

La proteína C (PC) es el zimógeno (precursor inactivo) de la serinoproteasa dependiente de vitamina K proteína C activada (PCA). En adultos sanos las concentraciones circulantes de PC son de aproximadamente 4000 – 5000 ng/ml mientras que las concentraciones circulantes de PCA son de 1 a 3 ng/ml. Así la PC es normalmente encontrada en concentraciones de aproximadamente 2000 veces mayores que la PCA. La vida media en la circulación de la PC en humanos es de 10 horas, en contraste esta variable en la PCA monitorizada en sujetos jóvenes es de solo 20 minutos.47

En sujetos sanos existe una correlación positiva entre los niveles de PC circulante y PCA. Se plantea que en condiciones fisiológicas en ausencia de enfermedad, la conversión de PC a PCA por trombina-trombomodulina está en dependencia de los niveles circulantes de PC. Así como en algunas enfermedades donde no existe disfunción endotelial sistémica altos niveles de PCA pueden ser generados con una mínima reducción de los niveles de PC. Ahora la sepsis es una entidad que resulta de una intensa respuesta inflamatoria sistémica del huésped a la infección. La respuesta inflamatoria sistémica incluye la activación de vias inflamatorias, activación de las vías de coagulación, deterioro de la fibrinolisis y una interacción complicada entre hemostasia y vías inflamatorias. El huésped responde a la infección llevando a una disfunción generalizada sistémica del endotelio y al daño orgánico.48

Los niveles de PC durante la sepsis se encuentran por debajo del límite normal en más del 80% de los pacientes con sepsis severa y su persistencia estará relacionada con peor pronóstico. Se asume que la disminución de estos niveles se debe a una conversión incrementada de PC a PCA.49

Varios estudios han confirmado el déficit de PC en pacientes críticos. Boldt y cols.50 encontraron que los pacientes con sepsis tenían valores bajos de PC al compararlos con otros pacientes críticos. Además, Yan y cols.51 demostraron que más del 85% de los pacientes con sepsis severa tenían déficit adquirido de PC. En algunos estudios los niveles de PC también han sido correlacionados con la severidad de la sepsis y el pronóstico. Yan y cols.51 investigaron 70 pacientes con sepsis severa y encontraron que el 90% de ellos presentaban PC y otros marcadores de la coagulación por debajo de los límites normales. En el grupo de estudio PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) se encontró una deficiencia de PC del 87.6% en una población de 1574 pacientes sépticos, encontrando después de 28 días de tratamiento con PCA recombinante (rhAPC) un 24.7% de estos pacientes murió comparados con el 30.8% del grupo placebo.52

La PCA tiene propiedades antinflamatorias, antitrombóticas y profibrinolíticas. La PCA inhibe el factor inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) y así facilita la fibrinolisis.53

Existen pruebas que la coagulopatía de consumo silente se caracteriza por una disminución precoz de la PC, precediendo esto las manifestaciones clínicas de sepsis severa o shock séptico. Estos datos también soportan la hipótesis que el consumo de PC puede conducir a falla multiorgánica y muerte en la sepsis. Puede concluirse que la predicción de la mortalidad en pacientes sépticos sin tener en consideración la gravedad de ésta, está estrechamente relacionada con los niveles de PC.54

Sin dudas la utilización de marcadores humorales en la sepsis se perfila como herramienta útil en el diagnóstico y monitorización de este complejo síndrome clínico desde hace más de una década. A pesar de los resultados contradictorios en algunas investigaciones atribuidos a errores en la selección de la muestra y a trabajar con una población heterogénea en la cual el polimorfismo genético es importante, ninguna autoridad mundial duda en la importancia del empleo de los marcadores humorales.

Ellos permitirán junto a otros criterios diagnósticos, índices pronósticos y sobre todo el juicio clínico, identificar los pacientes con riesgo vital y su respuesta ante nuestras estrategias terapéuticas. Actualmente se han introducido entre los criterios diagnósticos de sepsis la PCR y la PCT,55 sin embargo no dudamos en la futura inclusión de otros marcadores cuando se concluyan algunos estudios. En nuestro país, nos encontramos realizando actualmente un estudio prospectivo que identificará el comportamiento de 14 marcadores humorales en pacientes con sepsis intrabdominal correlacionando los resultados con índices pronósticos (SAPS II, SOFA).56 Estos estudios son la clave actual al identificar el comportamiento de los marcadores en una población específica de pacientes permitiendo insertar estos en nuestra rutina diaria de trabajo con el paciente crítico.

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Contacto: Dr. Alfredo Sánchez Valdivia. alfredo.sanchez@infomed.sld.cu

  1. Especialista de I grado en Medicina Interna. Diplomado en Medicina Intensiva
  2. Especialista de II grado en Medicina Interna y de II grado en Medicina Intensiva y Emergencias. Profesor Auxiliar.

 

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