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Revista Cubana de Medicina Intensiva y Emergencias 2006;5(1)

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Trabajos originales


Instituto Superior de Medicina Militar. Dr. Luís Díaz Soto. Unidad de Cuidados Intensivos. Ciudad de La Habana

 

Resistencia bacteriana en las bacterias productoras de betalactamasas extendidas (blee)

Dr. Wilfredo Hernandez Pedroso,1 Dr. Alexander Ramos Godínez,2 Dr. Rafael Nodarse Hernández,3 Dr. Armando Padrón Sánchez1 y Dr. Ernesto De Armas Moreno.2

RESUMEN

La presencia de fracaso terapéutico en las infecciones por enterobacterias ha dirigido los estudios hacia los mecanismos de resistencia de dichos microorganismos y se ha comprobado la presencia de bacterias productoras de enzimas inactivadoras de los antibióticos betalactámicos (betalactamasas). Dentro del grupo de bacterias productoras de betalactamasas se encuentran las llamadas betalactamasas de espectro extendido o BLEE capaces de lograr resistencia bacteriana a las cefalosporinas de 3ra generación, monobactámicos y aminoglucósidos lo cual es un serio problema en el tratamiento de las sepsis nosocomiales y por la importancia de este problema de salud en nuestra labor asistencial nos propusimos identificar la presencia de estos microorganismos y su comportamiento in vitro a los antibióticos que utilizamos. Decidimos realizar un estudio prospectivo y descriptivo en 32 pacientes sometidos a ventilación mecánica, que ingresaron en la sala de Terapia Intensiva del Hospital Clínico Quirúrgico Dr. Luis Díaz Soto desde marzo a septiembre del 2003. Para determinar la presencia de estas bacterias se realizaron cultivos de hisopado rectal, contenido gástrico y secreción bronquial al ingreso y 5 días después del mismo. El 63,5% de los pacientes estudiados presentaron en la primera evaluación, bacterias BLEE en algunas de las muestras estudiadas y la más frecuente fue la klebsiella. Se comprobó la alta resistencia en el antibiograma a las cefalosporinas de 3ra generación aminoglucósidos y aztreonam. Se detectaron cepas de Klebsiella resistente a los carbapenémicos. La elevada resistencia a los antibióticos de mayor aplicación en la atención del paciente grave nos obliga a instaurar nuevos protocolos para la aplicación de la terapéutica antibiótica y observar la evolución de estas bacterias en cuanto a la resistencia bacteriana.

Palabras clave: Resistencia bacteriana. Bacterias productoras de BLEE. Bacterias productoras de ESBL

 

Las betalactamasas de espectro extendido (BLEE o en ingles ESBL) han ganado en importancia dada la responsabilidad que poseen como mecanismos de resistencia a los antibióticos betalactámicos especialmente a las cefalosporinas de 3ra generación, a los monobactámicos y en menor medida pero sin dejar de ser importante a los aminoglucósidos.1 En los últimos años se han dado datos sobre la prevalencia de las cepas productoras de BLEE y se han reportado diversos brotes hospitalarios, en ocasiones prolongados en el tiempo.2,3 El Grupo de Estudio de la Infección Hospitalaria (GEIH) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC), publicó en 2003 los resultados de un estudio efectuado en el año 2000 en cuarenta hospitales españoles4 y se identificaron microorganismos con BLEE en el 90% de los hospitales participantes. Se desconoce la prevalencia real de las BLEE, y son probablemente subestimadas las cifras que habitualmente se comunican. Como destacan el estudio SENTRY5 y otros similares, el creciente aumento de las BLEE es un problema mundial de proporciones enormes. Las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) son la principal diana tanto de la colonización, como de los brotes epidémicos nosocomiales, y es especialmente relevante el problema en las unidades pediátricas. Desconocer su presencia puede llevarnos a utilizar antibióticos de poca eficiencia sobre estos microorganismos.

Gran parte de los pacientes ingresados en UCI en quienes se detecta colonización por cepas BLEE (+) son portadores de otros microorganismos multirresistentes, como cepas de enterococcus resistentes a vancomicina (ERV).6

El problema planteado tiene no solo interés científico sino que implica un gasto elevado en los presupuestos destinados a la salud y obligan a dirigir todos los esfuerzos necesarios para establecer criterios terapéuticos en correspondencia con este problema. A pesar de la importancia de este tema no se han reportado estudios al respecto en nuestro país. Por esta razón decidimos caracterizar el comportamiento in vitro de estas bacterias en relación con el antibiograma e identificar este aspecto en nuestro medio

METODOS

En los pacientes ingresados en la sala de Terapia Intensiva del ISMM Dr. Luis Díaz Soto, durante el periodo de marzo a septiembre del 2003 y que fueron sometidos a ventilación mecánica, se realizó un estudio prospectivo, aleatorio y descriptivo de la presencia de bacterias BLEE en dichos pacientes. Se seleccionó para el estudio bacteriológico muestras del contenido gástrico, secreción bronquial e hisopado rectal. Estas muestras fueron obtenidas de forma simultánea en las primeras 72 horas del ingreso y 5 días después de realizadas las iniciales. Se les realizó cultivo y en aquellas que mostraron crecimiento bacteriano se les realizó antibiograma.

Las muestras de secreción bronquial fueron tomadas a través de la vía aérea artificial, las muestras del contenido gástrico fueron tomadas a través de la sonda nasogástrica y el hisopado rectal se realizó de forma directa. Todos estos procederes se realizaron en el horario de la mañana con las medidas de asepsia recomendada. Las variables consideradas en nuestro estudio fueron: edad, sexo, categoría diagnóstica, presencia de bacterias BLEE y resultado del antibiograma.

Los criterios de bacterias productoras de betalactamasa extendida fueron:

  1. Sensibilidad disminuida a cefalosporinas de 3ra generación (C3G)
  2. Sinergia entre C3G y ácido clavulánico.
  3. Bordes de los halos de inhibición irregulares.
  4. Resistencias asociadas, especialmente a aminoglucósidos.

Los resultados fueron sometidos a procesamiento estadístico con el programa SPSS y se le aplicó el test de Chi cuadrado para la determinación de la significación estadística, (p menor de 0.05). Los resultados fueron expresados en por ciento y valores medios los cuales fueron representados en tablas y gráficos.

RESULTADOS:

El estudio se efectuó en un total de 32 pacientes los cuales presentaban las siguientes características generales: edad promedio de 48 años, el 75% correspondió al sexo masculino y en cuanto a la categoría diagnóstica encontramos que el 68,75% fueron pacientes quirúrgicos complejos y el 31.75% pacientes con afecciones clínicas. De los pacientes con afecciones quirúrgicas, el 37.5% fueron pacientes sometidos a cirugía general; el 18,2 eran neuroquirúrgico y el 12,5% pacientes con lesión traumática. Dentro de los pacientes con afecciones clínicas predominaron las de causas infecciosas. (Tabla 1)

Tabla 1: Descripción general de la muestra estudiada.

Edad promedio:                                  48 años

•  Valor mínimo:                                  18 años

•  Valor máximo:                                  82 años

 

Sexos :

•  Masculinos:

•  Femeninos:

 

 

24

8

 

 

75 %

25 %

 

Categoría diagnóstica:

QUIRÚRGICOS:   

•  General

•  Neuroquirúrgico

•  Trauma

CLINICOS:

•  Infecciosas

•  Intoxicaciones

•  Otras

TOTAL

 

22

12

6

4

10

6

2

2

32

 

68.75 %

37.5%

18.75%

12.5%

32.25%

18.75%

6.25%

6.25%

100%

 

En la muestra estudiada se realizó una 1ra evaluación al ingreso a los 32 pacientes estudiados y una 2da evaluación a 15 de estos pacientes es decir al 46.9% del total. El 63,5% de los pacientes estudiados mostraron en la 1ra evaluación, bacterias ESBL y en la 2da evaluación todos presentaron en algunas de las muestras bacterias ESBL. Los resultados en general de los cultivos realizados (Tabla 2) evidenciaron que la Klebsiella fue la bacteria ESBL más frecuente en las 2 evaluaciones, alcanzando un 53 y un 60% respectivamente. Se constataron otros organismos que no son bacterias productoras de betalactamasa de espectro extendido como son acinetobacter, el providencia rettgeri, pseudomonas, morganella morganii y   citrobacter.

Tabla 2: Presencia de enterobacterias ESBL

ENTEROBACTERIAS

ESBL

PACIENTES

(EVALUACION)

PRIMERA

N:32

SEGUNDA

N:15
No
%
No
%

KLEBSIELLA SP

17

53.1
9
60.0

ESCHERICHIA COLI

10
31.2
8
53.3*

ENTEROBACTER

10
31.2
7
46.6*

*P menor de 0.05

El comportamiento de las bacterias ESBL en los antibiogramas realizados (Gráfico 1) mostraron una resistencia casi total a las cefalosporinas de 3ra generación (ceftriaxone y ceftazidima) así como al aztreonam. Mostraron una resistencia en general mayor del 40% a la amikacina y la resistencia a la combinación de amoxacillina con un inhibidor de las betalactamasas (sulbactam) fue de un 28.5%. La resistencia a los carbapenemicos representados por el Imipenem fue prácticamente nula. Al estudiar el comportamiento específico de cada bacteria aislada, nos encontramos un 100% de resistencia a las cefalosporinas de 3ra generación (ceftazidima y ceftriaxone) así como al aztreonam y aunque la resistencia a los aminoglucósidos no fue igual no hubo diferencias significativas. Sin embargo se destaca entre las 3 bacterias estudiadas la de mayor resistencia fue la klebsiella con cepas resistentes a los carbapenémicos.

Gráfico 1: Resistencia in vitro de las enterobacterias ESBL


En la Tabla 3 podemos observar el incremento de la resistencia de la escherichia coli a los aminoglucósidos en la 2da evaluación la cual se elevó a un 72,7% y todas las bacterias detectadas en la 2da evaluación fueron sensibles a los carbapenémicos.

Tabla 3: Resistencia in vitro de las enterobacterias ESBL aisladas a algunos antibióticos según evaluaciones

Entero

bacteri a ESBL

 

Ceftriaxona

 

Ceftazidima

 

Aztreonam

 

Amikasina

 

Imipenem

1ra
2da
1ra
2da
1ra
2da
1ra
2da
1ra
2da

Escherichia coli

100

100

100

100

100

90.9

33.3

72.7*

0

0

Klebsiell a sp

100

93

95.8

100

100

100

50

37.5

4.1

0

Enterobac sp

100

100

100

100

100

100

42.8

47

0

0

*P menor de 0.05

DISCUSIÓN

Las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE o en ingles ESBL), también llamadas de espectro ampliado (BLEA), son una familia de enzimas producidas por los bacilos Gram negativos, fundamentalmente enterobacterias especialmente frecuentes en klebsiella pneumoniae y escherichia coli, aunque también por microorganismos no fermentadores como pseudomonas aeruginosa y otros. Son capaces de inactivar, además de a las penicilinas y a las cefalosporinas de primera y segunda generación, a las oximino-cefalosporinas y al aztreonam lo cual fue comprobado en nuestros resultados

Las cepas productoras de BLEE son multirresistentes. Presentan resistencia a todos los betalactámicos, excepto, a priori, a las 7-α-metoxi-cefalosporinas o cefamicinas y a los carbapenémicos. Además, los plásmidos que codifican esta resistencia portan genes de resistencia a otros antibióticos, como cotrimoxazol, aminoglucósidos y tetraciclinas, y el fenómeno de la resistencia cruzada es muy frecuente.7 Estas cepas son también resistentes a las fluorquinolonas con mayor frecuencia que otras cepas no productoras de BLEE. La resistencia a antibióticos no β-lactámicos es significativamente más frecuente en cepas de escherichia coli productoras de BLEE que en no productoras lo cual fue constatado en nuestro resultado con el incremento de la resistencia de estas bacterias a la amikacina. A diferencia de las ß-lactamasas cromosómicas, la resistencia de las ß-lactamasas plasmídicas es transferible. El que se encuentren codificadas en plásmidos conjugativos, posibilita la diseminación de este mecanismo de resistencia no sólo entre distintas cepas de la misma especie sino también entre diferentes especies bacterianas. Además, las BLEE frecuentemente se incluyen en transposones o integrones, lo cual determina su asociación con otros determinantes genéticos de resistencia transferibles, como los que conllevan resistencia a los aminoglucósidos o al cotrimoxazol.  

Existen diferencias cuantitativas en la actividad hidrolítica de determinadas BLEE sobre los sustratos. Esto hace que determinadas cepas productoras de BLEE puedan parecer sensibles a los oximino ß-lactámicos, siendo en realidad resistentes. No es infrecuente que preliminarmente se informe un aislamiento de una enterobacteria como sensible a cefalosporinas de tercera generación y aztreonam y que posteriormente, por pruebas adicionales o ante un fracaso clínico, se constate que se trata de una cepa BLEE (+).8 Por eso ante el aislamiento de una cepa de un Gram negativo con unas CMI de cefalosporinas de tercera generación elevadas con respecto a lo esperado para dicha cepa en ausencia de BLEE, o ante el hallazgo de multirresistencia en las pruebas de sensibilidad, es prioritario descartar la presencia de BLEE. En concreto, el National Commitee for Clinical Laboratory Standard (NCCLS) recomienda la investigación sistemática de la producción de BLEE en cualquier aislamiento de klebsiella o escherichia coli cuyas CMI de aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona o cefotaxima sea superior a 2 microgramos/mL.

Se producen fracasos terapéuticos con cefalosporinas de tercera generación en pacientes con microorganismos portadores de BLEE aunque con un patrón in vitro de sensibilidad intermedia, e incluso otros completamente sensibles a dichos antimicrobianos. La tasa de fallos en este contexto puede ser mayor del 50%. Este comportamiento se ha puesto en relación con el efecto inóculo, en virtud del cual las CMI de los antimicrobianos pueden aumentar de 10 a 100 veces por el simple hecho de que la carga bacteriana sea grande. Este fenómeno también se ha observado con las cefalosporinas de cuarta generación, a pesar de ser estos compuestos estructuralmente más estables frente a la hidrólisis. Las cefalosporinas de cuarta generación (cefepima, cefpiroma) mantienen buena actividad frente a ciertas cepas productoras de BLEE, sobre todo del tipo SHV. De hecho, según algunas comunicaciones, entre el 95% y el 100% de los aislamientos BLEE (+) son sensibles in Vitro,9 sin embargo por las razones antes mencionadas, su uso en primera línea en infecciones graves, no se recomienda, si puede emplearse un carbapenémico. Una vez confirmada la producción de BLEE, e independientemente de las CMI in vitro determinadas, la cepa en cuestión será considerada como resistente a todos los betalactámicos, excepto, en principio, a los carbapenémicos, las cefamicinas y las combinaciones ß-lactámico/inhibidor de ß-lactamasa con las necesarias reservas respecto a los dos últimos. Esta recomendación es válida para las cepas de K. pneumoniae y escherichia coli, pero parece prudente hacerla extensiva a cualquier microorganismo productor de BLEE, al menos hasta tener evidencia que no justifique dicho consejo. En nuestros resultados podemos observar que la menor resistencia se logró con los carbapenémicos.

Piperacilina/tazobactam, como las cefalosporinas de cuarta generación, es un excelente antimicrobiano, pero el porcentaje de cepas BLEE (+) con resistencia in vitro es superior al 50% en algunos trabajos.10 Por ejemplo, en el estudio SENTRY, el 80% de los enterobacter sp resistentes a ceftazidima eran resistentes a piperacilina/tazobactam. Una sobreproducción de ß-lactamasa puede superar la capacidad inactivadora del inhibidor. Además su sensibilidad al efecto inóculo, si bien menor que la de las cefalosporinas de tercera y cuarta generación, es mayor que en el caso de los carbapenémicos.11 En nuestro trabajo se pudo observar la mayor resistencia mostrada por asociaciones de ß-lactámicos/inhibidores de ß-lactamasas in vitro en comparación con el carbapenémico. Se está investigando mediante estudios de letalidad la utilidad de otras combinaciones, como la de cefepima o cefpiroma con sulbactam con la que algunos autores han encontrado un efecto bactericida mantenido a las 24 horas o la de ceftazidima con sulbactam con la que podría existir un efecto inhibidor post-ß-lactamasa (PLIE en inglés) en cepas BLEE (+) de mayor duración que el efecto postantibiótico (PAE).12 De cualquier modo, toda esta información debe ser tomada con precaución y no tiene una traducción clínica práctica por el momento.

Hoy por hoy, y hasta no disponer de mayor experiencia clínica procedente de ensayos aleatorizados, el tratamiento de elección de las infecciones graves por bacterias Gram negativas productoras de BLEE son los carbapenémicos,13 que son altamente estables a la hidrólisis por β-lactamasas y que parecen ser los únicos capaces de mantener la actividad bactericida durante veinticuatro horas frente a altos inóculos de cepas BLEE (+).14,15 Parece que determinadas combinaciones, como la de meropenem y gatifloxacino tienen un efecto sinérgico. Se han descrito mecanismos de resistencia por carbapenemasas mediadas por plásmidos, métalo-β-lactamasas y proteasas de espectro extendido y aunque de momento son infrecuentes, su evolución es impredecible. También es posible la resistencia debida a alteraciones en las porinas. En nuestro estudio se reporta algunas cepas de klebsiella que son resistentes a los carbapenémicos en vitro. El uso de los carbapenémicos en la práctica clínica debe ser especialmente juicioso, primero porque constituye casi la única terapia eficaz frente a las BLEE y segundo porque su uso indiscriminado puede inducir la aparición de cepas de bacilos Gram negativos no fermentadores (acinetobacter sp., S. maltophilia y pseudomonas sp.) multirresistentes.16 Los nuevos carbapenémicos, como ertapenem o doripenem parecen tener una excelente actividad.17 Las estrategias de rotación periódica de antimicrobianos y de retirada temporal de un antibiótico o de una familia de antibióticos, han tenido resultados de adhesión y de eficacia dispares.18 La instauración de protocolos de rotación puede lograr que la prescripción de antimicrobianos sea heterogénea en el tiempo19 y aunque seguimos teniendo la incertidumbre de que esta medida sea realmente relevante a la hora de prevenir la aparición de cepas multirresistentes, diversos estudios aportan evidencia a favor. Así, varios trabajos han encontrado una disminución en el aislamiento de microorganismos resistentes coincidiendo con un cambio en la prescripción empírica frente a Gram negativos, por ejemplo pautándose fluorquinolonas en lugar de ceftazidima en pacientes con neumonía nosocomial en alguno incluso se ha observado un impacto en la mortalidad.20 La información procedente de los sucesivos estudios de este programa y de otros proyectos, como el europeo ICU-HELICS Project o el NosoMed, uno de cuyos principales objetivos es la instauración de un protocolo común de vigilancia de la infección nosocomial en UCI,21 será fundamental para conocer la evolución temporal de las tasas de incidencia de los bacilos Gram negativos multirresistentes en UCI. En conclusiones los patrones de resistencia reportados en nuestro estudio no difieren de lo reportado en otros trabajos y no dejan lugar a dudas que es muy importante mantener un control y seguimiento del comportamiento in vitro de la sensibilidad y resistencia de las bacterias productoras de ESBL.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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  1. Especialista de II grado en Medicina Intensiva y Emergencia
  2. Especialista de I   grado en Medicina   Interna. Diplomado en Medicina Intensiva.
  3. Especialista de II grado en Microbiología.

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