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Rev Cubana Med Milit 2003;32(4)


Trabajos de Revisión

Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto"

Eritropoyetina recombinante humana en la insuficiencia renal crónica

My. Ana Tamara Blanco Díaz,1 Dr. Jorge Frank Pérez Oliva Díaz,2 My. Marcia López Pérez,3 Dra. Magalys Marrero García,1 Tte. Cor. Juan Manuel Sánchez Díaz3 y Tte. Cor. Clara Santamaría Trujillo3

Resumen


Se hizo una revisión bibliográfica con el objetivo de profundizar en el estudio del empleo de la eritropoyetina recombinante humana (EPOr HU) en la insuficiencia renal crónica, que conlleva a una disminución de la producción de eritropoyetina, principal factor estimulador de la eritropoyesis. La anemia constituyó el resultado final de esta insuficiente producción hormonal. Las manifestaciones clínicas de la anemia severa impiden la incorporación plena a la vida normal y su corrección depende de transfusiones sanguíneas frecuentes con los riesgos biológicos y no biológicos creados. El tratamiento con EPOr HU es eficaz, seguro y con efectos beneficiosos que repercuten en una vida de mayor calidad y mayor sobrevida, y las reacciones adversas son prácticamente inexistentes, la más frecuente es la hipertensión arterial. Además de crecientes aplicaciones en enfermedades extrarrenales, Cuba cuenta con una EPOr HU con resultados excelentes en proceso de generalización.

DeCS: INSUFICIENCIA RENAL CRONICA/terapia; CUIDADO TERMINAL; ERITROPOYETINA RECOMBINANTE/uso terapéutico; COMPOSICION DE MEDICAMENTOS; CUBA.

El principal efector de la estabilidad del medio interno es el riñón. Cuando esta función se afecta a un nivel crítico de fallo deviene el estado de insuficiencia renal crónica (IRC).1

En la medida que se deteriora la función renal, las nefronas intactas se adaptan a estos cambios compensatoriamente, tratando de mantener el equilibrio del medio interno, lo que no logra y al disminuir la tasa de filtración glomelurar (FG) por debajo del 20 % del valor normal aparecen un conjunto de alteraciones clínicas y bioquímicas que constituyen el síndrome urémico.1-3

En los últimos años el desarrollo de la tecnología aplicada a la determinación de hormonas ha permitido una mayor comprensión en la fisiopatología de los trastornos hormonales que acompañan a la IRC, gracias a procedimientos de ingeniería genética se ha favorecido el campo de la nefrología con el empleo de la eritropoyetina recombinante humana (EPOr HU), en sus vertientes investigativas y asistenciales.

La disponibilidad terapéutica de la EPOr HU ha introducido cambios dramáticos en la calidad de vida de los pacientes con IRC, ha demostrado su eficacia en la corrección de la anemia, seguridad en su empleo y efectos adversos mínimos.

En Cuba, el Centro de Ingienería Molecular de Anticuerpos Bodi (CIMAB) produce EPOr HU alfa, la cual pasó un exitoso ensayo clínico de eficacia, tolerancia y beneficios (Pérez Oliva JF, Lagarte M, Herrera R, Enamorado A. EPOr Hu cubana, tolerancia, eficacia y beneficio. XIII Foro de Ciencia y Técnica. La Habana: Instituto de Nefrología; 1999. p.2-58).

Eritropoyetina

La eritropoyetina (EPO) es el principal estimulador de la eritropoyesis y es sintetizada en el organismo.

Es una hormona de naturaleza glicoproteica con 30 400 d de peso molecular y regula la proliferación y diferenciación de los precursores eritroides en la médula ósea, su gen se expresa en el cromosoma 7(q11- q22) y codifica una proteína de 193 aminoácidos. Su producción y liberación es regulada por el nivel de oxigenación hístico y se produce principalmente por estimulación del RNA m en los riñones a nivel de las células peritubulares de la corteza interna y la médula externa, y en segundo lugar, en el hígado a nivel de los fibroblastos intersticiales.4-9 El mecanismo que lleva a la producción de EPO pasa por la estimulación del sensor de oxígeno hístico ante una proteína del hemo, su vida media en la circulación es de 6 a 10 h, se desconoce su destino final y no existe almacenamiento en ningún tejido, por lo que su producción mantiene los niveles plasmáticos oscilando las cifras normales en 430 mµ/mL.4,7

Se invocan algunos factores que disminuyen la producción de EPO como: hiperviscosidad sanguínea, prematuridad, embarazo, inflamación, infecciones, cirugía, neoplasias, quimioterapia para cáncer y por supuesto la IRC.5

Anemia en la IRC

Richard Bright fue el primero que en 1836 describió la palidez de los enfermos con afecciones renales y desde entonces numerosos investigadores han intentado explicar los mecanismos de la anemia vinculados al fallo renal.1,2,4
La anemia es multifactorial, hiporregenerativa, normocítica, normocrónica e influenciada por otros elementos como son: la enfermedad causal, su etapa evolutiva, la rapidez de instalación del fallo renal, la presencia de factores que disminuyen
normalmente la producción de EPO, el grado y severidad del hiperparatiroidismo secundario, el déficit de factores indispensables para la producción de hemoglobina, el estado nutricional, el acortamiento de la vida media del hematíe inducido por el ambiente urémico o el déficit asociado de G6PD entre otros.4,5,7,8

Las alteraciones fisiopatológicas determinan la anemia cuya corrección dependía de las transfusiones sanguíneas, y esta forma tradicional de resolver este problema traía para el paciente riesgos biológicos, no biológicos, inmunológicos y de supresión del
funcionamiento normal de la médula ósea.

En 1989 antes de la introducción masiva de la EPOr HU en el tratamiento de la anemia renal en los enfermos con IRC-T, el 90 % de los pacientes dializados en los EE.UU. y Japón presentaban hematócrito entre 23-30 V%.4,5

La anemia severa se acompaña de manifestaciones generales, astenia, decaimiento, limita la realización normal de actividades físicas e intelectuales, alteraciones del sueño, provoca fallo cardíaco y angina, todo ello imposibilita la incorporación plena del
hombre a una vida normal.

EMPLEO DE LA EPOr HU. PRINCIPIOS

El trasplante renal exitoso es el tratamiento de elección para los pacientes con IRC-T, pero la carencia de órganos es su principal factor limitante, de ahí la necesidad de perfeccionar las técnicas dialíticas y los procederes médicos-terapéuticos vinculados a ellos, en especial el tratamiento de la anemia severa que presentan estos enfermos.

La purificación de la proteína EPO se logra en 1977, pero no es hasta 1985 en que se utiliza por primera vez en el mundo, en enfermos en hemodiálisis, consiguió aproximar la calidad de vida de los que viven en hemodiálisis a los que viven con trasplante exitoso; por lo que se considera esta terapéutica como el avance más trascendente desde la implantación de la hemodiálisis periódica como técnica sustitutiva renal.1,4,6,7

Hoy se acepta que la evaluación de la anemia en la IRC con vistas a iniciar el tratamiento con EPOr HU debe comenzar cuando el FG cae por debajo de 30 mL/min y cuando el hematócrito es menor e igual que 30-33 % y se debe descartar el déficit de hierro y otros factores nutricionales.8,9

Las investigaciones para su correcto monitoreo incluyen:

Parámetro
Nivel de déficit
Flabilidad
Esfera que analiza
Ferritina sérica
< 200uq/L
++
Depósito

Índice de saturación de la transferrina

< 20-30 %
++
Transportador
% GR hipocrómicos
+ de 10 %
++++
Ferropenia

Toda alteración de estos parámetros por debajo indican la necesidad del empleo de hierro, por encima de sobrecarga, sin olvidar el déficit funcional por imposibilidad de movilizar el hierro de los tejidos, o la influencia de la desnutrición sobre los niveles de transferrina (proteína transportadora de hierro) o de la infección e inflamación sobre la ferritina (depósitos en el organismo).

Vías de administración

La vía endovenosa (EV) no se ha abandonado por la facilidad que significa su administración una vez finalizada la sesión de hemodiálisis. La vía subcutánea (SC) requiere dosis inferiores, es más económica, la vida media es superior a las 24 h al igual que su concentración máxima en el suero con el 10 al 15 % en relación con la vía EV.4,6,9 La vía peritoneal también puede ser utilizada, no ha reportado complicaciones.

Fases de tratamiento y dosis9,10

Vía
Dosis (U/kg/semanas)
Tope
SC
20-30
300
EV
50
450
Peritoneal
100-150

La dosis depende del tratamiento propuesto. El tratamiento máximo no debe sobrepasar un incremento de 4 V% del hematócrito, de presentarse se debe disminuir la dosis en un 25 %.

Si el tratamiento no sobrepasa 2 V% del hematócrito por semana se recomienda esperar de 2 a 6 semanas antes de incrementar la dosis. La dosis puede ser dividida 2 ó 3 veces/semanas.

Factores de inadecuadas respuestas

Se ha demostrado que algunos pacientes muestran una inadecuada respuesta por los mismos factores que disminuyen la producción de EPO,1,4,9,11 siendo estos el déficit de hierro y de factores de maduración, carnitina, infecciones, hiperparatiroidismo secundario, hemoglobinopatías, malnutrición, hemólisis y diálisis insuficiente.

EFECTOS E IMPACTO DE LA EPOr HU4,7,9,10
  1. Eficacia hematológica: incremento de la hemoglobina, hematócrito, disminución de las transfusiones y mejorías de la tromboastenia que acompaña a la IRC.
  2. Beneficios cardiovasculares: mejoría de la miocardiopatía hipertrófica, aumento del consumo de oxígeno antes del ejercicio y disminución de frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco.
  3. Beneficios no cardiovasculares: mejoría del estado nutricional, disminución de la hiperprolactinemia e hiperinsulinemia, disminución del nivel de alosensibilización con vistas a posible trasplante renal, recuperación de la memoria, atención y funciones cognoscitivas, en el ritmo de vigilia-sueño.
  4. Calidad de vida: mejora el estado general, el coeficiente intelectual en niños y de índice de Karnosky (instrumento que mide la autovalía y funcionabilidad del enfermo).
  5. Disminución de la morbilidad por infecciones.
  6. Disminución de ingresos hospitalarios.
  7. Aumento de la supervivencia.

Todos estos elementos permiten alcanzar en dichos enfermos una calidad de vida similar a los que viven con un trasplante exitoso.

Eventos adversos1-4,7,10,11

Se deben considerar los eventos adversos reportados en relación con 2 momentos diferentes de la aplicación del medicamento: en ensayos clínicos iniciales no controlados en los que se reportan eventos adversos y la experiencia acumulada que demuestra que en su mayoría no son causa directa de la EPOr HU.

La hipertensión arterial aparece como el único evento adverso demostrado y asociado con esta la cefalea migrañosa en niños; por tanto, la hipertensión arterial severa debe estar controlada previo al inicio del tratamiento. La encefalopatía hipertensiva asociada es cada vez menos frecuente.

Otros posibles eventos adversos no demostrados en el tiempo son: convulsiones, trombosis del acceso vascular (las fístulas artereovenosas que se trombosan son las que ya tienen estenosis).

No se ha establecido empeoramiento de la función renal en la etapa predialítica.1-4,6-8,10

Otras potenciales aplicaciones1-4,7,12

  1. Anemia del neonato.
  2. Anemia vinculada al SIDA.
  3. Anemia vinculada al tratamiento anticanceroso.
  4. Anemia de los procesos hematológicos malignos.
  5. Anemia de las inflamaciones crónicas.

Conclusiones

El déficit relativo de EPO que acompaña a la IRC es corregido con el uso de la EPOr HU, sin requerir transfusiones sanguíneas y a la vez elimina los riesgos biológicos y no biológicos vinculados con ella.

Los efectos beneficiosos cardiovasculares y no cardiovasculares repercuten positivamente en una mayor calidad de vida, menos índice de morbilidad infecciosa y mayor sobrevida.

Su evento adverso principal es la hipertensión arterial, manejable con drogas usuales y sin impedir su empleo.

Se vislumbra un futuro promisorio en sus potenciales aplicaciones en enfermedades agudas y crónicas extrarrenales.

Summary

A bibliographic review was made aimed at going deep into the study of the use of human recombinant erythropoietin in chronic kidney failure, leading to a reduction of the production of erythropoietin, main stimulating factor of erythropoiesis. Anemia was the final result of this insufficient hormonal production. The clinical manifestations of severe anemia hinder the full incorporation to normal life and its correction depends on frequent blood transfusions with the biological and non-biological created risks. The treatment with human recombinant erythropoietin is efficient, safe, and with benefitial effects that influence on a better quality life and on a higher survival. There are just a few adverse reactions. The most frequent is arterial hypertension. Besides having an increasing number of applications on in extrarenal diseases , Cuba has its own human recpmbinat erythropoietin under process of generalization with very good results.

Subject headings: KIDNEY FAILURE, CHRONIC/therapy; TERMINAL CARE ERYTHROPOIETIN, RECOMBINANT/therapeutic use; DRUG COMPOUNDING; CUBA.

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Recibido: 12 de junio de 2003. Aprobado: 18 de julio de 2003.
My. Ana Tamara Blanco Díaz. Hospital Militar Central "Dr. Luis Díaz Soto". Avenida Monumental, Habana del Este, CP 11700, Ciudad de La Habana, Cuba.



1 Especialista de I Grado en Pediatría. Profesora Instructora.
2 Especialista de I Grado en Nefrología. Profesor Instructor. Instituto Nacional de Nefrología "Dr. Abelardo Buch López".
3 Especialista de I Grado en Pediatría. Profesor Asistente.

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