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Rev Cubana Oftalmol 1998;11(1):67-71
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Dorzolamida: Un repaso breve*

Eve J. Higginbotham, MD.1 W.K. Kellogg Eye Center, Universidad de Michigan, Ann Arbor, Michigan, EEUU1

RESUMEN: Ha tomado muchas décadas la búsqueda de un inhibidor de la anhidrasa carbónica tópico que sea tanto tolerable como efectivo en el control de la presión intraocular (PIO) elevada. Recientemente, los estudios clínicos han identificado varios agentes nuevos que son prometedores: la sezolamida MK-927 (antes MK-417) y la dorzolamida (antes MK-507). Se ha notado una reducción de la PIO de hasta 20 % con la dorzolamida al 2 %. Este agente se compara de manera favorable con otros medicamentos para la glaucoma tales como betaxolol, y se ha demostrado que tiene un efecto aditivo cuando se une al timolol.

Descriptores DeCS: INHIBIDORES DE ANHIDRASA CARBONICA/uso terapéutico; INHIBIDORES DE ANHIDRASA CARBONICA/administración & dosificación; PRESION INTRAOCULAR.

Aunque los inhibidores de la anhidrasa carbónica son efectivos para controlar la presión intraocular (PIO), en la mayoría de los pacientes se ha evitado su uso por sus efectos colaterales. Con la acetazolamida y la metazolamida, con frecuencia se presenta malestar general, fatiga, pérdida de peso, depresión, anorexia, parestesias y pérdida de la libido. El riesgo de una nefrolitiasis es considerable y la anemia aplásica, la complicación más seria que se ha reportado en este tipo de agentes, sigue siendo una preocupación. De esta manera, las terapias alternativas para la glaucoma son sumamente necesarias.1

Desde 1985, los laboratorios de Investigación Merck han desarrollado y evaluado en ensayos clínicos en Estados Unidos 3 inhibidores de la anhidrasa carbónica de aplicación tópica. La dorzolamida, el agente más prometedor actualmente se encuentra en estudios de Fase III.

Perspectiva histórica

La búsqueda de un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica efectivo comenzó en la década de 1950. La acetozolamida, aunque clínicamente útil,2,3 demostró no tener efectos hipotensivos tópicos.4-7 Maren8 atribuyó esta falta de éxito a la penetración inadecuada del medicamento y al alto recambio de la anhidrasa carbónica, la enzima blanco. De hecho, Freidenwald9 sugirió que se tendría que inhibir a la enzima en el 99 % para que tuviera un efecto significativo en la PIO.

La búsqueda de un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica efectivo comenzó en la década de 1950. La acetozolamida, aunque clínicamente útil,2,3 demostró no tener efectos hipotensivos tópicos.4-7 Maren8 atribuyó esta falta de éxito a la penetración inadecuada del medicamento y al alto recambio de la anhidrasa carbónica, la enzima blanco. De hecho, Freidenwald9 sugirió que se tendría que inhibir a la enzima en el 99 % para que tuviera un efecto significativo en la PIO.

No hubo un progreso importante sino hasta la década de 1980. La trifluorometazolamida disminuyó la PIO en conejos en un promedio de 1,7 mmHg durante 5 horas a los 10 minutos de la aplicación corneal. Este agente nunca se probó en humanos por su inestabilidad.10 El gel análogo etoxzolamida (6-(2-hidroxietoxil) benzotiazol)-2-sulfonamida)11 y el L-645,151 (2-sulfamoil-6-benzotiazolil)-2, 2-dimetil-propionato)12 también dieron resultados prometedores en animales pero no se probaron clínicamente.

El gel aminozolamida y el L-650, 719 (6-hidroxibenzo (b) tiofeno-2-sulfonamida) se sometieron a experimentos clínicos antes que la serie de medicamentos MK. El gel aminozolamide disminuyó la PIO en pacientes con hipertensión ocular13 y redujo el flujo acuoso en individuos normales.14 Sin embargo, después de la instilación reiterada algunos pacientes desarrollaron conjuntivitis folicular. El L-650,719 no demostró un impacto significativo en la PIO en voluntarios normotensos.15

De los medicamentos que se probaron en los pasados 35 años, aquí sólo se discutirán algunos. El MK-927 y la sezolamida (antes MK-417) se incluyeron recientemente a la lista.

MK-927

El MK-927, un tienotiopirona-2-sulfonamida, es un compuesto racémico altamente soluble en agua con excelentes efectos hipotensivos oculares en modelos animales. Un estudio controlado con placebo evaluó la dosis única del MK-927 en concentraciones al 2,1 y 0,5 %. La concentración al 2 por ciento redujo la PIO en un máximo de 23,7 % comparada con los valores iniciales.16 En un estudio de dosis múltiple de 2 semanas usando las mismas concentraciones 2 veces al día, el MK-297 al 2 % y al 1 %, disminuyeron la PIO en un máximo de 20,4 % y 17,7 respectivamente.17 Por primera vez, no sólo hubo un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica efectivo y muy tolerable, sino que este compuesto también demostró una clara relación de dosis-respuesta.

Sezolamida (antes MK-927)

Este enantiómetro-S del MK-927 es, incluso, más efectivo que el MK-927 para inhibir la isoenzima II de la anhidrasa carbónica. La sezolamida inhibe la enzima in vitro a una concentración de 0,54 nM a una temperatura de preincubación de 37 grados centígrados por 4 minutos.18 En un estudio controlado con placebo, con distribución al azar, doble ciego, y usando una concentración al 1 % de ambos agentes, el sezolamide logró un efecto hipotensivo ocular de 23,9 %, comparado con el 19,8 del MK-927.19

Dorzolamida (antes MK-507)

La dorzolamida (figura 1) fue más efectiva que la sezolamida en un estudio controlado con placebo con distribución al azar, doble ciego que duró 4 días.20 La sezolamida se administró cada 8 horas y la dorzolamida cada 8 ó 12 horas. El punto medio máximo de la reducción la PIO fue de 26,2 % para la dorzolamida contra el 22,5 % para la sezolamida. La concentración inhibitoria de la dorzolamida para la isoenzima II humana de la anhidrasa carbónica fue de 0,2 nM, más de 2 veces y media más potente que la sezolamida in vitro.18
Figura 1
FIGURA 1. La estructura química de la dorzolamida de Lippa E. et al.: Dosis-respuesta y duración de acción de la dorzolamida, un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica. Arch Ophthalmolol 110:495-99,1992.

Se administró dorzolamida a 73 pacientes en un estudio paralelo, controlado con placebo, con distribución al azar, doble ciego.21 Las concentraciones al 0,7; 1,4 ó 2,0 % se administraron 2 veces al día por 5 días, y después cada 8 horas por otros 7 días. El efecto máximo con la dosis de 2 veces al día varió de 9 a 21 %. En comparación con 14 al 21 % con la dosis de 3 veces al día. No se notó ninguna diferencia significativa en la respuesta entre las concentraciones al 0,7 y 2,0 % administradas 3 veces al día (figuras 2 y 3).

Figura 2
FIGURA 2. Cambio porcentual promedio de la presión intraocular (PIO) (ojo más afectado) del día anterior al inicio del estudio hasta día 5 del estudio, con administración del medicamento a las 7:00 a.m. (hora 0) y 7:00 p.m. Variaciones de desviación estándar de 7,2 a 16,4. Adaptado de Lippa E. et al.: Dosis-respuesta y duración de acción de la dorzolamida, un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica. Arch Ophthalmolol 110:495-99,1992.
Figura 3
FIGURA 3. Cambio porcentual promedio la presión intraocular (PIO) (ojo más afectado) del día alterior al inicio del estudio al día 12. Se administró dorzolamida o placebo a las 7:00 a.m. (hora 0) y a las 7:00 p.m. a los primeros 5 días y a las 7:00 a.m. (hora 0), a las 3:00 p.m. y a las 11:00 p.m. por los siguientes 7 días. Variaciones de desviación estándar de 6,3 a 18,2. Adaptado de Lippa E. et al.: Dosis-respuesta y duración de acción de la dorzolamida, un unhibidor tópico de la anhidrasa carbónica. Arch Ophthalmolol 110:495-99,1992.

La dorzolamida al 0,2; 0,7 y 2,0 % se administró a 333 pacientes cada 8 horas por 6 semanas.22 En este estudio paralelo, controlado con placebo, con distribución al azar, doble ciego, las concentraciones al 2,0 y 0,7 % demostraron una actividad similar, con un efecto máximo del 16 al 17 %; la concentración al 0,2 % fue una dosis de efecto mínimo. Los resultados preliminares de un año de duración con 2,0 y 0,7 %, indicaron que el primero es ligero pero consistentemente más activo en la mañana a través de los niveles.

En un estudio paralelo, controlado con placebo, doble ciego, con distribución al azar, multicéntrico, se comparó la dorzolamida al 3 % con el betaxolol al 0,5 %.23 El efecto máximo fue de 24,6 % para la dorzolamida y de 23,2 % para el betaxolol. Junto con el timolol, la dorzolamida 3 veces al día incrementó la actividad del betabloqueador no cardioselectivo en el 21 % en un estudio piloto.24 No fue evidente ninguna diferencia clínica significativa, ni en el grosor de la córnea ni en el recuento de las células endoteliales en pacientes que recibieron dorzolamida al 2,0 % 3 veces al día por 4 semanas.25 En todos estos estudios, la dorzolamida fue bien tolerada. Actualmente se están evaluando los resultados de los experimentos en la fase III.

Se evaluó una combinación establecida de timolol e hidroclorhidrato de dorzolamida tanto en voluntarios sanos como en pacientes que se sospechaba que tenían glaucoma.27 El timolol al 0,5 %, combinado con la dorzolamida al 0,7 % se toleró bien en los voluntarios sanos. En un estudio con seguimiento se combinó timolol al 0,5 % con dorzolamida al 0,7 % y se comparó con el timolol al 0,5 % en 101 pacientes. Ambos medicamentos se administraron 2 veces al día de acuerdo con un diseño paralelo doble ciego y con distribución al azar. La combinación disminuyó la PIO mucho más que el timolol; la diferencia máxima fue de 2,5 mmHg a 14 días después de que se inició la terapia comparada a la línea de base contra el 0,5 mmHg con la monoterapia con timolol. Esta combinación establecida puede ser benéfica particularmente en pacientes que tienen dificultad para continuar con el tratamiento.

Después de muchas décadas sin éxito, la dorzolamida surgió como un inhibidor tópico de la anhidrasa carbónica. Una concentración al 2,0 % administrada 3 veces al día como monoterapia disminuyó la PIO hasta un 20 %. La dorzolamida es bien tolerada, tan efectiva 3 veces al día como el betaxolol al 0,5 % 2 veces al día, y si se administra 2 veces al día es complementaria con el timolol al 0,5 %. Actualmente se están analizando los resultados de estudio de fase III de largo plazo completados recientemente.

SUMMARY: The search for a tolerable and effective topical carbonic anhydrase inhibitor for the control of high intraocular pressure has lasted many years. Recently, clinical studies identified several new agents such as sezolamide MK-927 (former MK-417) and dorzolamide (former MK-507). A reduction of intraocular pressure to 20 % has been observed with the use of 2 % dorzolamide. This agent is favourably compared to other drugs for glaucoma such as betaxolol, and it has been proved that dorzolamide has an additional effect when used together with timolol.

Subject headings: CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/therapeutic use; CARBONIC ANHYDRASE INHIBITORS/administration & dosification; INTRAOCULAR PRESSURE.

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Recibido: 16 de enero de 1998. Aprobado: 23 de enero de 1998. 1 Tomado de Chibret International Journal of Opthalmology, Vol. 10 No. 3, 1994.
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